L'epatite da virus B o HBV ed altre forme rare

L'epatite da virus B è una malattia trasmessa per via parenterale, che si trasmette attraverso liquidi biologici e/o il sangue, dunque per via parenterale (parà ènteron, dal greco significa "al di fuori dell'intestino").

Nel mondo ci sono 400 milioni di persone infettate da virus HBV che presentano la cosiddetta forma cronica, o epatite cronica HBV correlata (circa il 5% della popolazione mondiale), per cui il virus risulta diffuso fra le popolazione di Asia ed Africa.

L'obiettivo dell'Organizzazione Mondiale della Sanità a cui anche noi di Gastroepato stiamo aderendo, diffondendo informazione preziosa, alla luce dei nuovi trattamenti e del momento preventivo nella cura di queste infezioni consiste nell'eradicazione delle epidemie da HBV, HCV ed HIV entro il termine del 2030.

Da ulteriori studi condotti in Europa risulta quanto segue.
In Olanda si stima che durante il 2016, circa 49.000 persone erano affette da infezione cronica da HBV e che 23.000 da HCV (0.34% e 0.16% rispettivamente della popolazione adulta), con una stima di mortalità di 500 persone/anno dovuta tali affezioni.

Inoltre, i contatti di soggetti con infezione da HBV di nuova diagnosi vengono informati e, se ancora suscettibili, esiste per essi la possibilità di attuare una vaccinoprofilassi.

Tuttavia, l'insorgenza dell'infezione da HBV e HCV e lo sviluppo iniziale del danno epatico nei pazienti con infezione cronica è spesso asintomatica, condizione quest'ultima che lascia inconsapevoli molte persone infette della loro stato, ritardando la diagnosi e quindi l'inizio del trattamento.
I rapporti dei paesi occidentali mostrano che il 21-55% eIl 43-50% dei soggetti con infezione da HBV e HCV, rispettivamente, non conoscono il loro stato di infezione.

Infezione da HBV ed HCV

L'infezione da virus dell'epatite B o HBV, un virus epatotropo a DNA, rappresenta ancora oggi un problema di importanza rilevante per la sanità globale poiché è responsabile dell'instaurarsi di una condizione di epatite cronica, di cirrosi epatica e di carcinoma epatocellulare (HCC).
Attualmente, sono stati identificati 10 genotipi di HBV, classificati da A fino a J, basati su diversità genetiche in almeno l'8% del genoma virale. Tali genotipi presentano una differente distribuzione geografica in tutto il pianeta.

Il genotipo A di HBV predomina nell'Europa settentrionale ed in Nord America, i genotipi B e C in Asia centrale, il genotipo D nei paesi delle aree Mediterranee, il genotipo E in Africa sub-Sahariana ed in Madagascar, i genotipi G ed H in Messico ed in altri paesi dell'America Centrale, mentre i genotipi I e J sono diffusi nell'estrema Asia orientale.

Uno dei principali problemi attuali per la circolazione dei genotipi è rappresentato dai movimenti immigratori con i problemi ad esso correlati.
I genotipi B e C si trasmettono per trasmissione perinatale e sono ampliamente rappresentati nei paesi asiatici, oggi assistiamo alla diffusione del genotipo A per trasmissione orizzontale (per es. per via sessuale).

Nei paesi, come l'Italia, dove giungono i migranti si possono apprezzare differenti genotipi, in funzione delle etnie.
L'epidemiologia dell'infezione da HBV sta cambiando nel globo, grazie all'impatto del programma globale di vaccinazione universale dei bambini ma risente dei flussi migratori dai vari paesi dove esiste una endemicità media o elevata che si frappone ad una endemicità bassa dei paesi ospitanti, Italia compresa.

I casi di epatite B acuta in Italia

Dopo un sostanziale incremento di endemicity di HBV nelle ultime decadi, L'Italia è attualmente un paese a bassa endemicità. Infatti, secondo il SEIEVA (Acute Hepatitis National Surveillance System) l'incidenza di epatite B acuta (AHB) si è ridotta da 12 casi per 100.000 abitanti nel 1958 a 1.0 caso per 100.000 nel 2011, per ridursi ancora nel 2016 a 0,4 casi nel 2018, in conseguenza della campagna di vaccinoprofilassi introdotta nel 1991 per i nuovi nati e per i ragazzi di 12 anni a partire dal 2004.
Come in passato, i soggetti più colpiti restano quelli di età compresa fra i 35 ed i 54 anni, fascia di età in cui l'incidenza di malattia nel 2018 raggiunge un valore di 0,8 per 100.000.
Le regioni che hanno segnalato la maggior parte dei casi sono al centro-nord: Lombardia, Emilia-Romagna, Toscana, Piemonte, Lazio e Veneto. Il 76% dei casi segnalati è di sesso maschile.

L'età mediana è 46 anni tra i casi di sesso maschile e 50 tra le donne. Il fattore di rischio più frequentemente riportato è l'esposizione a trattamenti di bellezza quali manicure, piercing e tatuaggi (35% dei casi), mentre l'esposizione sessuale, intesa come partner sessuali multipli o mancato uso del profilattico in corso di rapporti occasionali, si è registrata nel 28% dei casi.

I casi di epatite B cronica in Italia

A partire dalla fine degli anni '70 la prevalenza dei portatore di HBsAg era stata stimata intorno al 3% con un gradiente che si implementava da nord a sud Italia dove la percentuale arrivava anche al 5% ed il rapporto dei soggetti HBeAg-positivi rispetto ai soggetti portatori cronica di HBV raggiungeva il 40%. Il genotipo D è responsabile di circa il 90% dei casi di infezione cronica da HBV, indipendentemente dalla progressione della malattia.
Alla fine degli anni '80 è stata documentata una notevole riduzione della percentuale di positività per HBsAg nei bambini e negli adolescenti grazie alle migliorate condizioni socio-economiche, alla riduzione del numero di membri nelle famiglie, per l'abolizione dell'uso di siringhe di vetro riutilizzabili.
Oggi la percentuale di soggetti con HBsAg positività è stimata fra 0.8-1%

In queste popolazioni dove la sanità non è ancora diffusa, il virus è endemico ed i bambini sono infettati alla nascita durante il parto (trasmissione verticale dalla madre) o entro i due anni di età (sempre dalla madre o da fratelli o parenti stretti conviventi).

Al contrario, questo quadro epidemiologico, è diverso rispetto alla realtà del Mondo Occidentale, dove l'infezione è praticamente assente nelle popolazioni che hanno ricevuto la vaccinoprofilassi, resa obbligatoria.

L'infezione si determina a seguito di impiego di lame, lamette, percing, interventi chirurgici, rapporti sessuali non protetti con soggetti portatori, dal dentista, nelle comunità, nei paesi dove il virus è endemico.

Rispetto al virus HIV si è visto che la sua diffusione è 50 volte maggiore, quindi dopo un rapporto a rischio o dopo una puntura con ago infetto, specie se il soggetto che ci ha contagiati era in fase di reduplicazione virale, cioè HBV DNA+, il rischio di esserci contagiati è molto elevato.

Che cos'è il virus dell'epatite B?

HBV, ossia il virus dell'epatite B, come tutti i virus, necessita di una cellula per copiare il suo programma genetico e per moltiplicarsi, in questo caso si serve proprio di un epatocita.

La particella virale consiste di una superficie e di un core che si forma appunto nel nucleo dell'epatocita e racchiude il materiale genetico, un nastro di DNA, di 3200 nucleotidi; esso contiene il gene S che codifica per HBsAg, il dominio pre-S1, coinvolto nel riconoscimento del virus da parte dei recettori degli epatociti che determina la produzione di anticorpi neutralizzanti, il pre-S2, simile al primo; inoltre c'è un gene C che codifica per il core e, quindi, per l'antigene HBcAg, una nucleoproteina capsidica, ed il gene P, infine, che codifica per la DNA polimerasi.

cfr anche

La ripresa dell'infezione da HBV

Marcatori di epatite B, l'infezione cronica

La terapia delle epatiti croniche

Il concetto di portatore di infezione da epatite B

Il problema più importante dell'infezione da HBV è la sua cronicizzazione e l'integrazione del materiale genetico nel DNA dell'epatocita, cosa che determina una predisposizione ad ammalare di >> epatocarcinoma.

Esistono delle zone endemiche dove HBV è presente nella popolazione nei cosidetti soggetti "portatori" dell'infezione, ossia persone che sono venute in contatto molto presto con HBV, per esempio si sono contagiati già nel grembo materno e che non sono riusciti ad eliminare HBsAg, nè ad eradicare l'infezione: si dice infatti guarito da HBV soltanto colui il quale presenta l'anticorpo anti-HBsAg.

Il portatore sano è chi presenta una integrazione del materiale genetico virale nei suoi epatociti, ed ha lesioni istologiche che vanno dalla >> epatite cronica alla >> cirrosi, senza presentare la malattia acuta che, nonostante ciò che pensiate, è sempre evenienza preferibile perché conduce all'eliminazione del virus.

HBV infatti è un virus insidioso ed il medico non si preoccupa se nel paziente la forma decorre acutamente e guarisce entro le 12 settimane con rialzi delle AST e delle ALT x 10 volte, mentre il paziente presenta ittero da bilirubinemia elevata ( cfr bilirubina).

Fasi cliniche della malattia da HBV

- Fase 1: infezione da HBV cronica positiva all'HBeAg, precedentemente definita fase di "tolleranza immunitaria"; caratterizzato dalla presenza di siero HBeAg, livelli molto elevati di HBV DNA e ALT persistentemente all'interno dell'intervallo normale secondo i valori di cut-off tradizionali [limite superiore normale (ULN) circa 40 UI /L]. Nel fegato, c'è necroinfiammazione o fibrosi epatica minima o assente, ma un alto livello di integrazione del DNA dell'HBV e di espansione degli epatociti clonali suggeriscono che l'epatocarcinogenesi potrebbe essere già in corso in questa prima fase dell'infezione.

Questa fase è più frequente e prolungata nei soggetti infetti perinatalmente ed è associato alla preservata funzione delle cellule T specifiche dell'HBV almeno fino alla giovane età adulta.20 In questa fase il tasso di perdita spontanea di HBeAg è molto basso. Questi pazienti sono altamente contagiosi a causa degli alti livelli di DNA dell'HBV.

- Fase 2: l'epatite cronica B positiva per HBeAg è caratterizzata dalla presenza di HBeAg sierico, alti livelli di DNA dell'HBV e ALT elevato.

Nel fegato, c'è necroinfiammazione epatica moderata o grave e progressione accelerata della fibrosi. Puù verificarsi dopo diversi anni dalla prima fase ed è più frequentemente e / o rapidamente raggiunto in soggetti infetti durante l'età adulta. Il risultato di questa fase è variabile.

La maggior parte dei pazienti puù raggiungere la sieroconversione da HBeAg e la soppressione del DNA da HBV ed entrare nella fase di infezione da HBeAg-negativa. Altri pazienti potrebbero non riuscire a controllare l'HBV e passare alla fase CHB negativa per HBeAg per molti anni.

- Fase 3: infezione da HBV cronica da HBeAg negativa, precedentemente definita fase "portatore inattivo", è caratterizzata dalla presenza di anticorpi sierici contro HBeAg (anti-HBe), non rilevabili o bassi (< 2.000 UI / ml) di livelli di DNA dell'HBV e ALT normale secondo i valori di cut-off tradizionali (ULN _40 IU / L). Alcuni pazienti in questa fase, tuttavia, possono presentare livelli di DNA dell'HBV <2.000 UI/ml (di solito < 20.000 UI/ml) accompagnati da ALT persistentemente normale e solo minima attività necroinfiammatoria epatica e bassa fibrosi.

Questi pazienti hanno un basso rischio di progressione verso la cirrosi o l'HCC se rimangono in questa fase, ma puù verificarsi la progressione verso CHB, di solito in pazienti con HBeAg negativi. La perdita di HBsAg e /o la sieroconversione possono verificarsi spontaneamente nell'1-3% dei casi all'anno 1 In genere, tali pazienti possono presentare bassi livelli di HBsAg sierico (< 1.000 UI/ml) .

- Fase 4: l'epatite cronica B negativa per HBeAg è caratterizzata dalla mancanza di HBeAg sierico di solito con anti-HBe rilevabile, e livelli persistenti o fluttuanti di DNA sierico di HBV moderato (spesso inferiore rispetto ai pazienti HBeAg-positivi), nonché valori ALT fluttuanti o persistentemente elevati. L'istologia epatica mostra necroinfiammazione e fibrosi.

La maggior parte di questi soggetti ospita varianti di HBV nelle regioni precore e / o del promotore del nucleo basale che compromettono o aboliscono l'espressione dell'HBeAg. Questa fase è associata a bassi tassi di remissione spontanea della malattia

- Fase 5: la fase HBsAg-negativa è caratterizzata da siero HBsAg negativo e anticorpi positivi verso HBcAg (anti-HBc), con o senza anticorpi rilevabili per HBsAg (anti-HBs). Questa fase è anche nota come "infezione occulta da HBV". In rari casi, l'assenza di HBsAg potrebbe essere correlata alla sensibilità del test utilizzato per il rilevamento.

I pazienti in questa fase hanno valori di ALT normali e di solito, ma non sempre, siero non rilevabile HBV DNA. Il DNA dell'HBV (cccDNA) puù essere rilevato frequentemente nel fegato. La perdita dell'HBsAg prima dell'inizio della cirrosi è associata a un rischio minimo di cirrosi, scompenso e carcinoma epatico e un miglioramento della sopravvivenza. Tuttavia, se la cirrosi si è sviluppata prima della perdita dell'HBsAg, i pazienti rimangono a rischio di carcinoma epatocellulare, pertanto la sorveglianza dell'HCC dovrebbe continuare.

L'immunosoppressione puù portare alla riattivazione dell'HBV in questi pazienti Fattori correlati alla progressione verso la cirrosi e l'HCC Il rischio di progressione verso la cirrosi e l'HCC è variabile ed è influenzato dalla risposta immunitaria dell'ospite. L'incidenza cumulativa a 5 anni della cirrosi varia dall'8% al 20% nei pazienti con CHB non trattati e, tra quelli con cirrosi, il rischio cumulativo a 5 anni di scompenso epatico è del 20% .1 Il rischio annuale di carcinoma epatico nei pazienti con cirrosi ha è stato segnalato per essere 2-5%

Il rischio di sviluppare l'

HCC

è maggiore nei pazienti con uno o più fattori correlati all'ospite (cirrosi, necroinfiammazione epatica cronica, anziani età, sesso maschile, origine africana, abuso di alcol, co-infezioni croniche con altri virus dell'epatite o virus dell'immunodeficienza umana [HIV], diabete o sindrome metabolica, fumo attivo, storia familiare positiva) e / o proprietà dell'HBV (DNA dell'HBV elevato e / o livelli di HBsAg, genotipo HBV C> B, mutazioni specifiche)

Che cosa comporta l'infezione da virus epatite B?

Il virus causa delle lesioni negli epatociti che comprendono la degenerazione balloniforme, la degenerazione acidofila con un aspetto "ground glass".

Se il processo infiammatorio procede le lesioni del lobulo epatico sono del tipo "a ponte", cioè copromettono un intera filiera di epatociti determinando una necrosi a ponte, cioè una necrosi che collega lo spazio portale allo spazio centrolobulare o lo spazio porto-portale.

L'ittero non dura, infatti, più di quattro settimane e così il rialzo delle transaminasi; il fegato in questa fase è di fatto impossibilitato a captare e ad eliminare la bilirubina per momentanea insufficienza epatica e rigurgita la bilirubina nel circolo, dal sinusoide.

In questa circostanza, a parte l'ittero, avremo le urine del soggetto che saranno di colore "marsala" e le feci acoliche, cioè di colore "cretaceo" perchè non giunge nell'intestino, con la bile, la bilirubina e non si formano i pigmenti nelle feci (stercobiline).

Se la malattia cronicizza, la cura si fa difficile. HBV cronicizza quando esiste uno stato di anergia nella difesa immunologica.

Questo può capitare nell'immunodepresso o nel soggetto dove l'infezione è endemica; nel tossicodipendente l'infezione in genere diventa cronica, contrariamente alle aspettative, almeno per nostra esperienza; si vede di rado (5% dei soggetti al massimo).

L'eliminazione di HBV si rende possibile quando l'epatocita infettato esprime il "display" degli antigeni leucocitari di classe I, HLA, insieme agli antigeni virali HBsAg, dimodocchè i linfociti NK, tramite reazione ADCC o direttamente tramite linfochine, possano eradicare l'infezione tramite l'eliminazione dell'epatocita infetto che essi riconoscono come "not self", cioè alterato.

Se ciò non avviene il medico può impiegare gli interferoni nella cura per aumentare l'espressione degli antigeni leucocitari di classe I.

Oggi, tuttavia, la prima arma è la vaccinoprofilassi ed esistono terapie antivirali sempre più sofisticate.

Linee guida ed obiettivi della terapia

L'obiettivo principale della terapia per i pazienti con infezione da HBV cronica è migliorare la sopravvivenza e la qualità della vita prevenendo la progressione della malattia e, di conseguenza, lo sviluppo dell'HCC. Ulteriori obiettivi della terapia antivirale sono la prevenzione della trasmissione da madre a figlio, la riattivazione dell'epatite B e la prevenzione e il trattamento delle manifestazioni extraepatiche associate all'HBV.
La probabilità di raggiungere questi obiettivi dipende dai tempi della terapia durante il corso naturale dell'infezione, ma anche dallo stadio della malattia e dall'età dei pazienti all'inizio del trattamento.

La regressione della fibrosi e della cirrosi puù essere considerata come un ulteriore obiettivo del trattamento nei pazienti con fibrosi o cirrosi avanzata consolidata, sebbene il suo impatto non sia stato completamente chiarito nei risultati clinici.

Le strategie di trattamento per prevenire lo sviluppo dell'HCC possono differire in alcuni modi da quelle necessarie per prevenire la progressione della fibrosi.
Nei pazienti con carcinoma epatico indotto da HBV, gli obiettivi della terapia con nucleos(t)ide analogico (NA) sono in primo luogo quello di sopprimere la replicazione dell'HBV per indurre la stabilizzazione della malattia epatica indotta da HBV e prevenire la progressione della malattia, e in secondo luogo ridurre il rischio Ricorrenza dell'HCC dopo terapie HCC potenzialmente curative. La stabilizzazione della malattia epatica indotta da HBV puù anche essere considerata un prerequisito per le applicazioni sicure ed efficaci dei trattamenti HCC.
Nei pazienti con epatite B acuta, l'obiettivo principale del trattamento è la prevenzione del rischio di insufficienza epatica acuta o subacuta. Migliorare la qualità della vita accorciando la durata dei sintomi associati alla malattia e riducendo il rischio di cronicità puù anche essere considerato come obiettivi rilevanti del trattamento.

Per questa ragione, solo i paziente anziani, quelli non vaccinati per HBV, possono presentare l'infezione o infettarsi, per esempio se hanno rapporti sessuali con donne asiatiche o africane, oppure venendo in qualche modo a contatto col sangue e siero di queste persone extracomunitarie. Per esempio andare a fare pratiche di bellezza o inserire piercing da asiatici o africani o altre persone portatrici del virus.

L'andamento dell'infezione in acuto, prevede un periodo di incubazione di 3-4 settimane; quindi compaiono l'Ag S, l'HBV DNA l'Ag e subito dopo l'anti HBc IgM, che tra gli anticorpi è il primo ad essere dosato, espressione della fase acuta iniziale, poi anti HBe ed atiHbs, a significare la guarigione.

E' possibile prevenire l'infezione da HBV mediante l'impiego di un vaccino che si ottiene con la tecnica ricombinante, cioè si sfrutta la capacità dei lieviti di sintetizzare antigene S, per poi inocularlo nell'uomo per ottenere una risposta anticorpale. I soggetti che effettuano il vaccino, oggi obbligatorio, debbono presentare livelli accettabili di anticorpo anti HBs e cioè tra 10-100 UI/l ed effettuare i richiami entro 5 anni.

Un discorso a parte merita il virus dell'epatite Delta o HDV, un virus difettivo scoperto a Torino dal prof. Rizzetto, che necessita di un'involucro per "coprirsi". In questo caso è HBV che mette a disposizione il suo envelope.

Perciò di suo ha solo il corredo genetico, l'RNA a catena singola di 1,7 kilobasi; è un virurs altamente infettivo e micidiale e riesce a bloccare perfino la stessa moltiplicazione di HBV; l'infezione da HDV colpisce operatori sanitari, politrasfusi, emofilici, dializzati. Si caratterizza per la comporsa di anticorpi IgG anti delta a titolo elevato; si parla di coinfezione da HDV si dice quando compaiono anticorpi del tipo IgM anti delta in presenza di anti Hbc del tipo IgM, di superinfezione se il soggetto era già portatore dell'epatite B (HBsAg+), e compaiono anticorpi del tipo IgM anti delta e/o quasi subito IgG anti delta.

L'attacco acuto può essere grave, nella superinfezione, se non fulminante, oppure solo caratterizzato da un lieve aumento delle transaminasi, infezione che fa negativizzare l'HBV DNA virale: quindi delta spegne l'infezione B, per così dire. Il portatore di epatite B è di 300 milioni in tutto il mondo secondo stime empiriche; in genere il 10% di essi ha contratto l'infezione ma non ha eliminato il virus, mentre il 90% dei soggetti è dato da neonati infettati dalla madre che dopo 6 mesi non hanno eliminato il virus.

Il portatore sano è colui che ha il DNA di HBV integrato nel DNA degli epatociti, ma non esprime i marcatori dell'infezione (HBV DNA): egli è a rischio di cancrocirrosi. Il soggetto con difese adeguate, invece,è colui che riesce a liberarsi dal virus HBV.

Il concetto di display dell'epatocita

Per attuare questa eradicazione dal virus HBV, il linfocita che passa sopra l'epatocita, se si accorge che la cellula è, per così dire, mutata nel suo aspetto (display), poichè espone alla sua superficie i marcatori virali, per es. HBsAg, libera le citochine e distrugge l'epatocita infettato dal virus, poiché non lo riconosce come "self" e, dunque, lo combatte.

Questa evenienza non accade nel soggetto immodepresso, dove la risposta può essere debole e l'infezione in tal caso si cronicizza. Da qui la necessità di stimolare il soggetto con interferoni.

Esistono, ancora, altre forme di virus epatotropi, per es. il virus E, un virus ad RNA di 32-34 nm, senza capside, cioè involucro, del gruppo dei calicivirus; l'epatite E somiglia all'epatite A ma è benigna ed autolimitante; abbiamo anche altre forme itterigene, l'epatite da febbre gialla, endemica nel Sud America o all'Equatore; si tratta di un'infezione da un arbovirus del gruppo B, veicolato dalle zanzare, che determina una forma di epatite molto grave che si caratterizza per la necrosi del lubulo epatico centrozonale, con i caratteristici corpi di Councilman ed le inclusioni del Torres nell'epatocita.

Un movimento delle transaminasi, specie se associato a movimento dei monociti, dette fare pensare all'epatite in corso di Mononluceosi infettiva o virus herpes umano di tipo IV che colpisce gli adolescenti con febbre e dolore all'ipocondrio destro; si caratterizza per febbre, dolore, ittero, rialzo della fosfatasi alcalina e della bilirubina; si ricercano qui le IgM anti virus di Epstein Barr. E da citomegalovirus??

E' un'infezione nei neonati che può dare polmonite devastante, colangite sclerosante; si manifesta nei soggetti immunodepressi, nei leucemici, e la diagnosi si fa cercando anticorpi IgM anti-citomegalovirus.

E l'epatite G? E' un'epatite solo di recente scoperta e dovuta a due agenti virali denominati virus GBV-C e virus dell'epatite di tipo G o HGV, il virus GBV/HGV è in grado di dare infezione persistente, è un hepaviviridae.

Si trasmette principalmente per via parenterale, per contagio ematico; anche sessualmente e per via verticale/perinatale, cioè madre-figlio.

E' un virus ad RNA che codifica per una proteina di 3000 aminoacidi; l'organizzazione genomica è simile al virus C, con geni strutturali in posizione 5' che codificano per le proteine del core e geni non strutturali in posizione 3' che codificano una serina-proteasi (NS2) una proteasi/elicasi (NS3) e l'RNA polimerasi.