Morbo di Wilson
Il gene del morbo di Wilson è localizzato sul cromosoma 13 e codifica per una proteina
ATP asi che opera come carrier per il rame. La carenza del prodotto del gene per
la W.D. è responsabile dell’assenza dell’incorporazione del rame nella ceruloplasmina
e quindi della difettosa eliminazione attraverso la bile, e, dunque, nelle feci,
del rame stesso.Questo, pertanto, si accumula in tutto l’organismo ed anche nel
sistema nervoso centrale, determinando il quadro tipico dell’encefalopatia della
W.D.. Talora si giunge anche al quadro dell’ encefalopatia portosistemica ed all’epatite
fulminante, o nei casi migliori al quadro della epatite ad andamento cronico ed
alla cirrosi.
Metabolismo
del rame. Il rame assunto con la dieta, 1-2 mg/die è attivamente trasportato nelle
cellule epiteliali dell’intestino piccolo prossimale, una frazione è anche legata
all’albumina sierica. Il restante rame intraepiteliale si lega alle metallotioneine
e successivamente viene escreto quando le cellule epiteliali si sfaldano. Il prodotto
del gene di Menke (ATP7A) gioca un ruolo importante nell’assorbimento del rame responsabile
delle manifestazioni della malattia di Menke. Solo una piccola frazione (inferiore
a 50 microgrammi/24 ore) di rame legato al’albumina sierica è escreto dall’emuntorio
renale. Mentre il resto è captato dagli epatociti pee mezzo di meccanismi non definiti
e forma dei complessi con le metallotioneine o con il glutatione ed è utilizzato
come cofattore da specifici enzimi cellulari, incorporato nella ceruloplasmina ed
escreto nella bile. Probabilmente è a livello dell’apparato di Golgi dell’epatocita
che il rame è incorporato nella ceruloplasmina
Genetica
La W.D. è una malattia autosomica recessiva con una frequenza dello 0,3-0,7%, responsabile
di una percentuale di carrier eterozigote di oltre 1 su cento; significa che ogni
persona può avere 1 probabili su 100 di incontrare un’altra persona portatrice del
gene disvitale. Tale gene come si è detto è sul cromosoma 13, esattamente il locus
è il 13q14-q21; il prodotto del gene è una proteina contenente 1411 aminoacidi,
un membro della sottofamiglia delle ATPasi del tipo catione-P trasportante ed è
altamente omologo al prodotto del gene di Menke (ATP7A) ed alla ATPasi che trasporta
il rame.
Patogenesi
La tossicità del rame gioca un ruolo essenziale nella patogenesi di questo disordine
poiché i soggetti colpiti presentano un aumento del suo contenuto ed una riduzione
consente un miglioramento del quadro clinico. L’escrezione biliare del rame è ridotta
nel WD e ciò sembra dovuto al difetto dell’incamerazione del rame nei lisosomi e
quindi nella bile. Ma si ritiene che anche l’incamerazione del rame nel Golgi sia
essenziale per l’escrezione di tale metallo. Anche la carenza di ceruloplasmina
plasmatica inverosimilmente esplica un ruolo nella patogenesi. Il rame inglobato
nell’organismo è tossico poiche si formano dei radicali liberi i quali determinano
perossidazione dei lipidi, deplezione degli antiossidanti e polimerizzazione del
Cu-tioneina. A sostegno del ruolo del rame quale pro-ossidante si dimostra la riduzione
degli antiossidanti epatici e cioè del glutatione, della vitamina E, l’aumento dei
livelli dei perossidi lipidici circolanti. La deposizione nel cervello e nel
nucleo caudato e nel putamen determina manifestazioni neurologiche e psichiatriche,
mentre una deposizione eccessiva nella membrana di Descemet della cornea dà origine
agli anelli di Kayser-Fleischer.
Clinica.
La clinica, cioè i segni che il malato presenta, sono osservabili dopo almeno 5
anni di deposito essi sono:
Nel 42% dei casi epatici
Nel 34% neurologici
Nel 10% psichiatrici
Nel 12% ematologici
Meno comuni altri segni renali, scheletrici, oftalmologici ed endocrinologici
Manifestazioni epatiche.
Le
manifestazioni epatiche sono legate alla sofferenza del fegato e si manifestano
in media in 8-12 anni. Si possono avere un quadro di
cirrosi ad esordio precoce con risultati
pressocchè normali della funzionalità epatica, in seguito però compaiono astenia,
anorressia, ittero,
ascite e sanguinamento delle varici. Altre
volte il quadro è di epatite cronica, che si manifesta in soggetti giovani di età
inferiore ai 35 anni ed il 5-30% dei soggetti affetti da W.D. si stima manifesti
i segni dell’epatite cronica, con aumento dei livelli sierici di
AST ed ALT in presenza di severa necrosi ed
infiammazione epatocellulare; inoltre presentano nel 50% dei casi gli anelli corneali
di Kayser-Fleischer.Infine esiste un gruppo consistente di soggetti che hanno un’età
molto giovane e presentano il quadro di una necrosi massiva del fegato indotta da
epatite virale, ed a hanno segni di splenomegalia, anello corneale, segni di grave
colestasi, basso livello di fosfatasi alcalina e segni di anemia emolitica. La concentrazione
sierica della ceruloplasmina può rientrare nel range normale
Manifestazioni neurologiche.
Si manifestano ai 20-30anni; gli anelli corneali di Kayser-Fleischer sono presenti
ed all’inizio i segni sono disartria, maldestrezza, tremore, ptialismo, disturbi
dell’andatura e facies a maschera; la rigidità con caratteristiche parkinsoniane
conclamate, contratture in flessione, convulsioni e stato di grande male. Talora
tremori ed atassia e ridotta capacità funzionale
ed encefalopatia.
Manifestazioni psichiatriche.
Disturbi del tono dell’umore, depressione,
basso rendimento scolastico, comportamento impulsivo ed antisociale, ideazione suicida
e mania sessuale.
Manifestazioni somatiche.
Acidosi tubulare, ematuria, proteinuria, sindrome nefrosica,; manifestazioni scheletriche:
osteopenia, osteoporosi; manifestazioni varie: emolisi intravasale, ipertrofia cardiaca,
sottoslivellamento di ST, lunule delle unghie azzurre, calcoli biliari .
Diagnosi.
1. Ceruloplasmina ridotta nel siero dai valori normali di 20-40 mg/dl;
2. Escrezione di rame nelle urine ridotta < 40 microgrammi nelle 24 ore
3. Anello di Kayser-Fleischer
4. Rame sierico libero, non ceruloplasminico elevato
5. Biopsia epatica: necrosi epatica submassiva e corpi di Mallory associati a
cirrosi. Concentrazione di rame epatica superiore a 250 microgrammi /grammo
tessuto.
6. Diagnosi genetica
Terapia
Dieta senza rame, cioè senza fegato di animale, cioccolata, noci, funghi,
legumi e crostacei; bere solo acqua deionizzata o distillata.
-Terapia con BAL (British anti-lewsite)
-Alfa penicillamina, a ose iniziale di 250-500 microgrammi aumentandola gradualmente
a 1.0- 1,5 grammi, dose di solito mecessaria per raggiungere il livello desiderato
di escrezione del rame. Allo scopo di evitare la sindrome di Goodpasture o sopprimere
il midollo osseo è indicato eseguire indagini sul rene e sull’emocromo. Il mantenimento
della penicillamina è al dosaggio di 0.75 – 1.25 g/die. Anche in gravidanza si deve
continuare la cura, compresa la trientina o lo zinco che sembrano essere sicuri
in gravidanza, ma sempre a giudizio del vostro medico.
- trientina
-zinco, riduce l’assorbimento del rame incrementando la formazione di Cu-metallotioneina
nelle cellule dell’epitelio dell’intestino; l’aumento della cu-metallotioneina sembra
avere effetto protettivo.
-Trapianto epatico secondo la tabella dell’indice prognostico,
i soggetti con punteggi > 7 sono candidati al trapianto:
| PUNTEGGIO
|
0
|
1
|
2
|
3
|
4
|
| bilirubina in mg
|
<10
|
10-15
|
15-20
|
20-30
|
>30
|
| AST
|
<100
|
100-150
|
151-200
|
201-300
|
>300
|
| prolungamento PT sec
|
|
4-8
|
9-12
|
13-20
|
>30
|
| l fegato, laboratorio, segni clinici
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