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Le trombofilie

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appunti del dott. Claudio Italiano

La trombofilia, la tendenza del sangue a coagulare

Con questo termine si intendono due condizioni:

• Trombofilia congenita

• Trombofilia acquisita

Si tratta di patologie in cui un paziente dimostra la tendenza  al tromboembolismo arterovenoso e recidive nella formazione di trombi, cioè di coaguli dentro i vasi, sia per ragioni congenite, sia acquisite. Si parla anche di stato ipercoagulabile o pretrombotico.
Gli episodi trombotici sono più frequenti nel distretto venoso, rispetto a quello arterioso. 

Trombofilie congenite

I soggetti con trombofilia congenita presentano uno stato ipercoagulabile nelle seguenti condizioni:

• Durante la gravidanza e il puerperio;

•L'immobilizzazione prolungata;

• Gli stati post-operatori;

• L'assunzione di estrogeni o estroprogestinici comecontraccezione orale;

• La terapia ormonale sostitutiva per la menopausa.

Le trombofilie congenite si verificano quando esistono le seguenti condizioni, dovute a geni disvitali che possono essere presenti in doppia dose; cioè se un soggetto eredita il gene malato dal padre e dalla madre, si verifica la condizione di omozigosi.

• Il fattore V Leiden in condizione di omozigosi

• La resistenza congenita all'azione della proteina C attivata,

• La protrombina mutata G20210A che comporta la formazione di una maggiore quantità di protrombina

• Il deficit di antitrombina

• La carenza di proteina C

• La carenza di proteina S

• Il deficit del cofattore eparinico II

• Iperomocisteinemia

Il fattore più importante che determina la varietà e la gravità dei sintomi è lo stato di omozigote; per esempio chi vi scrive ha seguito una paziente che anziché partorire regolarmente ha avuto una interruzione di gravidanza all'ottavo mese ed il bambino è stato rianimato e la puerpera è andata incontro ad una CID, finendo in rianimazione anche lei.

Poi, col senno di poi,  si è stabilito che era affetta da una trombofilia congenita, essendo omozigote per il fattore V di Leiden; valutando l'anamnesi familiare è risultato anche che la propria madre  era stata affetta da IMA ed uno zio era morto per "morte improvvisa".

La mutazione nel gene che codifica per il fattore V  in posizione 506, sulla tripletta nucleotidica che  codifica per l'arginina (sostituzione di una Guanina con una Adenina), e la conseguente sostituzione  di un aminoacido (glutammina al posto di arginina) è causa della resistenza alla Proteina C attivata, ossia dell'impossibilità da parte della Proteina C  attivata (che ha un effetto anticoagulante)  di inattivare l'azione protrombotica del Fattore V  durante il passaggio in cui le due molecole  dovrebbero interagire per ottenere un equilibrio ottimale della coagulazione.

La "resistenza alla Proteina C attivata", sebbene  possa riconoscere a volte altre ragioni, nel caso di mutazione G1691A esprime dunque questo difetto genico ed una aumentata attività pro-coagulante  del Fattore V Leiden.

La mutazione in eterozigosi (presente su un solo gene) è relativamente frequente in Europa e  in assenza di altri fattori di rischio può restare  asintomatica. La forma in omozigosi (entrambi i geni coinvolti) è più rara ma conferisce un rischio trombotico molto maggiore. 

Il rischio aumenta se si aggiungono altri difetti  della coagulazione, durante l'uso di contraccettivi  orali, dopo interventi chirurgici, in condizioni di immobilità forzata, in gravidanza.  nel deficit di antitrombina lo stato di omozigosi non è ritenuto compatibile con la vita  ( cfr cascata della coagulazione), tranne che per rare varianti; nel caso della carenza omozigote delle proteina C ed S si rilevano rari casi che si manifestano nel periodo neonatale come porpore fulminanti, necrosi ischemiche multiviscerali e cutanee, dovute a consumo dei fattori di coagulazione, con conseguente piastrinopenia e la presenza di macchioline sulla cute dette tecnicamente "porpore", dal colore che assumono, per microscopici stravasi ematici. 

I soggetti omozigoti sono quelli che hanno ereditato un gene malato da entrambi i genitori portatori del difetto; gli eterozigoti hanno ereditato un solo gene difettoso e sono fino ad un certo punto "protetti" dal gene integro presente sull'altro cromosoma.

Si stima che in Italia il numero di individui omozigoti per il fattore V Leiden sia 1 su 4.000-5.000; il rischio di trombosi venosa è circa 11 volte superiore rispetto a quello di un individuo eterozigote e 90 volte superiore rispetto a un individuo con genotipo normale.

L'individuo omozigote ha inoltre una probabilità di andare incontro a un episodio clinicamente rilevante di trombosi venosa prima dei 35 anni circa doppia rispetto all'eterozigote.

 

Quali sono le manifestazioni delle trombofilie?

Si possono avere:

trombosi venosa profonda della gamba (TVP)
embolia polmonare acuta, a volte fatale.
trombosi portale
• trombosi retinica
• trombosi dell'arteria renale
• tromboflebite migrante
• aborto ripetuto
ictus cerebri
arteriopatie obliteranti croniche ostruttive

 

Qual'è lo screening per le trombofilie?

Oltre l'emocromo ed i normali test di laboratorio emocoagulativi, PT, aPTT e dosaggio del fibrinogeno,

• Lo screening di trombofilia si avvalere del dosaggio quantitativo e funzionale dei vari fattori trombofilici:

• AT, proteina C, proteina S, del test di resistenza alla proteina C attivata, della ricerca dell'anticoagulante lupico (lupus anticoagulant) e degli autoanticorpi anticardiolipina e di analisi genotipiche per la ricerca delle mutazioni.

Dopo un primo episodio acuto si raccomanda di proseguire una terapia anticoagulante per almeno per 6 mesi

 

Che cosa sono le trombofilie acquisite?

Sono qui di seguito riportate le condizioni o malattie acquisite associate a trombofilia:
• gravidanza, soprattutto nel post-partum e nel puerperio;
• età avanzata;
• immobilizzazione;
• traumi post-operatorio, specialmente ortopedico o della chirurgia oncologica;
iperomocisteinemia;
• uso di estrogeni ed estroprogestinici;
• neoplasie;
lupus anticoagulant e anticorpi antifosfolipidi
• impiego di farmaci antitumorali (fluorouracile, mitomicina C, dacarbazina);
malattie mieloproliferative croniche (policitemia vera, trombocitemia essenziale, mielofibrosi idiopatica, LMC);
diabete tipo 2
ipertensione arteriosa;
piastrinopenia e trombosi da eparina;
• emoglobinuria parossistica notturna;
talassemie;
anemie emolitiche;
emoglobinopatie;
sindrome nefrosica;
porpora trombotica trombocitopenica;
sindromi da iperviscosità (mieloma multiplo, crioglobulinemie, m. di Waldenstrom);
insufficienza cardiaca;
• Farmaci : tamossifene, talidomide, eritropoietina

Per approfondire il tema delle patologie della coagulazione

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Le trombofilie

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