Qual è il concetto generale su cui si basano i farmaci chemioterapici? Si tratta di specialità medicinali in cui principale utilizzo è indicato nella:
-prevenzione
-detenzione
-trattamento dei tumori.
Perché anche in via preventiva noi possiamo utilizzare dei
farmaci, alcuni farmaci li possiamo utilizzare anche per individuare i tumori e
farmaci che utilizzeremo per il trattamento. Ovviamente in tutto questo dobbiamo
comprendere quali siano state le mutazioni che le cellule tumorali hanno
accumulato, le eventuali modifiche epigenetiche e naturalmente qual è
l'influenza dell'ambiente che sta attorno al tumore: il microambiente nello
sviluppo del tumore stesso.
Chiaramente abbiamo dei farmaci che all'inizio erano solo citotossici e dunque che andavano, in maniera assolutamente non specifica, a distruggere tutte le cellule che potevano essere attaccate da questi farmaci che erano specifici per il ciclo cellulare o potevano interagire con il metabolismo cellulare. Ovviamente noi dobbiamo andare avanti rispetto a tutto ciò ed infatti oggi abbiamo la "target therapy" che è andare direttamente verso uno specifico marker tumorale e aggredirlo in maniera del tutto specifica con degli anticorpi monoclonali oppure riprogrammando le cellule del sistema immunitario, le Car-T in modo che vadano specificamente ad aggredire le cellule tumorali.
Con il termine di "target therapy" o "terapia mirata" (dall'equivalente termine inglese "targeted therapy") si intende, pertanto, un tipo di terapia farmacologica per la cura dei tumori indirizzata a contrastare i meccanismi specifici del processo di carcinogenesi dei singoli tumori. I farmaci di questo tipo risultano di conseguenza efficaci verso tipi definiti di neoplasie, sono quindi selettivi (per questo si parla anche di terapia personalizzata) e generalmente dotati di effetti avversi di minore entità rispetto ai farmaci di tipo chemioterapico, a cui comunque vengono spesso associati, alla ricerca della massima efficacia terapeutica
Andiamo a riguardare questo schemino e vediamo che quando abbiamo un danno al DNA se non riusciamo a ripararlo
ci saranno delle mutazioni nel genoma di queste cellule che determinano:
• Attivazione di protooncogeni
• Alterazione di geni che regolano l'apoptosi
• Inattivazione di geni oncosoppressori.
Questo naturalmente determina una crescita incontrollata e ci porta alla neoplasia.
Perchè ci interessa conoscere come funziona il ciclo di reduplicazione cellulare? Perchè sappiamo che esistono delle molecole che lo regolano e che sono, dunque, alla base della moltiplicazione di una cellula.
Nella fase-S abbiamo la replicazione del materiale genetico: una fase lenta e una fase che dura 6-8 ore; dopodiché abbiamo la fase G2 che dura 2-6 ore dove avviene la riparazione dei danni al DNA. Dopodiché abbiamo un check-point di apoptosi dunque se si è evidenziato un danno irreparabile la cellula va in apoptosi, in caso contrario si sarà accumulata una proteina, la survivina (BIRC5) che fa parte della famiglia degli inibitori dell'apoptosi.
Sta diventando importante come target terapeutico perchè si associa alla crescita delle cellule neoplastiche: questa survivina, o proteina antiapoptotica, indotta da adipochine, tra cui la leptina, è altamente espressa nelle cellule tumorali tanto da essere utilizzata come biomarcatore tumorale di "sopravvivenza" : se ce n'è abbastanza la cellula va avanti col ciclo cellulare altrimenti va incontro ad apoptosi. Ovviamente nella mitosi è importante l'anafase perché si caratterizza per un altro check-point, è la fase in cui osserviamo i microtubuli che formano il fuso mitotico e dove si vanno ad agganciare i cromosomi; se i cromosomi non si agganciano chiaramente la cellula andrà nuovamente incontro a morte. Se viceversa tutto procede e la fase è controllata, i cromosomi si agganciano e si allineano all'equatore della cellula e può avvenire la divisione tra le 2 cellule figlie.
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A questo punto la cellula entrerà in una fase di riposo, e dopodiché entrerà in fase G1 che è la fase di crescita; la cellula aumenta le sue capacità metaboliche, aumenteranno tutti quei cofattori che poi potranno servire nella fase di sintesi. Bene, i nostri farmaci possono agire in diverse fasi del ciclo cellulare ma possono agire anche nel bloccare il ciclo cellulare, andando ad utilizzare anticorpi monoclonali, per esempio quello che blocca l'EGFR che è il recettore per l'epidermal growth factor. L'EGFR è un recettore tirosin-chinasico e all'interno della cellula agisce tramite KRAS che è una proteina che sta ancorata per metà alla membrana e l'altra metà è libera nel citosol e può interagire con altre chinasi, attivando poi gli effettori di crescita cellulare come ad esempio fosfo-RB. A questo punto abbiamo dei patway attivati da KRAS che sono di sopravvivenza, proliferazione, e chiaramente, intervengono nella invasione metastatica perché quando il tumore cresce troppo una parte di questo riesce a staccarsi dalla massa di origine e dare origine a quello che rappresentano le metastasi.
Le cellule tumorali, inoltre, crescendo in un determinato tessuto, si devono "ambientare",
cioè esse devono
interagire con
la matrice extracellulare, con le cellule di supporto di quel tessuto ma anche
con quello che sono le citochine, gli interferoni e tutte quelle molecole che regolano in maniera
autocrina il
microambiente di quel tessuto ma, soprattutto, devono interagire con il sistema immunitario perché è chiaro che queste cellule
tumorali esprimeranno antigeni che
sono differenti e possono essere identificati come not-self dalle
cellule NK e poi dai
linfociti T. Per fare questo devono attuare quello che tecnicamente si definisce
un "escape immunitario" e questo lo fanno inserendosi in una "nicchia",
e nascondendosi in mezzo alle cellule residenti normalmente in quel tessuto.
Chiaramente il microambiente ha un ruolo fondamentale anche nella resistenza al
farmaco, perché se la matrice diventa non permissiva al farmaco, questo non può
diffondere e, quindi, raggiungere la cellula trasformata. Il microambiente,
inoltre, spesso presenta delle caratteristiche che lo rendono adatto
all'attecchimento delle cellule tumorali. Per tale ragione, per esempio, il
tumore della mammella può metastatizzare nell'osso perché sia mammella che
l'osso hanno in comune un microambiente con una forte responsibilità agli
estrogeni.
1) La minima risposta immunitaria: perché ovviamente il farmaco riceve
pochissimo aiuto o nessun aiuto dal sistema immunitario. Tenete conto che una
buona parte di farmaci sono tossici nei confronti del midollo osseo e
quindi noi abbiamo una riduzione delle difese immunitarie del paziente per cui
durante la chemioterapia si somministrano glucocorticoidi, fattori di crescita
ecc.. e si cerca in qualche modo di aiutare il sistema immunitario che non è
altamente funzionale e viene ulteriormente massacrato dalla terapia.
2) La eterogeneità e l'instabilità fenotipica delle cellule tumorali:
all'interno di un determinato tessuto neoplastico è possibile repertare cellule
con differente tipologia per quanto concerne l'esame del DNA. Se andate a fare
un esame del DNA delle cellule tumorali preso in 3 punti del tumore voi avete
possibilmente 3 fenotipi diversi dello stesso tumore.
Per esempio in un tumore del colon è possibile avere differenti mutazioni:
alcune cellule hanno la mutazione APC altre una doppia mutazione APC + KRAS + p53.
Quindi si possono accumulare mutazioni che determinano importante eterogeneità
tumorale e naturalmente una instabilità fenotipica, quindi questo mi fa capire
come sia complicato attuare una target-therapy riuscire a distruggere tutte le
cellule tumorali con un solo farmaco.
3 ) Resistenza farmacologica che può essere
a) Specifica per tipologia di farmaco
b) Specifica per la classe
c) Multidrug resistance che fondamentalmente significa che esistono una serie di
proteine adibite nell' eliminare
il farmaco dalla cellula tumorale indipendentemente dalla tipologia di molecola
farmacologica utilizzata.
Si dividono in:
-Agenti alchilanti: ciclofosfamide, isofosfamide, cisplatino, carboplatino,
oxaliplatino che ancora oggi sono
utilizzati.
- Gli antimetaboliti: metotrexato, fluoruracile, gencitabina, le mercaptocoline
- Gli antibiotici citotossici: doxorubicina, mitomicina
- I derivati dalle piante: come la vimblastina e la vincristina
- Gli ormoni: tamoxifene e anastrozole
- Terapia varie: proteine ed anticorpi monoclonali
La maggior parte dei nostri farmaci vanno ad agire sulla sintesi
delle purine e delle pirimidine. Per esempio abbiamo la
6-mercaptopurina e la 6-tioguanina che inibiscono la sintesi delle
purine; il metotrexate inibisce la citarabina che invece inibisce la
DNA-polimerasi e la funzione dell'RNA; 5-fluoruracile che anche
questo va ad agire con la sintesi di DTMP (deossiribonucleotidi) ed ancora la
bleomicina che agisce laddove ci sono i danni al
DNA e dunque danneggia ulteriormente il DNA impedendone la sua riparazione.
Ancora esistoni agenti alchilanti che inibiscono la sintesi del DNA e poi ancora
la dactinomicina che agisce da intercalante del DNA.
Ovviamente tutti quelli che agiscono sul DNA servono per impedire che questo
codifichi per un RNA e che porti alla formazione di proteine, perché quando
viene bloccata la sintesi delle proteine inevitabilmente la cellula andrà
incontro a morte. Abbiamo anche gli alcaloidi della vinca e i taxani che
inibiscono le funzioni dei microtubuli quindi agiscono su una fase successiva.
Gli steroidi ad esempio agiscono su una fase G1 del ciclo cellulare quindi non
permettono quella fase di crescita della cellula.
Gli antimetaboliti agiscono sulla fase S, gli inibitori della topoisomerasi 2
nella fase G2 e i taxani nella fase M.