Emoglobinopatie

da appunti del dott. Claudio Italiano

cfr generalità sulle anemie

Rappresentano un gruppo eterogeneo di patologie eritrocitarie sia dal punto di vista morfologico che patogenetico. La dove c'è la malaria, c'è la talassemia, nel senso che i soggetti affetti da talassemia non facevano la malarie e, per tale, ragione sopravvivevano, si riproducevano e diffondevano l'affezione. Con il termine di emoglobinopatia vengono indicate le condizioni congenite ed ereditarie caratterizzate da una abnorme sintesi della componente globinica dell'emoglobina. La sintesi di emoglobina (Hb) è sotto il controllo di geni specifici, denominati «loci strutturali» che hanno il compito di sintetizzare la sequenza aminoacidica di ciascuna delle quattro catene polipeptidiche alfa, beta, gamma, delta, mentre «loci regolatori» esercitano un controllo quantitativo sulla sintesi della proteina.

Patogenesi delle emoglobinopatie

La patogenesi delle emoglobinopatie dipende dai seguenti fattori:
1. sintesi di catene polipeptidiche strutturalmente abnormi (emoglobinosi) per sostituzione o per perdita di uno o, raramente, più d'uno degli aminoacidi che compongono la catena globinica;
2. deficiente sintesi di una o più tipi di catena globinica normale (alfa, beta, alfa-beta; tipica delle talassemie);
3. sintesi di tetrameri costituiti da 4 catene β polipeptidiche tutte dello stesso tipo (composti da globine strutturalmente normali o patologiche); questi tendono a precipitare o ad aggregarsi all'interno della cellula dando origine a tetrametri patologici e instabili.
4. persistenza ereditaria di emoglobina fetale (HbF).
La trasmissione del gene patologico avviene secondo le leggi dell'ereditarietà autosomica recessiva o dominante. Le Hb strutturalmente abnormi note sino ad oggi sono oltre 200; molte di esse sono osservabili in singoli gruppi familiari o etnici, ma talune (come le talassemie e la drepanocitosi) sono presenti in milioni di persone con prevalenza in gruppi etnici mediterranei, Africa centrale, India e regioni Medio-Orientali.

Sindromi talassemiche

Si tratta di un gruppo eterogeneo di emoglobinopatie dovute ad una diminuita o assente sintesi di una o più catene globiniche che entrano nella costituzione dell'Hb normale. La denominazione di beta-, alfa-talassemia indica appunto il tipo di catene di cui è deficitaria la sintesi. Esistono anche forme miste (alfa-beta talassemia) o forme caratterizzate dalla persistenza ereditaria dell'emoglobina fetale. In corso di beta talassemia, le catene alfa libere tendono a precipitare all'interno della cellula eritroide, o talora ad aggregare formando dei tetrametri anomali, insolubili che determinano sofferenza cellulare e morte intramidollare. Nella talassemia alfa, l'eccesso di catene beta induce le stesse alterazioni della beta talassemia; a differenza di ciò che succede in corso di beta talassemia, nella talassemia alfa le catene beta in eccesso risultano più solubili per cui si formano dei tetrametri 4 che permettono al globulo rosso di compiere per intero il processo maturativo (sia pure in presenza di una componente variabile di eritropoiesi inefficace). L'anemia del talassemico quindi è riconducibile sia all'eritropoiesi inefficace, che ad una iperemolisi cronica (conseguente alla precipitazione intraeritrocitaria dei tetrametri anomali); ne consegue una marcata e progressiva iperplasia eritroide midollare che coinvolge il midollo osseo ed altri tessuti emopoietici con conseguenti alterazioni scheletriche. Le emazie mostrano una iperresistenza osmotica associata ad una abnorme fragilità di fronte agli insulti meccanici nel passaggio in circolo; a livello dei capillari dei visceri ne deriva una riduzione della loro sopravvivenza. Quest'ultima caratteristica non è propria però dell'intera popolazione eritrocitaria; sono infatti in genere distinguibili due popolazioni: l'una con durata di vita breve, l'altra a vita normale; la prima si caratterizza per un eccesso di Hb F mentre la seconda per una quantità scarsa o assente di FibF.
L'iperplasia eritroblastica è diffusa a tutto il midollo (quello giallo compreso) ma anche in sede extra-midollari (eterotopica), ed è sostenuta da uno stimolo eritropoietinico secondario all'iperemolisi che intervenendo sin dall'epoca neonatale induce l'espansione del tessuto eritropoietico anche al di fuori delle normali lacune ossee. Una quota cospicua di eritroblasti e di eritrociti neoformati midollari va incontro a distruzione prematura intramidollare (eritropoiesi inefficace) per i motivi sopramenzionati.
Le talassemie in generale ed in particolare le beta talassemie rappresentano l'emoglobinopatie più diffuse al mondo, con zone endemiche nel bacino mediterraneo (in Italia sono frequenti nell'area del Delta Padano, in Sardegna, Sicilia, Puglia, Calabria e Campania), Africa, India, e Medio Oriente. L'alfa-talassemia, molto più rara tra le razze mediterranee, è diffusa invece nel Medio-Estremo Or: te e tra i negri africani d'America.

Beta-talassemia maior

 Denominata anche M. di Cooley rappresenta una grave forma di talassemia ad esito mortale, dovuta alla alterazione dello stato omozigote, del gene beta-globinico. In rt: comprendono diverse condizioni patologiche : secondo del tipo di alterazione globinica. Esiste una variante β°, caratterizzata da mancata sintesi della catena β globinica, e una variante β+, caratterizzita ridotta sintesi della catena globinica. In entrambi i casi le alterazioni genetiche sono eterogenea potendo intervenire mutazioni puntiformi "non-sense" (in grado di determinare l'arresto della tra-scrizione di mRNA) a vari livelli della sequenz; genica (introni, esoni, geni promoter). A seconda del tipo di anomalie genica, si possono osservare quadri clinici di diversa gravità.

Esempio di paziente con «facies orientaloide» dei cooleyani.

In linea generale, l'elettroforesi dell'emoglobin; pone in evidenza un'alta percentuale di Hb F (1~-90%), una quantità superiore alla norma (4-6%) c Hb A2 e una ridotta percentuale di Hb A.
Nel sangue periferico si rileva marcata riduzione del numero di GR (spesso inferiore a: 2.000.000/uL), valore Hb β-7 g/100 dL), MCH (16-20 pg); mentre solo modestamente ridotto è l'MCHC; l'anisopoichilocitosi è spiccatissima cor presenza di frequenti cellule a bersaglio (target cells), ellissociti, schistociti ed emazie dalle forme più bizzarre; sono presenti inoltre emazie policromatofile o con punteggiatura basofila o con corpi di Jolly, eritroblasti in vari atteggiamenti maturativi (per lo più ortocromatici o policromato-fili, spesso con nucleo picnotico); l'eritroblastosi periferica può raggiungere valori molto alti (fino a 100.000/pL); discreto l'aumento dei reticolociti (fino al 5-15%); i contatori automatici rivelano una marcata microcitosi e una riduzione del MCHC; il valore RDW è in genere aumentato. Piuttosto rara la leucocitosi (fino a 50.000 /uL) con passaggio in circolo di mieloblasti e mielociti, anche se i contatori elettronici spesso rivelano una falsa leucocitosi (secondaria alla presenza di eritroblasti in circolo, che vengono misinterpretati come leucociti). I valori di bilirubinemia indiretta (sino a 4 mg/100 mi) e sideremia sono aumentati così come l'indice di saturazione della transferrina.
Il midollo osseo presenta una marcata iperplasia eritroide con presenza di proeritroblasti ed eritroblasti giganti (megaloblasti); le forme più mature presentano talora un diametro inferiore alla norma (microeritroblasti). Nella maggior parte degli eritroblasti l'eccesso di catene alfa, che non trovano le corrispondenti catene beta per formare i tetrameri, dà luogo a precipitati intra-citoplasmatici con conseguente eritropoiesi inefficace. Il quadro clinico si caratterizza quindi per i segni dell'iperemolisi, eritropoiesi inefficace, danno epatico che evolve verso la cirrosi pigmentaria secondario all'emocromatosi), sofferenza cardiaca che porta sino all'insufficienza cardiocircolatoria congestizia, alterazioni scheletriche di ordine clinico-radiologico (caratteristici la «facies microcitemica» di aspetto mongoloide ed il «cranio a spazzola»); dal ritardo dello sviluppo corporeo nel bambino.

4. La gravità del quadro clinico dipende dal periodo di insorgenza della malattia; a) quella del lattante, con altissima percentuale di FTbF nelle emazie e decesso nei primi anni di vita; b) quella cronica della seconda e terza infanzia, tipica, con esito infausto in epoca adolescenziale; c) quella «mite» dell'adulto, con aggravio più lento e possibilità di sopravvivenza sin verso i 30-40 anni.
La storia naturale della malattia è in questi ultimi anni profondamente mutata per effetto delle terapie attuali che hanno permesso di allungare in maniera significativa la vita di questi pazienti e in taluni casi anche di guarirli. La terapia si+rasa su un regime trasfusionale costante e a precoce inizio (primi anni di vita) che si pone come obiettivo quello di mantenere valori di emoglobina costanti attorno a 10 g/di. Il secondo presidio terapeutico si basa su una corretta terapia ferrochelante che elimina o per lo meno attenua le patologie poliorgano secondarie alla siderocromatosi. Utile ai fini controllo parenchimi (fegato, reni e miocardio), b) alla emosi-derosi sistemica di entità variabile, ma spesso imponente, specie nei soggetti più a lungo soprav-vissuti e che hanno ricevuto, nel corso della malattia, ripetute trasfusioni sanguigne, c) alla splenomegalia, e d) alle lesioni osteomidollari.
La milza è sempre e molto ingrandita (spesso > 1 Kg), e di consistenza aumentata; la capsula è alquanto ispessita. Al taglio la polpa è iperplastica, di colorito rosso scuro e ben trattenuta, mentre i follicoli linfatici sono per lo più scarsamente visibili, etologicamente accanto alla ipertrofia dei follicoli foratici e alla congestione dei seni, si riscontra iperplasia delle cellule monocito-macrofagiche dei cordoni di Billroth (talora con figure di eritrofagocitosi) e delle cellule di rivestimento dei seni, ed iper-rlasia delle fibre reticolari, maggiormente spiccata "elle fasi avanzate della malattia. Il deposito emosi-ierinico è in genere modesto, salvo nei casi che ranno subito ripetute trasfusioni. Estesi focolai di eemopoiesi, ad impronta prevalentemente eritropoietica, si riscontrano soprattutto nelle forme premei e gravi del lattante. Infine la presenza nella polpa di grossi istiociti, con citoplasma abbondante, eosinofilo, granuloso, intensamente PAS-positivo ed in parte anche aician-positivo. Tali cellule tesaurosiche, di aspetto similgaucheriane, oltre ad essere costantemente presenti in maggiore o minore abbondanza nella milza (e nel midollo osseo), differiscono, per caratteri istochimici ed ultrastrutturali, dalle cellule tesaurosiche, simili ma non identiche, descritte in altre condizioni, quali la malattia di Gaucher, la leucemia mieloide cronica, la porpora trombocitopeni-ca idiopatica e la cosiddetta «sindrome degli istiociti blu». L'esatta natura del materiale accumulato nelle cellule tesaurosiche talassemiche è ancora oggetto di studio, ma sembra trattarsi prevalentemente di sialoglicoproteine. li fegato, ingrandito ed aumentato di consistenza, con frequenti degenerazione grassa, presenta spesso colorito rugginoso per la intensa emosiderosi, e non sono rari, nei soggetti venuti a morte tardivamente, aspetti similcirrotici o francamente cirrotici, per i quali non si può escludere la responsabilità delle emotrasfusioni quale veicolo di infezione da virus-epatite. Istologicamente, accanto alla steatosi centrolobulare, spicca l'intensa emosiderosi sia delle cellule di Kupffer, ipertrofiche e più numerose che di norma, sia delle cellule epatiche specie della periferia lobulare; spesso esiste sclerosi più o meno notevole fino ai quadri similcirrotici. Si possono osservare vistosi focolai eritroblastici.I linfonodi sono spesso modicamente ipertrofici, possono presentare fenomeni di emosiderosi, specie quelli situati nell'ilo epatico. Il midollo osseo è intensamente iperplastico di colorito rosso vivo in tutte le sedi, con abituale scomparsa del midollo adiposo. La iperplasia riguarda soprattutto la serie rossa e consiste in un netto aumento degli eritroblasti, specie di quelli più immaturi e delle forme basofile (eritropoiesi inefficace). Coesiste una iperplasia delle cellule istiocita-rie, diffusa o ad isolotti, con frequenti aspetti di eritrofagocitosi e di immagazzinamento nel citoplasma di materiale PAS positivo.
Costanti e caratteristiche sono le lesioni dello scheletro, che raggiungono la loro massima espressione nella seconda e terza infanzia e nelle rare forme dell'adulto. Sono presenti fenomeni di osteoporosi diffusa, ma più spiccata a livello delle parti scheletriche a struttura spugnosa, e di neoformazione ossea di origine periostale, per cui le ossa interessate aumentano di spessore anche notevolmente. Singolare è inoltre, a livello specie della calotta cranica ispessita (ma a volte anche delle ossa lunghe), la tendenza delle trabecole ossee neoformate ad assumere un orientamento perpendicolare alla superficie dell'osso. Ne deriva il classico aspetto radiologico del «cranio a spazzola», caratteristico (anche se non esclusivo) del M. di Cooley. Tali alte razioni ossee di tipo iperostotico-porotico sono tra l'altro responsabili, attraverso l'ispessimento delle ossa della faccia ed in particolare delle ossa zigomatiche, della «facies orientaloide» dei cooleyani. Il cuore, specie nei casi di lunga durata, è ipertrofico in foto per aumento di volume delle fibre muscolari riconducibile allo stato anossiemico; coesistono più o meno gravi fenomeni di degenerazione grassa di sclerosi interstiziale e di emosiderosi; non mancano inoltre casi di gravissima siderocromatosi del miocardio ad esito letale se non trattata opportunamente
Il pancreas, spesso aumentato di consistenza e di aspetto rugginoso, presenta una intensa emosiderosi del tessuto acinoso (con incostante e per lo più modesta partecipazione delle cellule insulari) ed un ispessimento modesto del connettivo interlobulare. Negli altri organi, una emosiderosi, a volte cospicua, si riscontra istologicamente negli epiteli ghiandolari del surrene (corticale), della tiroide, delle paratiroidi e dell'ipofisi, e spesso anche negli epiteli di rivestimento e ghiandolari dello stomaco e dell'intestino, nonché nelle cellule istiocitarie di ogni organo e tessuto, con aspetti complessivi a volte apparentemente sovrapponibili a quelli della emocromatosi (o siderocromatosi) essenziale. Esenti da depositi emosiderinici sono i muscoli striati. È probabile che l'ipoevolutismo somatico ed anche sessuale, specie nei maschi, dipenda da lesioni delle ghiandole endocrine; a parte l'emosiderosi, queste sono però esenti di regola da alterazioni significative. L'exitus avviene in genere per malattie intercorrenti per siderocromatosi, insufficienza cardiocircolatoria, accidenti cardiovascolari.

Beta-minor

E' la forma eterozigote della beta-talassemia major ed esiste in diverse forme cliniche. La forma asintomatica è detta "talassemia minor" e rappresenta la condizione di portatore sano. La talassemia minor compare nelle persone eterozigoti per geni che producono quantità minime o nulle di catene globiniche α o β. Poiché questa condizione è asintomatica, la microcitosi che ne deriva, che dura per tutta la vita, può rimanere misconosciuta o essere confusa con una carenza di ferro; quindi non è raro che la talassemia minor venga diagnosticata durante l’età avanzata. Altre anemie causate dalla presenza di Hb anomale vengono abitualmente diagnosticate nelle persone più giovani, perché sono sintomatiche o perché il paziente ha un’anemia più pronunciata.
La talassemia minor provoca microcitosi con o senza anemia di grado lieve. Generalmente la conta reticolocitaria è normale e sono normali anche la sideremia, la TIBC e la ferritinemia. Nella β-talassemia, l’elettroforesi dell’Hb può rivelare un aumento delle Hb minori, in particolare dell’Hb fetale o Hb A2; nell’α-talassemia, l’elettroforesi emoglobinica può essere normale. Per la talassemia minor non è necessaria alcuna terapia e la terapia marziale è controindicata perché può provocare un sovraccarico di ferro.

L'alfa talassemia (α-talassemia)

 è un tipo di talassemia che coinvolge i geni che codificano per l'emoglobina Hb A e Hb A2. La malattia è caratterizzata dalla compromissione della produzione di una, due, tre o addirittura tutte e quattro le catene α dell'emoglobina, che correla direttamente con la gravità clinica della malattia. Ci sono due loci genici per le catene α, che diventano quattro nelle cellule diploidi, due di origine materna e due di origine paterna. La gravità clinica dell'alfa talassemia è inversamente proporzionale al numero di catene α; più ne mancheranno, peggiori saranno le manifestazioni cliniche. La condizione è chiamata malattia da HbH. Nel sangue sono presenti due tipi di emoglobina, entrambe instabili: il tetramero γ4 (Hb Bart) e il tetramero β4 (HbH). Entrambi sono caratterizzati da un'elevata affinità per l'ossigeno, maggiore di quella dell'emoglobina normale, che provoca una ridotta ossigenazione dei tessuti. È presente una marcata anemia ipocromica microcitica con la presenza di "cellule a bersaglio" e dei "corpi di Heinz" (formati dalla precipitazione di HbH) all'esame microscopico dello striscio di sangue periferico. La malattia viene normalmente diagnosticata nell'infanzia o durante l'adolescenza, in conseguenza della rilevazione di anemia e splenomegalia in esami effettuati di routine.

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