appunti del dott. Claudio Italiano
L'encefalopatia epatica si verifica nei soggetti con grave insufficienza epatica e consiste nel deterioramento delle funzioni cerebrali, con acquisizione di condizione di "coma", dovuto all'accumulo nel sangue di sostanze tossiche, normalmente rimosse dal fegato, che raggiungono il cervello e svolgono funzione di depressione del sistema nervoso centrale (vedi teoria dei falsi neurotrasmettitori e produzione di sostanze GABA ergiche). Il termine di encefalopatia epatica, quindi, presuppone una disfunzione a carico del sistema nervoso centrale, caratterizzata da accumulo di neurotossine, per mancata azione detossicante del fegato in corso di insufficienza epatica acuta o cronica di grado severo, per cui la presenza di alterazioni del circolo epatico (shunt porto-sistemici) è responsabile, come dicevamo, dell'accumulo di sostanze che deprimono il sistema nervoso centrale, causando nel paziente cirrotico o epatopatico sonnolenza fino a determinare un vero e proprio stato di "coma epatico". In queste condizioni, in circolo, è possibile dosare elevati valori di ammoniemia che supera di gran lunga i valori normali compresi tra tra 21 e 50 µmol/L. Infatti il fegato, a mo' di un albero con le radici piantate negli intestini, assorbe le sostanze nutritizie e libera da esse l'ammoniaca che coniuga con anidride carbonica a formare urea. Nel caso di insufficienza epatica, le sostanze tossiche, fra cui la stessa ammoniaca, si accumula negli intestini e nel corpo ed è responsabile di intossicazione, continua a leggere...
C'è un danno nel SNC documentato?
A) Ci sarebbe un aumento delle cellule gliali ma potrebbe essere la conseguenza
più che la causa del danno da sostanze neurotossiche: ammonio.
B) più accettabile è la "teoria dei falsi-neutotrasmettitori"
C) GABA e peptidi, teoria della eccessiva produzione di GABA
La sostanza tossica più studiata è l'ammonio: deriva per il 25% dai batteri
intestinali per deaminazione ossidativa e per il 75% è esogeno, con i prodotti della
digestione e si forma nel colon per azione della flora batterica intestinale. L'NH3
che si forma viene prodotto con ciclo di Krebs-Henseleit o ciclo dell'urea; tuttavia
quando il fegato è insufficiente o è bypassato e non riesce ad operare questa sostanza
arriva al cervello; l'NH3 ed i sali d'ammonio sono tossici, perchè?
Aumento dell' NH3: Interviene per lo smaltimento dell'ammonio in eccesso
l'alfachetoglutarato a formare glutammato e dalla aminazione di questo, glutammina,
con grave depauperamento del glutammato (che è con l'aspartato un neurotrasmettitore
eccitatorio); l'ac. alfachetoglutarico è un intermedio del ciclo di Krebs o ciclo
degli acidi tricarbossilici si depaupera e si blocca il ciclo di Krebs con un calo
dell'ATP.
Ne deriva un minor potenziale energetico con riduzione della sintesi di acetilcolina
per riduzione dell'acetilCoA.
Mercaptani: sono tioalcoli intestinali, la cui concentrazione è aumentata
nel SNC, derivano dal catabolismo della metionina.ed aumentano nel rene, polmone
ed urine. Nell'animale da esperimento inducono il coma.
Acidi grassi liberi: butirrico, esanoico, ottanoico, valerico ; non si capisce
bene il loro ruolo forse intervengono negativamente sulla trasmissione dell'acetilcolina.
Aminoacidi. Si ha un consistente aumento degli aminoacidi aromatici: metionina,
fenilalanina, tirosina e tirosina, mentre si riducono quelli ramificati di produzione
epatica: Valina, Leucina ed Isoleucina
Valina+ Leucina +Isoleucina / Phe + Tyr =<3 con rapporto ridotto. Probabilmente
c'è un problema di competizione sulla permeabilità della barriera ematoencefalica;
ne deriva che quando passano di più gli aromatici si sintetizzano i falsi neurotrasmettitori,
perchè si depaupera l'alfa idrossilasi e le betaidrossilasi che portano alla sintesi
di octopamina e feniletanolammina. Spiegazione: Gli aromatici passano la BEE
Serotonina. Triptofano libero/triptofano totale >0,3. Dal triptofano totale
per azione della idrossilasi si ottiene serotonina.Quindi nell'encefalopatia aumenta
la serotonina che è un neurotrasmettitore del tipo inibitorio.
Il GABA , o acido gamma amminobutirrico è aumentato perchè la glutammina è
aumentata e comunque si è visto che vi è una responsività recettoriale accresciuta
con tono gabaergico aumentato. Il gaba ha un'azione di facilitazione sulla trasmissione
benzodiazepina, agendo sulle subunità omega e facilitando l'azione delle benzodiazepine
(anche di quelle naturali?); ci sarebbe dunque una ipersensibilizzazione recettoriale.
Di contro gli antagonisti recettoriali, flumazenil o ANEXATE fiale, non risolvono
l'encefalopatia.
Peptidi neuromodulatori. si è visto che dializzando i pazienti con filtro con pori
di < 5000 A°, i pazienti si risvegliano: dunque che cosa allontaniamo? Probabilmente
i neuropeptidi a basso peso molecolare. Questo vale per E.P. Acuta.
Tutte le sostanze tossiche danno encefalopatia ma sperimentalmente questo dato
non è sempre determinato.
I farmacologi sostengono che sostanze a bassissima affinità come i falsi neurotrasmettitori
non possano, poi, spiazzare i veri neurotrasmettitori.
In ultima analisi esistono neurotrasmettitori inibitori ed eccitatori
In sintesi, si riducono:
Glutammato
Acetilcolina
Dopamina
Noraadrenalina
Aumentano:
GABA
Serotonina
Occorre valutare:
- la clinica del paziente, se il paziente è cirrotico, se si trova in coma,
- Valutazione medica: controllare gli esami del cosiddetto "profilo epatico",
- Esami del sangue: dirimente è la presenza di elevati valori di ammoniemia
- Esami strumentali: valutazione della tac encefalo, dell'elettroencefalogramma
Possiamo avere forme acute e forme croniche che si riferiscono ad una grave insufficienza funzionale del fegato accompagnata ad encefalopatia e coma in paziente che hanno una un'epatopatia da meno di 8 settimane.
L'insufficienza epatica fulminante, nella
grande maggioranza dei casi, dura da 1 a 4 settimane ed ha esito fatale nel 70-95%
dei pazienti.
La forma di encefalopatia epatica persistente si protrae per sei settimane, per
mesi ma la vediamo poco.
Si caratterizza per disturbo neuropsichico, con meccanismo d'azione che consegue
ad uno shunt porto-sistemico.
Distinguiamo le seguenti forme di encefalopatia epatica:
• Forma minima: il paziente appare psichicamente normale, ma ai test mentali o all'Elettroencefalogramma presenta alterazioni del ritmo di base
• Forma di Grado I: alterazioni del carattere e del comportamento, per esempio il paziente appare confuso, dorme di giorno, veglia di notte e si agita, pronuncia frasi sconnesse e senza senso, presenta disprassia (incapacità a compiere azioni finalizzate ad uno scopo, (per es. "prendere una penna e scrivere sul quaderno, sbottonare il pigiamo sotto ordine, e così via ...) e tremore alle mani, asterixis, o tremore a "battito d'ali".
• Forma di Grado II: il paziente è francamente sonnolento, apatico, confuso, presenta parola biascicata ed asterixis, ha cambiamento della personalità, dorme, si risveglia con difficoltà
• Forma di Grado III: è soporoso, incoerente, disorientato nello spazio e nel tempo, se in ospedale non sa dire dove si trova, presenta stupor, asterixis, convulsioni
• Forma di Grado IV: è in coma, non si risveglia, respiro
stertoroso, talora automatico, al prelievo ammoniemia anche di 150-200 µmol/L.o
più
Virus in ordine d'importanza:
• Virus HBV;
• Virus HAV dell'epatite
• Virus HCV;
• Virus HEV (pure queste forme cominciano a vedersi)
• Virus HDV
• Funghi, 2° causa da noi, amanita phalloides, e micotossine in genere.
• Farmaci, isoniazide, clorpromazina ecc.
• Alcool
• Tossici occupazionali: Esteri fosforici
• Steatosi acuta gravidica
• Epatiti acute fulminanti: malattie croniche del fegato possono esordire con quadri
di epatite acuta fulminante;
• Morbo di Wilson
• le Epatiti autoimmuni
• S. di Reye
• S. di Budd Chiari che può esordire con quadro di encefalopatia acuta.
Le forme croniche hanno alla base quasi sempre un fattore precipitante, per es.
un'emorragia intestinale, varici esofagee;
Cause di disidratazione, per. es. i diuretici, paracentesi ,
sindrome epatorenale
Ricambio azotato con aumento dell'apporto proteico (da noi il caso di un paziente
operato di shunt porto-sistemico che abusava di formaggi! Si tratta di soggetti
in condizioni di equilibrio precario!)
Infezioni: attenzione alla leucocitemia perché c'è uno studio che correla l'endotossinemia
legata alla sepsi con il tasso di leucociti.
Farmaci: fans, clorpromazina,
Stipsi prolungata
1) Aumento del carico di azoto: Iperazotemia, aumentato apporto proteico, emorragia
digestiva, stipsi
2) Farmaci: diuretici, analgesici, FANS
3) Squilibrio idroelettrolitico.
IN ORDINE
Farmaci 45%, Emorragia 20%, aumento del carico d'azoto 15%; dieta 9%, stipsi 6%,
altre cause 5%.
• Rimozione dei fattori precipitanti: in genere una buona pulizia
dell'intestino e l'impiego di lattulosio somministrato per clisma o per os
possono risolvere il quadro, specie se associati a somministrazione di liquidi
per via e.v., se vi sono stati impiego di diuretici, utile anche rifaximina,.
• Riduzione dell'ammoniogenesi
• Correggere le alterazioni aminoacidemiche
• Normalizzare la neurotrasmissione.
• Rimozione dei fattori precipitanti:
• Emorragie gastrointestinali
• Sepsi
• Shunt porto-sistemico
• terapia diuretica
• terapia con sedativi e tranquillanti o analgesici
• eccessivo apporto proteico
• iperazotemia
• alcalosi ipopotassemica
• diarrea e vomito
• paracentesi
• Dialisi con filtro a 5000A°, rimozione delle sostanze tossiche, emoperfusione
con colonne adsorbenti.
Operare la riduzione dell'ammoniogenesi
Dieta ipoproteica con 20 g/die durante l'episodio acuto; 40-60 in caso di encefalopatia:
Impiego di catartici es. il lattulosio 10-30 ml 1-2 volte/die che abbassa il pH del colon
(acidificazione del colon) con diminuizione della produzione di ammonio e/o assorbimento degli aminoacidi aromatici.
Probabilmente perchè è scisso in acido lattico ed acetico e riduce il ph; oggi
si preferisce usare il lactitolo, la cui assunzione sembra più semplice, perchè
di sapore meno dolce. Nel caso di stato di coma, il lattulosio viene praticato
mediante clisteri.
Antibiotici: rifaximina 200 mg cpr 2 cpr x due volte/die, o
metronidazolo 250 mg x 4/die, per sopprimere la flora batterica produttrice di
ammonio,
Coprire il fabbisogno calorico con bevande zuccherate da 1600-2000 calorie o
procedere con infusioni di soluzioni glucosate per ev.
Correggere le alterazioni aminoacidemiche
utilizzando aminoacidi a catena ramificata;
Es. Soluzione L-aminoacidi a catena ramificata
fl 500 ml/8 ore integrata da glucosate al 50%,
Corregere le alterazioni idroelettrolitiche.
Normalizzare la neurotrasmissione.
Valutazione della situazione neurologica, e della scala del coma:attenzione ai segni
di compromissione del tronco encefalico che debbono essere ripetutamente ricercati,
es. torpidità delle reazioni pupillari, rallentamento dei riflessi oculovestibolari,
assenza del riflesso cilio spinale,: Mannitolo e.v. sotto stretto controllo della
pressione endocranica.