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Il sistema fibrinolitico

  1. Gastroepato
  2. Ematologia
  3. Sistema fibrinolitico
  4. Come coagula il sangue
  5. I pazienti che tendono a fare emorragia
  6. I pazienti in terapia con anticoagulanti orali
  7. La cid
  8. I pazienti che tendono a fare trombosi
  9. La malattia tromboembolica

Il processo della coagulazione

Emostasi: blocco della fuoriuscita di sangue da un vaso danneggiato.
• sono sue componenti:
- vasocostrizione
- attivazione piastrinica
- deposito fibrina (coagulazione)
Trombosi: patologica formazione di un tappo emostatico senza sanguinamento
-  Danno parete vascolare (es placca ateromatosa)
-  Alterazioni del flusso ematico
-  Anomalie coagulazione
• Il trombo può causare ischemia e morte dei tessuti a valle.
• Può staccarsi dalla parete (embolo) e determinare ischemia in zone lontane:
-  trombo arterioso → arterie cerebrali (ictus) o di altri organi -  trombo venoso→ embolia polmonare

Qualsiasi molecola di trombina che sfugga agli effetti inibitori dei sistemi anti-coagulanti, in condizioni normali, è disponibile per convertire il fibrinogeno in fibrina. In risposta a tale evento, il sistema fibrinolitico endogeno viene attivato per eliminare la fibrina intravascolare e quindi mantenere o ristabilire la pervietà del sistema circolatorio.

Così come la trombina rappresenta l'enzima proteolitico principale del sistema coagulatorio, la plasmina riveste un analogo ruolo in quello fibrinolitico, esprimendo la sua attività proteasica digerendo la fibrina e trasformandola in prodotti di degradazione.  Lo schema generale della fibrinolisi è illustrato nella fig.: l'attivatore tissutale del plasminogeno (tPA) penetra nel coagulo di fibrina ed attiva il plasminogeno in plasmina; ciòcausa fibrinolisi e produzione di prodotti di degradazione del fibrinogeno o FDP.

Gli attivatori del plasminogeno, attivatore del plasminogeno di tipo tissutale (TPA) e attivatore del plasminogeno di tipo urochinasi (uPA), scindono il legame Arg560-Val561 del plasminogeno, generando la forma enzimatica attiva plasmina. I siti di legame, contenenti lisina, della plasmina (e plasminogeno) permettono il suo legame alla fibrina, motivo per cui il processo di fibrinolisi fisiologico è definito "fibrina-specifico".

Sia il plasminogeno (attraverso i suoi siti di legame contenenti lisina) che il tPA possiedono un'affinità specifica per la fibrina che li porta a legarsi selettivamente ai coaguli. La costituzione di un complesso ternario costituito da fibrina, plasminogeno e tPA promuove un'interazione localizzata tra plasminogeno e tPA, oltre ad accelerare di gran lunga la velocità di attivazione del plasminogeno in plasmina.

L'emostasi è fisiologicamente antagonizzata da meccanismi di fibrinolisi intravasali che portano all'attivazione della plasmina
• L'elemento chiave è il plasminogeno convertito in plasmina:
• Le cell endoteliali sintetizzano 2 attivatori del plasminogeno:
- Tissutale (tPA) → fibrinolisi intravascolare
- Urochinasi (sintetizzata in seguito a stimoli infiammatori) → fibrinolisi
extravascolare
• Qs sistemi prevengono la formazione di trombi di fibrina generatisi senza necessità, preservando la fibrina delle ferite.
• In condizioni normali, l'attivatore del plasminogeno è inibito da inibitori (PAI-1 e PAI-2) mentre l'eventuale plasmina che si forma, dalla a2-antiplasmina.
• Invece, la presenza di fibrina, catalizza il legame di tPA e plasminogeno, con produzione di plasmina sulla sua superficie e digestione della fibrina. Quando è legata alla fibrina, la plasmina è protetta dalla a2-antiplasmina, ma quando non c'è più fibrina puònuovamente essere inibita da:

• Streptochinasi (STREPTASE) - Si lega stabilmente al t-PA e lo attiva

• Urochinasi (UROKINASI)

 • t-PA ricombinante (alteplasi) (ACTILYSE) - Somm e.v. in trombolisi in corso di infarto o ictus - (T/2= 5min) diverse somm.

• Analoghi dell'alteplasi a > durata d'azione:

• reteplasi (T/2 13-16 min) (RAPILYSIN), lega la fibrina come minore affinità e può quindi penetrare nei trombi • tenecteplasi (METALYSE) T/2=20-24 min. 1 singola somm. Resistente all'inibitore del t-PA (PA-1)

La parziale degradazione della fibrina da parte della plasmina espone inoltre nuovi siti di legame per plasminogeno e tPA, posti sui residui di lisina carbossi-terminali dei frammenti di fibrina, evento a cui consegue un'ulteriore amplificazione di tali reazioni. Tutto ciòcrea un meccanismo altamente efficiente in grado di generare plasmina, localmente sul coagulo di fibrina, che successivamente diviene substrato della plasmina per la digestione in prodotti di degradazione della fibrina. La plasmina inattiva la fibrina in differenti siti, portando alla generazione di frammenti di fibrina caratteristici, durante il processo di fibrinolisi. Sebbene i siti sui quali la plasmina agisce per scindere la fibrina siano presenti anche sul fibrinogeno, quando la plasmina agisce sulla fibrina in cui sono presenti legami covalenti, sono rilasciati dei D-dimeri. I D-dimeri pertanto possono essere misurati nel plasma e rappresentare un test relativamente specifico della degradazione della fibrina (anziche' del fibrinogeno).

La determinazione del D-dimero puòessere utilizzata come marcatore sensibile della formazione di un coagulo ematico ed è stata validata per l'impiego clinico al fine di escludere una diagnosi di trombosi venosa profonda (TVP) e di embolia polmonare in gruppi di pazienti selezionati. gruppi di soggetti selezionati. La regolazione fisiologica della fibrinolisi avviene principalmente a due livelli: 1) inibitori dell'attivatore del plasminogeno (PAI), soprattutto PAI 1 e PAI 2, che inibiscono gli attivatori fisiologici del plasminogeno; 2) I'a2-antiplasmina, che inibisce la plasmina. Il PAI1 costituisce l'inibitore principale del tPA e dell'uPA nel plasma, mentre 1' a2 -antiplasmina rappresenta il principale inibitore della plasmina nel plasma umano, inattivando la plasmina quando associata a un coagulo non fibrinico.

oppure cfr  indice di ematologia