appunti del dott. Claudio Italiano
E' una malattia del sangue diffusa nelle aree endemiche per plasmodium falciparum, agente eziologico della malaria, in quanto, stranamente, il soggetto malato viene selezionato perché il plasmodio nei globuli rossi del paziente malato non riesce a riprodursi e, dunque, i soggetti malati, indenni dalla malaria, hanno possibilità di sopravvivere e diffondere la loro malattia genetica.
Esistono diversi tipi di talassemia: in Africa è più diffusa l'alfa talassemia, (ridotta sintesi di catene alfa) mentre nel bacino del Mediterraneo è più diffusa la beta talassemia (ridotta sintesi delle catene beta), detta per questo anche anemia "mediterranea"; sono circa 7000 i pazienti in Italia ed in altri 600 la talassemia coesiste con la drepanocitosi (conosciuta anche con il nome di anemia falciforme) (censimento del 2000).
L'emoglobina è una proteina che si trova all'interno dell'eritrocita a cui si lega
l'ossigeno, che può venir così trasportato a tutto il corpo. è costituita da quattro
subunità globulari, due unità dette alfa, codificate da 4 geni sul cromosoma 16,
e due unità beta codificate da due geni beta sul cromosoma 11. Per quanto riguarda
le alterazioni a carico del gene alfa, queste sono più che altro delezioni abbastanza
estese dei geni relativi.
esempio, per l'alfa talassemia abbiamo quindi la possibilità di delezione di un gene -a/aa, asintomatico;
delezione di due geni, nelle forme cis --/aa e trans -a/-a, detto trait talassemico,
in eterozigosi e omozigosi rispettivamente;
delezione di tre geni --/-a, con un eccesso di catene gamma, fetali, mentre nell'adulto
si formano complessi di emoglobina β4 (malattia da HbH), che precipitano (emolisi);
delezione di tutti e quattro i geni, che conduce all'idrope fetale, incompatibile
con la vita.
E' la
seconda della mutazione genetica, la talassemia si manifesta in due forme cliniche.
Molti soggetti hanno ereditato la talassemia da uno solo dei genitori e sono portatori
sani (talassemia minor o talassemia eterozigote). Chi invece eredita il difetto
da entrambi i genitori sviluppa una grave patologia (talassemia major o morbo di
Cooley
In particolare
Sono state descritte oltre 100 mutazioni che determinano la ß-talassemia; tali mutazioni
riducono o eliminano l'espressione dal locus della globina ß. La diminuita espressione
della globina ß può essere causata da mutazioni strutturali nella regione di codificazione
del gene, con conseguente mutazioni illogiche (nonsense), RNA messaggero (mRNA)
troncato e nessuna espressione di globina intatta dall'alide interessato (ß-talassemia).
Tuttavia, molte mutazioni che determinano una ridotta trascrizione o traduzione
o un'alterata congiunzione per incastro (splicing) dell'mRNA della globina ß possono
causare una riduzione, ma non l'eliminazione, dell'espressione delle catene della
globina dall'allele interessato (ß+-talassemia). Nella ß-talassemia la sintesi difettosa
delle catene della globina induce sia una produzione ridotta della normale Hb sia
una produzione relativamente esagerata di catene α. La diminuzione della sintesi
dell'Hb normale produce un'anemia ipocromica, mentre l'eccesso delle catene α forma
tetrameri insolubili di catene α e causa emolisi. Nelle sindromi talassemiche lievi,
le catene α in eccesso non sono sufficienti a determinare un'emolisi significativa,
per cui il principale reperto clinico è l'anemia microcitica.
Nelle forme severe
di talassemia, l'emolisi compare sia nel sangue periferico sia nel midollo osseo,
con notevole incremento secondario della produzione midollare dei GR. Lo spazio
midollare si espande causando gravi anomalie scheletriche e l'eritropoiesi inefficace
stimola vigorosamente l'assorbimento del ferro. La sintomatologia clinica della ß-talassemia rispecchia l'eterogeneità delle lesioni molecolari che causano la malattia.
La ß-talassemia maggiore deriva dalla beta-lassemia omozigote e causa una severa
anemia emolitica; i pazienti che ne sono affetti vengono individuati nell'infanzia
e devono ricevere trasfusioni di sangue sin dalla nascita. Anche i pazienti affetti
da ß-talassemia intermedia possiedono due alleli della ß talassemia, ma almeno
uno di essi è una leggera mutazione ß+. Questi pazienti presentano una severa anemia
emolitica cronica, ma non hanno bisogno di trasfusioni di sangue. Data l'eritropoiesi
inefficace, assorbono cronicamente il ferro in quantità abbondante e possono andare
incontro a un sovraccarico di ferro pur senza ricevere trasfusioni. La ß-talassemia
minore di solito deriva dalla b-talassemia eterozigote, sebbene possa essere il
risultato della trasmissione ereditaria di due mutazioni talassemiche lievi. In
questi pazienti spesso si fa un'errata diagnosi di carenza di ferro. Gli studi sul
ferro, infatti, mostrano valori normali o accresciuti e una normale saturazione
del ferro. La diagnosi può essere confermata tramite la documentazione di un aumento
compensatorio di HbA2 e HbF.
L'α-talassemia è quasi sempre causata da mutazioni che portano alla delezione di
uno o più loci per la catena alfa sul cromosoma 16. Sono stati identificati 4 loci
per la catena α, con due copie quasi identiche del gene della globina a su ciascun
cromosoma. Pertanto, il profilo clinico dell'ex talassemia dipende dal numero mancante
di geni dell'a-globina . In genere, le manifestazioni cliniche dell'a-talassemia
sono più attenuate rispetto a quelle della b-talassemia, per due motivi: primo,
la presenza di 4 geni i della catena che permette la sintesi adeguata di tale catena
a meno che non sia presente la delezione di 3 o 4 loci; secondo, i tetrameri della
catena beta sono molto più solubili dei loro equivalenti della catena a e non causano
emolisi. I pazienti con perdita di un unico gene della catena a sono portatori
asintomatici e presentano valori normali di Hct e di MCV. I pazienti con delezione
di 2 catene a sullo stesso cromosoma sono microcitici e lievemente anemici. I pazienti
che ereditano un allele a-thal 1 e un allele a-thal 2 (-/a-) hanno la malattia dell'HbH.
L'HbH deriva da una produzione eccessiva di catene β, è cioè il prodotto β4, che
causa una lieve anemia emolitica e una distruzione intramidollare di eritrociti
minima o addirittura nulla. Il feto non è in grado di produrre alcuna Hb funzionale
al di là dello sviluppo embrionale, perché l'HbF ha bisogno anche di catene alfa.
Le catene libere formano tetrameri, denominati HbBarts. Questi ultimi hanno un'affinità
per l'ossigeno estremamente alta e il mancato rilascio di ossigeno nei tessuti periferici
determina un severo scompenso cardiaco congestizio con anasarca, costituendo il
quadro clinico denominato idrope fetale. I feti che ne sono affetti nascono morti
oppure muoiono poco dopo la nascita.
oppure cfr indice argomenti di ematologiaL'emoglobina
La beta talassemia
ß-Talassemia
α-Talassemia