appunti del dott. Claudio Italiano
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La Trombocitemia Essenziale è una malattia clonale della cellula staminale emopoietica (cioè la cellula del midollo da cui derivano tutte le cellule mature che circolano nel sangue: globuli rossi, globuli bianchi, piastrine).
E' caratterizzata da una proliferazione persistente ed incontrollata della linea piastrinopoietica, cioè la linea midollare che produce le piastrine. Appartiene alla categoria delle malattie mieloproliferative croniche Philadelphia-negative, come la Policitemia Vera e la Mielofibrosi Primaria.
è una forma morbosa caratterizzata dalla proliferazione neoplastica prevalentemente, ma non esclusivamente, della linea megacariocitica del midollo, cui corrisponde la presenza nel sangue periferico di un rilevante e persistente aumento delle piastrine, al quale nelle fasi iniziali si può associare un incremento, a vero dire proporzionalmente più moderato, sia dei globuli rossi che di quelli bianchi. La sua autonomia nosografica è tuttavia contestata da alcuni Studiosi che considerano la malattia come una semplice varietà della LMC o della policitemia vera
La malattia si osserva per lo più al di là dei 50 anni. In Europa l'incidenza della
trombocitemia essenziale è di circa 0,3-1 caso ogni 100.000 abitanti per anno. E'
molto rara e non mostra predilezione di sesso.
La sua eziologia, al pari di quella di tutti i processi mielo- e linfoproliferativi, è in via di definizione. La sua essenza consiste nella proliferazione continua, atipica e afinalistica dei megacariociti, assimilabile a quella di altre filiere cellulari.
La trombopoietina, il più importante regolatore della magacariopoiesi e della produzione piastrinica, sembra giocare un ruolo nella trombocitemia. La sua azione stimolante avviene sia a livello della cellula staminale che delle piastrine. Queste ultime infatti posseggono il recettore della trombopoietina chiamato c-mpl. In condizioni normali la concentrazione plasmatica di trombopoietina è inversamente proporzionale al numero delle piastrine ed alla massa megacariocitaria: ciò consente alle piastrine di mantenersi entro valori normali in tutte le condizioni. I pazienti con piastrinosi da trombocitemia essenziale hanno valori di trombopoietina normali o moderatamente aumentati.
Tale eccesso di trombopoietina sembra maggiormente correlato ad un difetto del suo recettore piastrinico, c-Mpl (ridotto nella TE), più che ad una iperproduzione autonoma di trombopoietina. Mutazioni del gene della trombopoietina sono state identificate solamente nelle forme di trombocitemia familiare. Nel 2005 è stata identificata la presenza di una mutazione somatica del gene Janus Kinase 2 (JAK2) nella trombocitemia essenziale, nella policitemia vera e nella mielofibrosi primaria.
Da tale mutazione consegue un'aumentata attività della proteina tirosin-chinasica JAK2.
Eritropoietina e trombopoietina, dopo essersi
legate al recettore di membrana, utilizzano un sistema di chinasi dette JAK e STAT
(Signal Transducers and Activators of Transcription) per la traduzione del segnale
all'interno del nucleo. Esistono 4 proteine JAK: Jak1, Jak2, Tyc2, espresse ubiquitariamente,
e Jak3 espressa solo nelle cellule mieloidi e linfoidi. La mutazione JAK2 V617F
è presente nella metà circa dei pazienti affetti da trombocitemia essenziale. Non
è mai stata rilevata in soggetti sani o in pazienti con trombocitosi secondaria,
come abbiamo recentemente documentato su una serie di soggetti seguiti presso la
nostra Clinica. Lo studio della mutazione, oltre a spiegare la malattia, è oggi
un utile parametro diagnostico. Infatti, la valutazione della mutazione è stata
introdotta nella recente proposta WHO (World Health Organization) per la classificazione
delle malattia mieloproliferative croniche. Molti studi stanno valutando l'impatto
prognostico della mutazione JAK2 in ambito clinico
La diagnosi si incentra sulla dimostrazione di un elevato tasso di piastrine circolanti
(oltre il milione) e sul reperto midollare della iperplasia megacariocitica. Criteri
WHO (2007) per la diagnosi di trombocitemia essenziale :
- Piastrine > 450 x 109/L
- Proliferazione prominente megacariocitaria
- Esclusione di policitemia vera, mielofibrosi primitiva o idiopatica, leucemia
mieloide cronica, mielodisplasia
- Mutazione JAK2 (V617F) o altre anomalie clonali; se assenti escludere cause secondarie
(infiammazione, infezione, neoplasia)
All'esame dello striscio di sangue periferico colorato con i comuni coloranti per
ematologia si notano degli ammassi piastrinici anche grossolani, mentre per quel
che riguarda le piastrine isolate spicca talora l'estrema variabilità della loro
forma (poichilocitosi) e della loro grandezza (anisocitosi) con presenza di piastrine
giganti.
Le manifestazioni principali dell'affezione si lasciano correlare direttamente all'abnorme elevazione del tasso piastrinico, molti autori preferiscono trattarne a parte, in appendice alle sindromi mieloproliferative.
Il numero dei globuli bianchi, specie negli stadi iniziali della malattia, può essere moderatamente aumentato: abituale è il riscontro di livelli compresi fra le 10 e le 15 mila unità/mm3. Valori superiori sono piuttosto rari. Come nella policitemia vera e nella mielofibrosi idiopatica la fosfatasi alcalina leucocitaria risulta normale o aumentata, a differenza di quanto avviene nella LMC, in cui è costantemente ridotta o affatto assente. Parimenti costantemente negativa è la ricerca del cromosoma Phx.
All'esame dell'aspirato midollare, generalmente ricco di frustoli, si nota un'iperplasia che, per quanto diffusa alle tre linee cellulari, interessa in maniera di gran lunga prevalente quella megacariocitica i cui rappresentanti appaiono aumentati di numero e di grandezza in tutte le fasi della loro maturazione. In rapporto all'esaurimento delle riserve marziali si potrà apprezzare nel midollo un'iperplasia del tessuto eritropoietico con blocco maturativo degli eritroblasti, che non fa ovviamente parte del quadro basale della malattia.
I disturbi che il più delle volte conducono il paziente dal medico sono rappresentati dalla comparsa di emorragie che possono essere gravi, persistenti o periodiche e possono interessare le mucose dell'apparato digerente, di quello genito-urinario e la mucosa nasale; essere il più delle volte spontanee o manifestarsi dopo interventi operatori anche banali, come semplici estrazioni dentarie o dopo piccole ferite accidentali.
In una percentuale inferiore di casi sono invece i fatti trombotici spesso migranti che allarmano il paziente; ma, superata la fase iniziale, fatti trombotici e fenomeni emorragici possono coesistere. I rapporti fra emorragie e presenza di livelli piastrinici abnormemente elevati sono controversi: se il numero delle piastrine circolanti è inferiore al milione/mm3, e ciò è tanto più vero quanto maggiore è la distanza da questo limite, la manifestazioni emorragiche mancano o sono affatto modeste; mentre quando il numero supera il milione diventano pressoché obbligatorie. è ovvio che quando le emorragie si ripetono con particolare frequenza e le perdite di sangue sono considerevoli si costituisca a lungo andare un quadro anemico che avrà tutti gli attributi morfologici e biochimici delle anemie ferrocarenziali.
Le trombosi venose interessano prevalentemente il sistema venoso superficiale e profondo, ma non risparmiano neppure quello arterioso: i vasi arteriosi più frequentemente colpiti sono le coronarie e le arterie cerebrali. Obiettivamente si può apprezzare una splenomegalia che di solito non è di rilevante entità. Può esistere lieve epatomegalia, mentre sono regolarmente assenti linfoadenomegalie. Il reperto ematologico più significativo è costituito dallo abnorme incremento del numero delle piastrine che il più delle volte superano il milione/mm3 per giungere sino a 34 milioni e anche più. Livelli del genere non si riscontrano in alcun esempio di iper-piastrinosi secondaria o sintomatica. La prognosi è in funzione del livello piastrinico che si riesce ad assicurare con la terapia: con concentrazioni intorno alle 700.000 unità/mm3 la sopravvivenza è buona e le complicazioni rare. Con livelli superiori al milione l'incidenza delle complicazioni emorragiche e trombotiche è notevole.
Obiettivo della terapia è pertanto quello di mantenere il tasso piastrinico al di sotto di 700.000: a tale scopo i farmaci più comunemente impiegati sono il busulfano e l'idrossiurea, L'idrossiurea (Oncocarbide, Teofarma, capsule da 500 mg) è un farmaco chemioterapico antimetabolita largamente impiegato nella terapia della trombocitemia essenziale. In genere si somministra alla dose iniziale di 2 o 3 capsule al giorno. Una volta raggiunta la risposta, la dose va modulata in base al valore delle piastrine. Consente un buon controllo delle complicanze vascolari ed i pazienti godono di buona qualità di vita.
Il trattamento continuato con Oncocarbide si accompagna di regola ad una certa macrocitosi, cioè ad un aumento del volume dei globuli rossi (MCV).vale a dire gli stessi presidi medicamentosi usati nel trattamento della leucemia mieloide cronica. Interferone. L'alfa-interferone possiede attività antiproliferativa sulla linea megacariocitaria. Il farmaco è efficace nella trombocitemia essenziale con risposta ematologica nel 70-80% dei pazienti alla dose di 9 MU alla settimana. I problemi legati all'impiego dell'alfa-interferone sono la somministrazione sottocutanea (tre volte alla settimana) e gli effetti collaterali, che impongono l'interruzione del trattamento nel 20-30%. Pipobromano. Il pipobromano (Vercite, Abbott, compresse da 25 mg) è un farmaco chemioterapico alchilante, attivo sia nella Policitemia Vera che nella Trombocitemia essenziale. E' in genere ben tollerato e maneggevole. In caso di iperpiastrinosi di grado eccezionalmente elevato si potrà fare ricorso alla trombocito-aferesi che abbassa rapidamente il livello piastrinico e riduce il pericolo delle emorragie e delle trombosi. Controverso è l'impiego degli anticoagulanti (eparina e dicumarolici) nel trattamento delle complicazioni trombotiche o ai fini della loro prevenzione; più razionale invece l'impiego degli antiaggreganti piastrinici (aspirina, ticlopidina e dipiridamolo).
Anagrelide. L'anagrelide è un agente che
riduce il numero delle piastrine mediante una soppressione selettiva della produzione
piastrinica. Il farmaco viene somministrato in modo continuativo per bocca a dosi
giornaliere variabili da 1 a 2 mg. L'anagrelide può avere effetti collaterali, quali
cefalea, ritenzione idrica, disturbi gastrointestinali, cardiovascolari e neurologici.
Particolare attenzione deve essere posta nella scelta dei pazienti a cui somministrare
tale farmaco Controindicata la splenectomia perchè può avere effetto opposto. Consentire
un miglior controllo del rischio trombotico. Tuttavia, non tutti i pazienti con
trombocitemia essenziale necessitano subito di terapia. Questa va riservata ai pazienti
ad alto rischio vascolare. Si considera come risposta alla terapia l'ottenimento
di un valore di piastrine inferiore a 400.000/µL