Insufficienza epatica acuta

Il termine insufficienza epatica acuta è attualmente impiegato per descrivere la condizione di rapida insufficienza epatica progressiva per necrosi massiva del parenchima epatico, associata all'esordio di encefalopatia entro 8 settimane dall'esordio di sintomi in soggetti senza pregressa anamnesi di epatopatie e di severi deficit di coagulopatie.

Qualora si osservi la comparsa di encefalopatia successivamente a 8 settimane-6 mesi, tale condizione viene definita insufficienza epatica a esordio tardivo. Nonostante da più parti si attenda una ridefinizione di tale termine, non si è ancora raggiunto un accordo in tal senso.

I Lentezza mentale, linguaggio storpiato, stato mentale lievemente confuso, euforia
II Comportamento inadeguato, agitazione, sonnolenza
III Il soggetto dorme la maggior parte del tempo, ma con frequenti risvegli, marcato stato mentale confuso
IV Coma

Cause di epatite acuta

La distinzione fra insufficienza epatica fulminante e insufficienza epatica a esordio tardivo

E' clinicamente rilevante poiché è assolutamente necessario porre rapidamente l'indicazione al trapianto per il paziente affetto da insufficienza epatica fulminante al momento dell'esordio dell'encefalopatia. Tale distinzione è diagnosticamente valida, dato che una parte delle cause responsabili di insufficienza epatica acuta è essenzialmente associata a insufficienza epatica fulminante o insufficienza epatica a esordio tardivo.
Quali sono le cause più frequentemente responsabili di insufficienza epatica fulminante o insufficienza epatica a esordio tardivo?
Le cause possono variare in base al paese e al centro di riferimento. L'epatite virale acuta rappresenta di gran lunga la causa più comune (62-68%) negli Stati Uniti e in numerosi paesi europei (72% in Francia), mentre in Inghilterra l'insufficienza epatica fulminante è maggiormente imputabile (45-54%) a overdose di paracetamolo. I virus dell'epatite A, B, D ed E inducono generalmente la comparsa di insufficienza epatica acuta contrariamente ai virus dell'epatite C, associati alla comparsa di insufficienza epatica a esordio tardivo. Nonostante il paracetamolo e l'alotano siano generalmente responsabili di insufficienza epatica fulminante, le altre epatopatie farmaco-indotte consistono in un'insufficienza epatica a esordio tardivo.

Cause di insufficienza epatica fulminante

Quali cause bisogna ancora considerare? In quale misura non si riesce a identificare una causa?
Le rare cause associate alla comparsa di insufficienza epatica fulminante comprendono morbo di Wilson, epatite attiva cronica autoimmune, sindrome di Budd-Chiari, fegato grasso acuto gravidico, diffusa infiltrazione epatica maligna, epatite acuta da farmaci, riattivazione del virus dell'epatite B e ipertermia. Il morbo di Wilson e l'epatite attiva cronica autoimmune sono frequentemente osservabili in presenza di insufficienza epatica a esordio tardivo. Nonostante il virus dell'epatite E sia raramente responsabile dell'esordio di insufficienza epatica acuta è opportuno tenerlo in considerazione in sede di diagnosi differenziale, specialmente in caso di soggetti a contatto con aree endemiche (nativi o viaggiatori internazionali). E' opportuno valutare la presenza di carcinoma quale potenziale causa di epatomegalia e ascite osservabili in pazienti di mezza età o più anziani, senza precedente anamnesi di epatopatie.

La TAC non si rivela spesso di valido aiuto poiché tali tumori si diffondono in modo intrasinusoidale. La diagnosi viene frequentemente formulata successivamente al decesso. L'amiloidosi rappresenta un'ulteriore affezione di tipo infiltrativo riscontrabile in presenza di insufficienza epatica a esordio tardivo. Si rileva riattivazione del virus dell'epatite B (da HVB-DNA-negativo a HVB-DNA-positivo) successivamente a trattamento immunosoppressivo o a chemioterapia; la riattivazione spontanea è piuttosto rara. Non è ancora chiaro in che misura il virus dell'epatite B (HbEAg-negativo) sia responsabile di insufficienza epatica fulminante. La causa responsabile della comparsa di insufficienza epatica fulminante rimane sconosciuta in un elevato numero di pazienti (19-41%), manifestandosi solitamente come insufficienza epatica a esordio tardivo. La maggior parte dei pazienti presenta presumibilmente epatite virale non-A, non-B e non-C. Nonostante si ricorra ad attento esame dell'eventuale presenza di HBV-DNA a livello del fegato, gli agenti responsabili non sono identificabili nella maggior parte dei pazienti affetti da insufficienza epatica fulminante e insufficienza epatica a esordio tardivo.

La prognosi è correlata alla causa? Come si può formulare una diagnosi?

La prognosi è più favorevole in caso di pazienti affetti da epatite A e insufficienza epatica indotta da paracetamolo. E osservabile una maggiore percentuale di sopravvivenza anche in soggetti in stato comatoso o con presenza di severa coagulopatia. Si rilevano analoghe variabili prognostiche nella totalità degli agenti responsabili di insufficienza epatica fulminante, fatta eccezione per tossicità indotta da paracetamolo. Nei pazienti con tossicità indotta da paracetamolo, la percentuale di mortalità associata a severa acidosi (pH arterioso < 7.3) si attesta infatti sul 95%. In assenza di severa acidosi è necessario determinare la concomitanza di tutti gli altri fattori avversi (creatinina > 3.4, INR = International Normalized Ratio, indice normalizzato internazionale > 6.5 ed encefalopatia allo stadio III e IV) al fine di identificare i pazienti a rischio di mortalità al 95%. Gli indicatori prognostici in caso di insufficienza epatica fulminante sono descritti nella tabella di seguito. In presenza di un singolo fattore avverso si rileva una mortalità dell'80% con aumento al 95% in presenza di tre o più fattori avversi. Il tempo di protrombina > 100 secondi rappresenta tuttavia una chiara indicazione (anche in assenza di altri fattori avversi) al trapianto epatico in pazienti affetti da insufficienza epatica fulminante non indotta da paracetamolo. Il livello del fattore V è fortemente indicativo di mortalità in presenza di insufficienza epatica fulminante. La possibilità di sopravvivenza nei soggetti allo stadio III o IV, in assenza di trapianto epatico, è inferiore al 10% qualora il livello del fattore V sia inferiore al 15-20%.

Indicatori prognostici associati a esito negativo nell' insufficienza epatica fulminante

INDOTTO DA PARACETAMOLO: pH arterioso < 7.3 INR > 6.5 o tempo di protrombina > 100 s Creatinina > 3.4 mg/dl Encefalopatia allo stadio III o IV
NON INDOTTO DA PARACETAMOLO: Epatite non-A, non-B, non-C, farmaci, tossine INR > 3.5 o tempo di protrombina > 50 s Creatinina > 3.4 Ittero > 7 giorni prima dell'esordio di encefalopatia Bilirubina > 18 mg/dl Età < 10 anni o > 40
È possibile determinare la prognosi di insufficienza epatica a esordio tardivo l'ausilio del metodo di stadiazione di Childs-Pugh, basato su variabili prognostiche quali tempo di protrombina, presenza di bilirubina, albumina, ascite ed encefalopatia.

Qual è il decorso naturale dell'insufficienza epatica fulminante o subfulminante in assenza di trapianto di fegato?

In assenza di trapianto epatico la percentuale complessiva di mortalità, comprensiva di tutte le cause, è del 70%. In caso di epatite A e di insufficienza epatica acuta indotta da paracetamolo la percentuale si attesta sul 50%. Questi dati sono ovviamente forniti da centri di riferimento; negli ospedali ordinari si riscontra verosimilmente una percentuale più elevata. In caso di pazienti in stato di coma (encefalopatia epatica allo stadio IV) e grave coagulopatia oppure livello del fattore V minore del 15% si rileva una percentuale di sopravvivenza senza ricorso a trapianto epatico minore del 10%.

Quali sono le complicanze più frequentemente osservabili nei pazienti affetti da insufficienza epatica fulminante?

Sebbene l'insufficienza epatica fulminante induca diverse modificazioni metaboliche, il decesso è generalmente imputabile ad aumentata pressione intracranica, complicanze infettive o insufficienza multipla d'organo. Ulteriori complicanze comprendono coagulopatia, insufficienza renale, acidosi lattica, ipoglicemia, ipofosfatemia, ipossiemia e ipotensione, tutte in reciproca relazione e responsabili, infine, di compromissione di numerosi' organi. La coagulopatia è imputabile a combinazione di ridotta sintesi dei fattori di coagulazione e aumento del consumo periferico indotto da coagulazione intravascolare disseminata. Si rileva ipoglicemia in seguito a compromissione della gluconeogenesi, ridotta utilizzazione di glicogeno e aumento dell'insulina circolante. L'acidosi lattica è imputabile a combinazione di ipossia tissutale, insufficiente apporto epatico e metabolismo del lattato. È osservabile la presenza di insufficienza renale nel 70% circa dei pazienti con insufficienza epatica fulminante indotta da paracetamolo e nel 30% circa dei pazienti con insufficienza epatica fulminante non indotta da paracetamolo. Tra le cause responsabili di insufficienza renale si osservano ipovolemia, necrosi tubulorenale acuta e sindrome epatorenale. L'ipotensione, in presenza di adeguato apporto di liquidi, è imputabile a elevata gittata cardiaca e a diminuita resistenza vascolare periferica. Si osserva ipossiemia arteriosa in caso di infezioni, emorragia alveolare, shunt arteriovenoso e sindrome da affezione acuta dell'apparato respiratorio negli adulti. A causa dell'inibizione della funzionalità immunitaria, di compromessa funzionalità delle cellule di Kupffer e dei neutrofili oltre a carenza di opsonine, i pazienti risultano maggiormente predisposti a infezioni batteriche (Gram-negative e Gram-positivi) e fungine (candida). L'80% circa dei soggetti colpiti da insufficienza epatica fulminante in stato di coma sviluppa un edema cerebrale, potenziale causa principale di decesso (in sede di esame autoptico si osserva coning del tronco cerebrale o cerebellare nell'80% dei pazienti). La patogenesi dello sviluppo di edema cerebrale non è ancora chiara. Si ritiene indotta dalla combinazione di rigonfiamento degli astrociti (probabilmente mediato dalle tossine) e fuoriuscita di liquidi (alterazione della barriera ematoencefalica).
E' necessario inviare un paziente affetto da insufficienza epatica fulminante a un centro terziario? Qual è il trattamento di tali soggetti?

Trattamento

Mantenere il paziente a letto con testa inclinata del 20%, monitorare i parametri vitali e bioumorali, i segni neurologici, elettroliti, funzionalità renale
Garantire un'adeguata ventilazione, controllare la saturazione, impiegare maschera di Venturi
Rimuovere sangue, per es. nelle emorragie gastriche. garantire apporto di liquidi, apporto calorico
Posizionare un catetere vescicale e controllare la diuresi ed il bilancio idrico
Se vi sono segni di edema cerebrale, trattare
Se vi sono segni di coagulopatia, INR elevato, impiegare plasma fresco, vitamina K antiemorragica, specie se compare ematuria o sanguinamento gastrointestinale
Trattamento dell'encefalopatia con lattulosio per os, per sondino, per clistere ecc.