Iperomocisteinemia

appunti del dott. Claudio Italiano

Un caso clinico.

La condizione di iperomocisteinemia induce disfunzione endoteliale. La iperomocisteinemia è definita come una condizione patologica associata ad elevati livelli di omocisteina plasmatica (livelli di riferimento di HCy variano da 4 a 12.3 micromol/L. Nel 1969 quando si osservò che i bambini con omocistinuria avevano una elevata suscettibilità alla morte prematura a causa di gravi alterazioni associate ad aterosclerosi e occlusioni trombotiche, fu proposta la nozione di iperomocisteinemia come un fattore di rischio cardiovascolare indipendente. Da allora, è emerso che un elevato livello di Hcy nel range di 15-25 micromoli/L correlava con malattia coronarica, ictus, stenosi periferiche, trombosi venosa e la carenza di folati nella dieta. Allo stesso modo, uno studio di meta-analisi ha evidenziato che per un aumento di Hcy pari a 5 microM nel plasma, potrebbe aumentare il rischio di coronaropatia e malattie cardiache del 60% per i maschi adulti e dell'80% per le donne. Nel 2015, McCully ulteriormente ribadiva che un aumento di omecisteina plasmatica potrebbe portare ad aterosclerosi nella popolazione generale.

- moderata 16-30 micromoli/L
- intermedia (31-100 micromoli/L
- grave (> 100 micromoli/L)


Quando l'omocisteinemia raggiunge valori estremamente elevati (200 microimol/L) si ha omocistinuria. Si può determinare l'omocisteina dopo un carico orale di metionina (100 mg/kg peso corporeo): i livelli di omocisteina auimentano e vengono misurati dopo 2,4,6 o 8 ore dal carico. Una risposta anomala al carico di metionina sembra indichi in particolare un difetto della via metabolica che coinvolge la vitamina B6.

Un incremento della omocisteinemia può essere causato da:

a) deficit di vitamina B12, acido folico e Vitamina B6.

b) incremento di richiesta di metilazione

c) polimorfismo genetico

Infatti l'iperomocisteinemia può dipendere da mutazioni genetiche. Da carenza di cistationina Beta sintetasi (CBS) e/o metilene tetraidrofolato reduttasi (MTHFR) che possono determinare ipercisteinuria e grave iperomocisteinemia.

Frequenza di mutazioni di MTHRF nel popolo caucasico

-Genotipo 677 (omozigote) 19% di pazienti con arteriopatia, 10-12& di soggetti sani

-genotipo 1298CC (omozigote), 12.5% di soggetti sani

-genotipo 677CT/1298AC eterozigote, 23% di soggetti sani

Mutazioni del gene MTHFR

C 677 T Polimorfismo ALA in VAL dominio catalitico

A1298 C polimorfismo GLU in ALA dominio regolatore

Incremento di metilazione

Si è visto ed è stato per altro dimostrato che durante una esposizione a levodopa,durante gli anni, ciò rappresenta un principale fattore di rischio per lo sviluppo di neuropatia. Lo screening per omocisteina e livelli di vitamina B12 ed il monitoraggio della neuropatia può essere osservato nei pazienti con morbo di Parkinson che ricevono trattamento con levodopa.

Malattie correlate con iperomocisteinemia

Si è visto che la condizione di iperomocisteinemia è correlata alle seguenti patologie:

- Malattie cardiovascolari
-Funzionalità dell'endotelio vascolare
-Malattie autoimmuni
-Insufficienza renale
-Disordini gastroenterologici
- Mantenimento dello scheletro
- Disordini neurodegenerativi

Inoltre si sa che ai fattori di rischio convenzionali per le malattie cardiovascolari (fumo, ipercolesterolemia, ipertensione, diabete e familiarità negli ultimi anni si associa anche l'omocisteina come marcatore di rischio per la patologia aterosclerotica e trombotica che come fattore patogenetico di danno vascolare. L'omocisteina in eccesso si può associare con la produzione di radicali liberi dell'ossigeno che provoca disfunzione endoteliale e necrosi delle cellule endoteliali con loro distacco di parete vasale. Ne deriva un disordine vascolare che si estrinseva nella proliferazione delle cellule muscolari lisce con successiva fibrosi e fibrocalcificazione delle parete vasale, ossidazione dei lipidi di membraba con perdita della funzionalità di queste strutture; ossidazione delle LDL che diventano fortemente aterogene. L'iperomopcisteinemia (HCY) riduce il trasporto cellulare di L-Arginina (inibizione del CAT-1). Essa sopprime NO senza alterare i livelli proteici e l'attività enzimatica eNOS. HCY aumentava i livelli di perossinitrito (stress nitrosativo) e questo effetto viene ridotto dalla supplementazione con L.Arginina. La somministrazione di tale aminoacidi è in grado di migliorare le funzioni vascolari endotelio-dipendenti in soggetti con elevti livelli di ADMA e HCY. Un ruolo indiscusso svolge la iperomocisteinemia nello sviluppo della placca aterosclerotica e nelle proliferazione delle cellule muscolari con conseguente danno endoteliale e ridotta elasticità del vaso. La omocisteina in eccesso forma il complesso omocisteina-tiolattone che reagendo con le LDL forma un complesso insolubile (LDL-tiolattone che viene fagocitato dai macrofagi che incapaci di scinderlo si trasformano in cellule schiumose costituendo il core dell'ateroma. Uno studio su 750 pazienti con vasculopatie ha confermato un aumento graduale del rischio di aterotrombosi in funzione dei livelli di tHcy a digiuno o dopo carico di metionina, indipendente da altri fattori quali fumo e ipercolesterolemia. I processi che correlano iperomocisteinemia con rischio trombotico sono ancora poco chiari. Sicuramente un ruolo molto studiato è quello tra Hcy ed insufficienza renale cronica (CKD); l'omocisteinemia è anche fattore di rischio cardiovascolare a più elevata prevalenza: si riscontro nel 90-95% dei casi di CKD. I valori di Hcy aumentano quando la funzione renale declina e progredisce verso l'uremia. Nel CKD la iperomocisteinemia compare con filtrato glomerulare sotto 70 ml/min. 
 

indice di cardiologia