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Il mieloma multiplo o plasmocitoma, quali novità

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  3. Il mieloma multiplo

Articolo aggiornato a luglio 2019

appunti del dott. Claudio Italiano  

cfr anche tumore delle ossa

Il caso reale. Una paziente si presenta da noi per un'anemia normocromica normocitica, cioè di quelle che non sono carenziali, cioè non dipendono, come accade di frequente per la perdita di ferro, quindi non si trattava di una classica anemia da perdita o microcitica sideropenica. Vengono avviate le indagini del caso. All'RX del torace standard, addirittura,  già in questo esame, si evidenziano delle "lesioni nummulari", vale a dire " come monete da 10 cent", a carico dei due omeri: come se si trattasse di "ripetizioni", cioè di metastasi. Sembra proprio che l'osso sia tarlato, pieno di aree osteolitiche. Andiamo, subito, a guardare il prodidogramma: la diagnosi è presto fatta, si tratta di un caso eclatante di Mieloma Multiplo.

Che cos'è un mieloma multiplo?

 E' una forma di neoplasia delle plasmacellula, cioè le cellule che producono immunoglobuline, cioè le proteine che ci difendono contro le infezioni.

Possiamo avere diverse forme meno frequenti che sono il mieloma micromolecolare, il mieloma non secernente, il plasmocitoma solitario e il mieloma indolente. Stimolando l’attività degli osteoclasti, le plasmacellule tumorali del mieloma creano delle lesioni a livello delle ossa dello scheletro che possono provocare anche delle fratture. Il mieloma multiplo si definisce così per significare che è diffuso nell'organismo, in multiple sedi. In altri casi può essere localizzato e parla di "Plasmocitoma localizzato".

 Le plasmacellule si raccolgono a volte nel tessuto osseo per formare piccole masse che prendono il nome di plasmacitomi.  Le cellule sono facilmente riconoscibili perchè presentano un nucelo eccentrico, spostato in periferia, con citoplasma ampio, basofilo, tinto di blu; i nucleo, però, posso essere anche due o più.  Pertanto se nel puntato midollare trovo queste cellule atipiche, detti Plasmoblasti, allora penso al mieloma.

A seconda della diffusione delle cellule tumorali potremo avere localizzazioni:

- a livello midollare
- a livello parenchimale
- a livello renale
-a livello del sistema nervoso e delle radici nervose
- a livello dello scheletro
 

Eziologia del mieloma

Vedi anche> Gammopatie monoclonali

Si tratta di un'affezione che deriva dalla proliferazione di un singolo clone di cellule neoplastiche di natura B linfocitaria, differenziate, per così dire, in senso plasmacellulare, con infiltrazione delle stesse cellule nel midollo osseo, milza, fegato.

Tali elementi mielomatosi producono una immunoglobulina monoclonale detta M proteina e/o catene leggere che si possono repertare nelle urine come proteine di Bence Jones.

Le cellule diventano plasmacellule maligne a seguito di alterazioni del DNA cellulare, a livello cromosomico come delezioni, traslocazioni cromosomiche. Le cellule maligne producono interleuchina 6 che stimola gli osteoclasti e le stesse cellule a riprodursi, producono un fattore vascolare o VEGF che stimola la neoangiogenesi; si determina inoltre alterazione e squilibrio nella produzione di osteoprotegerina ed il RANK che è la molecola che partecipa all'attività degli osteoclasti. Le lesioni osteolitiche si manifestano dove c'è maggiore midollo emopoietico e dunque sono colpite le ossa piatte: cranio, sterno, bacino, colonna vertebrale. E' possibile avere fratture spontanee. Altro aspetto è la calcemia elevata che supera anche 10 mg/l.

Incidenza

La malattia colpisce soggetti di 60 anni e costituisce il 10% di tutte le neoplasie di pertinenza ematologica;

E' stata dimostrata un'eziologia nell'esposizione prolungata a radiazioni ionizzanti, cioè nel personale di radiologia, tra i sopravvissuti di Hiroshima e Nagasaki; si ritiene inoltre che alterazioni cromosomiche siano alla base di questa neoplasia, per es. trisomie 3, 5,7,9,11 oppure riarrangiamenti cromosomici 1 e 14; presenza di una maggiore espressione del locus HLA B5; aumentata espressione dell'oncogene c-myc e mutazioni del proto-oncogene ras. Infine si segnalano casi di mieloma multiplo tra il personale che è venuto a contatto con asbesto (amianto), pesticidi, derivati del petrolio.

L'esordio della patologia è subdolo; per nostra esperienza un soggetto di circa 65 anni, venuto alla nostra osservazione per caso, per una non ben precisata broncopneumopatia, presentava da circa 10 anni episodi di edema agli arti inferiori, versamento pleurico, dolori ossei e stato disprotidemico, con notevole riduzione dei valori dell'albumina ed incremento della frazione delle gamma globuline con picco monoclonale.

 Questi veniva affetto da episodi febbrili, astenia, dimagramento. Un'indagine radiologica del cranio evidenziò aree osteolitiche e, così pure, si avevano ulteriori aree di osteolisi a carico della colonna vertebrale, pelvi e coste, presenza di opacizzazioni confluenti polmonari come di infiltrato interstiziale. Dall'indagine di laboratorio, sulla base del riscontro di anemia normocitica  e di gammapatia monoclonale e sulla base dle riscontro Rx fu posta diagnosi ed intrapreso trattamento con melphan. Lo scheletrico di questi soggetti presenta deformità ossee ed è soggetto a fratture patologiche, anche per schiacciamento costale, femorale, vertebrale. Una sindrome anemica è presente in questi soggetti per infiltrazione del midollo ad opera di elementi neoplastici mielomatosi ed anche per insufficienza renale ed azione mielotossica dei medicamenti. E' presente altresì iperdisprotidemia, ipercalcemia, una VES elevata.

Altri segni e complicanze del mieloma

Infezioni per deficit dei neutrofili ed infezioni,  il cui deficit dipende dalla presenza in circolo di plasmacellule neoplastiche che secernono immunoglobuline prive di effetto; tra le infezioni si segnalano polmoniti da streptococco pneumoniae, stafilococco aureo, pneumocystis carinii.
Emorragie: epistassi, gengivorragie, emorragie della retina per calo delle piastrine e per anomalie della coagulazione probabilmente correlate al fatto che le M proteine interagiscono tramite il frammento Fab con i monomeri della fibrina, sicchè il coagulo diventa gelatinoso, con scarsi sostegni fibrosi e non si retrae. Inoltre si dimostra calo dei fattori della coagulazione, probabilmente per infiltrazione mielomatose del fegato che è la sede principale della loro sintesi.

Effetti dell'aumentata viscosità del sangue: epistassi, cefalea, turbe del sensorio fino all'ottundimento,  paraproteinemico.
Deposizione di amiloide e scompenso cardiaco, nefrosi e steatorrea.
Rene: ipercalcemia e proteinuria di Bence Jones, pielonefriti ricorrenti, tubulopatie ostruttive.
Sistema nervoso: algie radicolari per compressione delle radici e lesioni spinali trasverse, cefalea, sordità, nistagmo, radicolonevriti.

Diagnosi di Mieloma Multiplo

Criteri maggiori di diagnosi: biopsia del midollo con reperto di plasmacellule giganti superiori al 30%, cellule di Mott;  B) tasso sierico di proteina M maggiore di 3,5 grammi/dl per le IgG, > di 2 g/dl per le IgA. C) proteinuria di Bence Jones maggiore di 1 grammo/24 ore per catene kappa o lambda.

Criteri minori: A) plasmocitosi del midollo tra il 10 -30%; B) lesioni osteolitiche C)anemia D) riduzione dei valori di IgG, IgA ed IgM.

Le plasmacellule maligne appaiono con nucleo eccentrico, spostato in periferia, citoplasma ampio, basofilo, non possiede dei granuli, e possono essere monucleata ma anche polinucleate e vengono chiamate "plasmoblasti", la cui presenza indica grave compromissione clinica e prognosi severa.

Stadiazione

La patologia presenta una stadiazione per la prognosi ; lo staging più accettato è quello di Durie e Salmon che si basa sui criteri della anemia, ipercalcemia, lesioni scheletriche ed M proteina.
STADIO I: Emoglobina > 10 grammi/dl; Calcemia normale, < 12; Rx scheletro al massimo con una sola lesione; bassa produzione di Proteine M : IgG < 5 g/dl; IgA < 3 g/dl; M proteinuria < 4 grammi/24 ore.
STADIO II: internmedio
STADIO III: emoglobina < 8,5 g/dl; calcemia > 12 mg/100 ml; numerose lesioni osteolitiche; produzione di proteine M: IgG > 7 g/dl; IgA > 5 g/dl; M proteinuria > 12 grammi/24 ore.

Un altro criterio pratico è quello di suddividerlo in:

- Categoria A, se non c'è insufficienza renale

- Categoria B, se c'è insufficienza renale

Ancora vi è il criterio prognostico che si avvale dei livelli di albumina e di B2 microglobulina, una proteina del sistema HLA che correla con la massa neoplastica

Tale criterio considera 3 stadi:

I stadio B2M < 3,5 e alb > 35 - survival 62 months
II stadio, intermedio - survival 44
III stadio B2M > 5,5 29  survival months
 

Terapia

Si avvale di chemioterapia. Lo schema classico prevede l'impiego di Melphalan (6 mg/m2) + Prednisone (60 mg/mq) per 7 giorni al mese oppure di altri agenti alchilanti come ciclofosfamide e nitrosuree ma dagli anni 80 sono stati introdotti schemi combinati con adriamici, vincristina e desametasone (VAD)  o ancora vincristina ciclofosfamide, melphalan, ciclofosfamide e prednisone. L'intento è quello di ottenere una remissione con riduzione del 50-76 della M proteine a valori < 25 g/l in due misurazioni a 4 settimane; riduzione della B.J. con valori di 0,2 g/24 ore ed assenza nella progressione delle lesioni ossee con normalizzazione della calcemia.

Poi, in un secondo tempo, intorno alla fine degli anni novanta, con quelli che vengono chiamati farmaci intelligenti, vale a dire quegli agenti che inibiscono la crescita neoplastica, in particolare gli inibitori del proteasoma ed i cosidetti IMiDs. Fanno parte dell'ultimo gruppo la Talidomide, trattamento di prima generazione, poi sostituito dalla Lenalidomide, trattamento di seconda generazione a cui oggi si affianca la Pomalidomide".

Nel corso degli ultimi anni una speranza è data dal trapianto di midollo autologo ed allogenico, dopo terapia ablativa, mediante l'infusione di cellule staminali periferiche e di altri fattori di crescita emopoietici (G-CSF e GM-CSF).

Target therapy.

Terapie biologiche mirate.

Vengono impiegati i bifosfonati nei soggetti con lesioni osteolitiche, sostanze farmacologiche che inibiscono l'attività osteoclastica. Vengono impiegati anche i chelanti del calcio ed il paziente va idratato (anche 4 litri/die)  per evitare complicanze tubulari renali, forzando la diuresi con la furosemide.

L'eritropoietina viene impiegata nel caso di anemia

Il trapianto di midollo osseo ed il trapianto con cellule staminali autologhe.

I criteri CRAB

Poiché diversi organi possono essere affetti da questa patologia i suoi sintomi variano notevolmente da paziente a paziente e spesso vengono confusi con sintomi di altre patologie. Normalmente i sintomi, denominati CRAB (dall'inglese: " increased calcium, renal insufficiency, anaemia, or bone lesions "; ipercalcemia, insufficienza renale, anemia, lesioni ossee), sono:

-Dolore osseo, normalmente localizzato lungo la colonna vertebrale, ma può tuttavia presentarsi in qualsiasi altra zona dello scheletro.
-Insufficienza renale: è una condizione che molto frequentemente si associa a questa patologia ed è spesso asintomatica, ovvero viene scoperta casualmente con le dovute analisi. Essa è spesso frutto dell'ipercalcemia e dell'iperuricemia, ma può essere anche causa del rilascio eccessivo di proteine di Bence Jones nel tubulo renale, che può indurre alla patologia nota come sindrome di Fanconi dell'adulto, il paziente presenta creatinina sierica > di 2 mg/dl;
- Ipercalcemia per lesioni ossee, calcemia > 11,5 mg/dl
- Neuropatia
- Anemia, Hb < 10 g/dl

La sindrome ipercalcemica in corso di mieloma multiplo rappresenta un'emergenza ematologica perchè può condurre a nefrocalcinosi. In genere il paziente appare torpido e sonnolento., vomita e presenta diarrea e si disidrata pericolosamente col rischio che il calcio precipiti nei tubuli insieme alle immunoglubuline elevate e conduce ad insufficienza renale acuta.  Altri segni sono l'anemia perchè le plasmacellule maligne infiltrano il midollo osseo ed inficiamo l'eritropoiesi; il paziente ha dolore osseo, perde peso, è astenico, ha parestesie per cedimento delle vertebre e fatti compressivi con cedimento del corpo vertebrale, responsabile di polineuropatia sensitivo-motoria.

Se il mieloma presenta uno o più di questi criteri, allora si deve trattare.

Macroglobulinemia di Waldrenstrom

La Macroglobulinemia di Waldenstrom (MW) è una proliferazione neoplastica a morfologia intermedia "linfo-plasmacellulare", che sintetizza immunoglobuline monoclonali della classe IgM, per trasformazione neoplastica di una cellula B linfocitica; la sintomatologia è subdola, con astenia, adinamia, dispnea, da imputare ad una sindrome infiltrativa con epatosplenomegalia e sindrome emorragica, con sanguinamento delle mucose ed iperviscosità dovuta ad un tasso elevato di molecole IgM; a ciò si aggiungono, come per il Mieloma Multiplo, complicanze infettive.

Le IgM si riuniscono a formare complessi tetrameri con peso molecolare di 1.000.000, responsabili di iperviscosità. La diagnosi si avvale dello studio della biopsia del midollo che si caratterizza per elementi plasmacellulari; inoltre avremo proteinuria di Bence Jones dovuta a catene kappa, e rouleaux eritrocitari, cioè eritrociti impilati al vetrino.

Crioglobulinemie

Le crioglobuline sono anticorpi che precipitano e gelificano monoclonali :

 IgM, IgG, IgA, catene di Bence Jones
miste, Igm + IgG
policlonali, più proteine

Esse sono dovute a produzione abnorme di proteine in corso di Mieloma multiplo, macroglobulinemia, malattie linfoproliferative, oppure si possono repertare in corso di LES, artrite reumatoide, vasculiti allergiche, sindrome di Sjogren; se si sospetta la presenza di crioglubine è necessario lasciare il siero di un campione di sangue dapprima a bagnomaria a 37° e quindi a 4°: a questo punto si osserverà un precipitato, criocrito. Le crioglobuline sono responsabili del fenomeno di Raynaud , ossia del rallentamento circolatorio delle estremità e del vasospasmo a frigore delle dita, punta del naso, lobi delle orecchie ecc, e di orticaria a frigore.

 

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