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I disordini più comuni della coagulazione, PT e PTT

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  10. Il processo della coagulazione
  11. Il processo della coagulazione, i test
  12. Terapia con anticoagulanti orali
  13. Il paziente ematologico

Emergenze ematologiche oltre che la sindrome da occupazione mediastinica, le leucemie in fase blastica, sono i disordini della coagulazione.

Una patologia come la >> CID è un'emergenza, la bisogna trattare altrimenti il paziente muore. Un'altra emergenza estremamente importante  la Sindrome di Moschowitz, la porpora trombotica trombocitopenica

La porpora trombotica trombocitopenica (PTT o sindrome di Moschcowitz) è una malattia rara caratterizzata da anemia emolitica, piastrinopenia da consumo, sintomi neurologici. è una anemia emolitica microangiopatica, Coombs negativa, associata a piastrinopenia con esordio acuto o subdolo e decorso spesso fulminante. Si accompagnano alterazioni fluttuanti dello stato di coscienza, febbre e deficit della funzione renale.

Si può verificare in gravidanza, nelle collagenopatie e nelle infezioni. Il sistema immunitario si rivolge contro piastrine e globuli rossi con anemia emolitica da microangiopatia. L'anemia comporta coagulazione del sangue con eccessivo uso di piastrine.
 

Il medico ha l'obbligo di sospettarla, perché il paziente,  spesso giovane, di 18- 20 anni, deve  iniziate immediatamente la terapia, in un paio di ore, altrimenti muore. Una volta la mortalità della Moschowitz era il 90% oggi è il 10% ma questo se si fa la diagnosi, tenete presente che la terapia della Moschowitz si inizia con il semplice sospetto di Moschowitz. Terapie disponibili per tale sindrome sono:

-plasmaferesi, ripetuta quotidianamente fino al recupero piastrinico.
-corticosteroidi.
-aspirina/antiaggreganti.
-Anticoagulanti ACO
-splenectomia-vincristina nei casi resistenti al PE.
-Immunoadsorbimento su colonne.

 

La coagulazione o emostasi, in sintesi, che cos'è?

E' un processo o meglio ancora una serie di processi attraverso cui, a livello di una lesione vascolare, primo momens per innescare il processo della coagulazione, si forma un coagulo. La formazione di questo coagulo deve essere controllata e finalizzata perchè una serie di sistemi di controllo c ci permettono di  terminare in modo appropriato il processo: il trombo alla fine deve essere lisato perché una volta che ha svolto il suo compito,  non c'è la necessità che permanga (processo della fibrinolisi).

Quindi il processo dell'emostasi è un processo molto equilibrato, che sta a metà tra coagulazione e fibrinolisi e cerca di controllare, di impedire sia i fenomeni di tipo emorragico sia  i fenomeni di tipo coagulativo.

I protagonisti di questo processo emostatico sono tanti, ciascuno di questi può essere alterato quindi può essere oggetto di patologie.

Le patologie del sistema emocoagulativo possono colpire qualunque di questi agenti:

- i vasi
- le piastrine
- i fattori della coagulazione
- il sistema fibrinolitico.

Il sistema vascolare che reagisce alla lesione vascolare con un effetto vasocostrittivo,  le piastrine che determinano la formazione del tappo piastrinico, il processo coagulativo che stabilizza questo tappo piastrinico e forma il coagulo e poi il processo fibrinolitico che detertimana la  risoluzione del coagulo.

Come funziona l'emostasi?

La fase vascolare

Il processo inizia con la liberazione e la messa in evidenza di fattori che generalmente non vengono né prodotti né visualizzati dagli altri agenti che si trovano all'interno del vaso, quindi il primo agente del fenomeno emostatico è il contenitore, il vaso, poi abbiamo dei fenomeni di adesione, di aggregazione piastrinica, l'attivazione dei fattori della coagulazione, la formazione del trombo, la stabilizzazione e la risoluzione del trombo stesso.

Quindi abbiamo l'emostasi primaria che comprende il processo che procede dal danneggiamento del vaso fino alla formazione del trombo di fibrina e poi l'emostasi secondaria che completa la regolazione del processo.

In un primo momento la lesione vascolare  libera una serie di sostanze che hanno attività vasocostrittiva, vengono coinvolte le cellule epiteliali, le cellule muscolari lisce e tutto questo provoca un riflesso di vasocostrizione che riduce il lume del vaso; nel secondo momento agiscono le piastrine; il terzo momento con la liberazione di sostanze che innescano il processo della coagulazione vero e proprio e poi la fibrinolisi.

 

Le piastrine a che cosa servono?

La fase piastrinica

Le piastrine vengono prodotte da una cellula che si trova nel midollo osseo e si chiama megacariocita che alla fine del suo processo di maturazione  libererà le piastrine disintegrandosi. Ogni megacariocita genera circa 4000 piastrine, le piastrine hanno un'emivita piuttosto breve rispetto per esempio a un globulo rosso, vengono prodotte in numero di 30-40000 per mm ma la produzione e la liberazione delle piastrine può aumentare in caso di necessità.

Solo i 2/3 del patrimonio di piastrine è circolante, un terzo, quindi una quota importante, risiede nella milza o in sede extravascolare e questo giustifica una serie di situazioni.

La milza oltre a essere un filtro, una specie di  "spazzino", perché filtra e distrugge le cellule vecchie e le cellule danneggiate, quindi anche le piastrine vecchie e le piastrine danneggiate, è anche un sito di deposito delle piastrine, il che significa che i soggetti che vanno incontro a splenectomia hanno un incremento importante del numero di piastrine, fino a 600-700.000 piastrine; inoltre in alcuni casi di piastrinopenia refrattaria alla terapia steroidea, un'opzione terapeutica potrebbe essere la splenectomia, perché togliamo un sito di deposito delle piastrine ed in questa maniera mettiamo le piastrine in circolo.

Le piastrine hanno una serie di funzioni estremamente variegata che dipendeno dal fatto che esse contengono al loro interno tutta una serie di sostanze particolari come i granuli che hanno tutta una serie di funzioni di cui parleremo. I granuli piastrinici contengono dal fibrinogeno al come fattore di Von Willerbrand, fattori di crescita come VEGF, i fattori di crescita dei vasi, il fattore XIII, il fattore V;  altri granuli hanno altre sostanze che svolgono un ruolo nel processo dell'emostasi come il Calcio, la Serotonina o l'ADP che come sapete è un sistema energetico della cellula.

Sulle piastrine abbiamo tutta una serie di recettori che possono legare una serie di sostanze per i fenomeni dell'adesione, dell'aggregazione ma anche della coagulazione.

Per esempio  sostanze come il collagene, il fibrinogeno, la fibronectina e tutta una serie di sostanze svolgono un loro ruolo nella coagulazione e al di fuori della coagulazione e per ciascuna di esse c'è la possibilità di un'alterazione di questi recettori, che è alla base di una determinata patologia.

Nei fenomeni dell'adesione piastrinica, ci sono tutta una serie di sostanze che vengono prodotte dall'endotelio, dal subendotelio ma anche da cellule diverse che determinano la liberazione di sostanze che poi vanno a legarsi ai recettori delle piastrine: questo fenomeno ci permette di avere la cosiddetta aggregazione piastrinica, se molecole fanno da ponte tra le piastrine, le piastrine si aggregheranno tra di loro, quindi c'è un processo continuo in successione che permette di espletare questo ruolo nelle piastrine.

In condizioni fisiologiche l'endotelio è integro quindi evidentemente il subendotelio e le sostanze che si trovano sotto non vengono normalmente esposte, se invece c'è una lesione, allora una serie di sostanze come per esempio il fattore di Von Willebrand viene esposto:  la piastrina può aderire al fattore Von Willebrand e quindi all' endotelio, questo è il primo momento della riparazione del vaso.

Le piastrine vengono liberate, cambiano forma e si aggregano  prima attraverso le sostanze che fanno da ponte tra le piastrine. Una volta che si è formato il tappo piastrinico è ovviamente un modo poco affidabile per ottenere l'emostasi, perché  il trombo è estremamente fragile, estremamente friabile e praticamente andrebbe in dissoluzione.

Per tale ragione c'è bisogno che questo tappo piastrinico venga stabilizzato.

 

Il processo dell'emostasi, la fase coagulativa

La fase coagulativa

Nel processo coagulativo dobbiamo, classicamente, distunguere due sistemi di coagulazione:

- la via estrinseca.
- la via intrinseca

 La via estrinseca parte dal danno endoteliale con la liberazione del tissue factor che è fondamentale perché è una sostanza che attiva la coagulazione: in patologie estremamente gravi come possono essere le ustioni, o nelle patologie di tipo neoplastico, si attua la liberazione più o meno massiva di tissue factor che attiva il processo della coagulazione in maniera eclatante.

Può accadere però che  in un'ustione grave che ricopre una superficie vasta del corpo,  il processo è assolutamente incontrollabile ed è proprio questo il problema di patologie gravissime come la CID, cosa che può apprezzarsi nel paziente neoplastico, dove si possono avere anche ripetuti eventi trombotici. Infatti in pazienti che vanno incontro ad episodi trombotici o ad embolia polmonare, il sospetto di una neoplasia occulta deve sicuramente essere contemplato.

La via intrinseca

Qui quando il fattore XII è attivato,  tutta una sene di fattori e acceleratori e di cofattori determinano l'attivazione  della via comune,  della protrombina in trombina, fibrinogeno in fibrina,  l'attivazione del plasminogeno in plasmina fino a dare il coagulo dissolto.

I vari fattori, per avere una emostasi alterata, bisogna che questi fattori siano ridotti di molto, prendete per esempio alcuni fattori come quelli che danno origine a una emofilia, una situazione grave e una situazione che è anche molto rara, perché ci sia una alterazione della coagulazione il fattore che interviene a livello dell'emofilia deve essere presente in una percentuale inferiore al 30%.

Superato il 30% il paziente non ha nessuna manifestazioni visibile, non ha manifestazioni emorragiche gravi. La presenza del 30% di fattore viene considerata emofilia lieve, per esserci un'emofilia grave con dei quadri devastanti con emartri,  raccolte di sangue a livello delle articolazioni,  la quantità di fattore VIII deve essere inferiore all'1%, sembra difficile ma si riesce ad avere casi di questo tipo.

 La conoscenza dei fattori della coagulazione è andata crescendo negli ultimi anni in modo esponenziale, per cui conosciamo la loro struttura terziaria e questo ci ha permesso di fare grossi passi avanti nella terapia delle patologie dell'emostasi,  sia perché si è riusciti a sintetizzare chimicamente questi fattori o dei fattori analoghi perché in fin dei conti quello che conta nella struttura proteica è la porzione che si lega al recettore, quindi se noi riusciamo a creare delle strutture proteiche completamente diverse da quelle del fattore VII, del fattore VIII ma che hanno la capacità di legare il recettore, riusciamo a risolvere il problema.

Il processo emostatico non è regolato soltanto dai fattori della coagulazione ma da tutta una serie di cofattori che hanno un ruolo diverso, tante volte servono solo ad innescare l'attivazione del processo, in altri casi servono  per accelerare il processo. Per esempio in assenza di alcuni fattori della coagulazione il processo della coagulazione avviene lo stesso ma se io ho soltanto la protrombina, il fattore XII e il Calcio, l'emostasi avviene lo stesso ma ci vogliono 35 giorni  perché avvenga,  il che significa che ho tutto il tempo per morire dissanguato. Questo processo in presenza di tutti i fattori utili impiega 10 secondi, quindi vedete come anche i fattori acceleranti hanno un ruolo.

 

La fibrinolisi

L'ultimo aspetto della fisiologia è la fibrinolisi, cioè dopo la formazione del  tappo piastrinico per mezzo della formazione della fibrina, abbiamo la fase della degradazione del trombo e la formazione dei cosiddetti "prodotti di degradazione del fibrinogeno" che saranno estremamente utili per la diagnosi di alcune patologie. Il processo funziona nei due sensi ovvero sia, se io ho carenza di fattori della coagulazione avrò dei fenomeni di tipo emorragico ma alcuni dei fattori che vengono coinvolti nella coagulazione servono per impedire un eccesso di coagulazione.

Abbiamo degli anticoagulanti naturali che produciamo noi stessi la cui assenza per motivi acquisiti o per motivi congeniti può determinare situazioni di tipo opposto cioè fenomeni di trombosi.

Queste sostanze ad azione fibrinolitica, ci proteggono dallo "stato trombofilico", cioè  dalla condizione per cui il paziente più spesso va incontro a fenomeni trombotici, condizione quest'ultima molto frequente e di particolarmente importanza in gravidanza; basti pensare che ci sono delle donne che hanno la tendenza ad abortire perché presentano una di  queste alterazioni,  in senso trombofilico.

Pensate alle alterazioni genetiche come possono essere per esempio la mutazione di alcuni geni come l'MTHFR, quello che poi dà origine all' omocisteina di cui sicuramente avete sentito parlare; ecco questi pazienti soprattutto se sono in condizione di omozigosi per il gene alterato, hanno una tendenza alla morte precoce del feto, al parto prematuro, o al difetto di accrescimento del feto.

Questa condizione trombofilica,  perché abbiamo la possibilità se non di prevenirla in assoluto di utilizzare una serie di mezzi e una serie di procedure che permettono di ridurre il rischio, quindi situazioni che dovete conoscere come una riduzione della proteina C, una riduzione della proteina S, sia congenita che acquisita ,un'alterazione dell'antitrombina III, sia congenita che acquisita, sono tutte condizioni che possono favorire, questi sono anticoagulanti naturali quindi la diminuzione di queste sostanze può determinare un incremento delle situazioni trombotiche, non di rado l'anestesista si accorge che il paziente ha un rischio trombotico il giorno dell'intervento chirurgico e quindi chiede l'intervento dell'ematologo che non può fare assolutamente nulla, è chiaro può incrementare la terapia eparinica ma evidentemente il problema quel giorno non si risolve lo stesso.

 

PT e PTT

Vediamo quali esami dobbiamo richiedere e come dobbiamo interpretarli per avere notizia dello stato delle capacità coagulative del paziente, tutte cose che voi farete quotidianamente, quale medico di base, quale chirurgo, quale medico di medicina interna non chiede il PT e il PTT?

Questi sono praticamente degli esami di routine ma li dobbiamo sapere interpretare e dobbiamo sapere che c'è un PT normale e un PTT alterato e non è la stessa cosa se avviene il contrario, non è la stessa cosa se sono alterati tutti e due, non è la stessa cosa se sono alterati tutti e due e c'è una piastrinopenia, quindi è meglio che un minimo di lettura di questi esami anche il medico di medicina interna lo dovrebbe avere perché altrimenti avere in mano dei risultati e non saperli interpretare il primo che li vede e li saprà interpretare chiederà chi li aveva visti. Alcuni di questi esami vengono fatti più rapidamente.

Molto importante è il Tempo di protrombina ossia il PT che serve per valutare la via estrinseca della coagulazione. Quindi se parliamo di via estrinseca parliamo di alcuni specifici fattori della coagulazione: fattore I, V, VII, fattore X ed il fibrinogeno.  In secondi il valore del PT o tempo di protrombina o tempo di Quick, è di 10-13 sec oppure in %, come rapporto del PT el paziente diviso il PT di riferimento e nella norma deve essere 80-120%.

Tuttavia nella pratica clinica si ricorre ai suoi derivati e, cioè, all'INR che rappresenta sempre un rapporto tra il il PT del paziente diviso il PT di riferimento, elevato per un valore detto ISI, cioè coefficiente di sensibilità.

Il PTT si esprime in secondi, il valore normale è  28-40 secondi. 

 

A cosa ci serve il PT ed il PTT

Innanzitutto tutti i pazienti che fanno terapia col Dicumarolo devono gestire la loro terapia,  il parametro che si usa è un parametro che deriva dal PT e il paziente che usa il Dicumarone è un paziente che deve mantenere INR tra 2 e 3, al di sotto di due non è protetto da eventi ischemici o di altro tipo, al di sopra di tre c'è la possibilità che il paziente vada incontro a fenomeni di tipo emorragico, questo è il paziente in trattamento dicumaronico, nel paziente che non è in trattamento con il Dicumarolo dobbiamo pensare a situazioni di tipo diverso, i fattori in questione vengono considerati dei fattori vitamina K dipendenti, sono fattori che vengono prodotti dal fegato e questo ci fa capire subito che cosa potrebbe essere un deficit di questi fattori.

Cosa valuta il PT?
Il PT valuta la funzionalità dei fattori della via estrinseca e comune della cascata della coagulazione. I fattori principali sono: fattore I (fibrinogeno), II (protrombina), V, VII e X.

PT e PTT misurano in senso temporale l'inizio della formazione del coagulo ma forniscono informazioni sulla solidità del coagulo.

Il PTT serve per saggiare la via intrinseca quindi  va a valutare il processo della coagulazione che inizia intrinsecamente dal vaso danneggiato; il PTT si esprime in secondi, il valore normale è  28-40 secondi.  Il PTT valuta il fattore IX, fattore VIII, fattore, XI. Abbiamo visto che il PT serve per monitorizzare la terapia con dicumaronici, il PTT invece viene utilizzato per monitorizzare la terapia con eparina normale, l'eparina a basso peso molecolare generalmente non è in grado di modificare il PTT ma soprattutto in passato quando veniva usata l'eparina in vena, l'unico modo per monitorizzare l'efficacia dell'eparina era il PTT. Potevamo avere un PTT tre volte la norma e sapere che il paziente era trattato completamente, un aumento ulteriore esponeva il paziente a rischio emorragico.  

Quindi il PTT è il tempo fondamentale per saggiare la carenza dei fattori correlati con la condizione di emofilia  ovverosia il tempo di tromboplastina nel sangue o "tempo di tromboplastina parziale" ,  se si allunga vuol dire che abbiamo un deficit congenito di questo fattore, parliamo ovviamente dell'emofilia, o dei vari tipi di emofilia oppure saggia  la presenza di inibitori della tromboplastina e questa è una cosa fondamentale, ovverosia ci sono possibilità che ci siano degli inibitori del PTT questo crea quella che si chiama la pseudoemofilia che è una situazione estremamente grave perchè è altrettanto grave dell'emofilia ma più difficile da valutare, soprattutto nei pazienti con complicanze come neoplasia si può avere la pseudoemofìlia.


Il d-dimero che misura quantitativamente la fibrinolisi è invece un indice aspecifico che si altera dopo ogni intervento chirurgico e sta a significare che nel sangue vi sono frammenti di fibrinogeno, espressione del processo di coagulazione. Se però un paziente giunge al PS con elevati valori di D-D ed ha dolore al petto, si può sospettare una embolia polmonare.
Il fibrinogeno risente della diluizione
ACT è una valutazione temporale aspecifica della formazione del coagulo
 

Tromboelastogramma

Lo studio specialistico dei fatti emorragici trova indicazione nei reparti intensivistici di:

Cardiochirurgia e chirurgia vascolare
Chirurgia maggiore addominale
Chirurgia toracica
Chirurgia dei Trapianti
Trauma
Ostetricia
Rianimazione
Chirurgia ortopedica
UTIC per IMA
CID
 

Il tromboelastogramma

E' costituito da una cuvetta in cui è immerso un ago. La cuvetta viene riempita con 0,36 ml di sangue. Essa ruota con un > di 4-45°ogni 10 sec., quando inizia la formazione della fibrina, il reticolo di fibrina connette l'ago liberamente immerso alla cuvetta oscillante. Il segnale di oscillazione meccanica viene tradotto in un segnale elettrico, decriptato ed integrato da un software

R= valuta i fattori della coagulazione ovvero le sostanze che portano alla formazione della fibrina.Vi possono essere deficit congeniti (es emofilia) o acquisiti (epatopatie).In chirurgia la somministrazione di eparina è il più potente inibitore della formazione di trombina (potenzia l'ATIII ed agisce sul suo cofattore)
Un prolungamento dell' R si ha classicamente quando l'eparina somministrata non è stata completamente antagonizzata dalla protamina
Al contrario si ha una riduzione dell' R nelle situazioni di ipercoagulabilità

α Esplora l'interazione fibrinogeno-PLT, una riduzione dell' α si ha nelle ipofibrinogenemie, nei deficit congeniti di GPIIb/IIIa piastrinici o nella eccessiva somministrazione di anticoagulanti
MA maximun amplitude rappresenta la massima forza esercitata dal coagulo, è dovuta alla contrazione delle PLT
CI coagulation index è un parametro derivato che si basa su R, α, ed MA, varia da -3 a +3.

Ovviamente possiamo avere un deficit congenito quindi il paziente geneticamente non produce  questi fattori oppure non li può produrre per fenomeni acquisiti come per esempio un paziente i cirrotico, un paziente con un'epatopatia.

E' chiaro che poi il PT sarà importante insieme ad altri fattori anche nella CID.

In realtà sapere se un processo emostatico è alterato nella fase iniziale della coagulazione o nella fase finale della coagulazione è estremamente importante. Faccio un esempio banale, parliamo della CID, la CID è un fenomeno che inizia con un eccessivo consumo di piastrine e fattori della coagulazione e poi abbiamo l'innesco dei fenomeni della coagulazione, quindi abbiamo una coagulazione che va per fatti propri, associandosi a consumo di piastrine e di fattori della coagulazione

 Secondo caso, invertiamo i fattori: PT normale, PTT aumentato, conta piastrinica normale, l'altro versante della coagulazione quindi fattore VIII fattore IX fattore XI, Von Willebrand oppure paziente in trattamento con eparina ad alto dosaggio oppure per esempio, e questo vi fa capire le connessioni con le varie specializzazioni, pensate per esempio ad un paziente nefropatico che fa dialisi, nel circuito di dialisi qualche cosa si deve mettere altrimenti il sangue nel circuito si blocca, i pazienti con insufficienza renale che fanno dialisi non diranno che hanno dei problemi, se questi pazienti hanno situazioni di tipo emorragico si deve intervenire consigliando al nefrologo o di ridurre la quantità di eparina nel circuito di dialisi oppure utilizzare un anticoagulante. Terzo caso, qua l'alterazione è più complessa, nel senso che abbiamo PT aumentato, PTT aumentato e conta piastrinica normale, quindi abbiamo un'alterazione sia del PT che del PTT.

 

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