Nel fegato si verificano delle reazioni di detossificazione di composti endogeni
ed esogeni, potenzialmente dannosi per l'organismo.
Nella 1a FASE di detossificazione, la sostanza viene idrossilata, ossidata (col
sistema citocromo P450 ossidasi);
Nella 2a FASE, avviene la coniugazione con molecole quali acido glucuronico,
glutatione ridotto, i solfati, al fine di rendere la molecola dannosa più
solubile e quindi più facilmente smaltibile attraverso la bile.
La detossificazione riguarda i composti soprattutto xenobiotici (caratterizzati
da un'elevata lipofilia).
Oltre agli xenobiotici, gli ormoni di derivazione lipidica o i metalli.
- Metabolismo glucidico:
Funzione tamponante del fegato, ovvero un'azione sia catabolica che anabolica
nell'ambito del metabolismo glucidico. Ci ò significa che il fegato, sulla base di
una determinata regolazione di tipo umorale (insulina come ormone ipoglicemizzante e glucagone e altri ormoni come iperglicemizzanti) cerca di
mantenere costante la glicemia.
Il fegato riesce a fare questo perchè ha anche la possibilità di attivare sia i
meccanismi di neoglucogenesi che di glicogenolisi.
- Metabolismo lipidico: la maggior parte delle reazioni di Beta-Ossidazione dei
grassi avviene nel fegato; processo che consente di ottenere energia dai lipidi
che sono le principali fonti energetiche.
Gli acidi grassi per beta ossidazione formano acetil-coenzima A che ha la
capacità di entrare nel ciclo degli acidi tricarbossilici.
Spesso, la Beta-Ossidazione, data la sua notevole velocità nel fegato,
soprattutto in condizioni di digiuno, pu ò portare alla formazione dei corpi
chetonici, facendo condensare tra loro molecole di Acetil-CoA.
I corpi chetonici sono acido aceto-acetico, beta-idrossibutirrato e acetone.
Il fegato è inoltre responsabile di reazioni anaboliche sui lipidi: sintesi
delle lipoproteine,
soprattutto quelle a bassa e bassissima densità, LDL e VLDL.
- Metabolismo proteico: nel fegato vi è un'attiva sintesi proteica.
Tra l'altro il 90% delle proteine plasmatiche è prodotto dal fegato, fatta
eccezione per un 10% che sono le gammaglobuline (gli anticorpi) che vengono
prodotte dalle plasmacellule che derivano dal differenziamento dei linfociti B.
Nel fegato avvengono, inoltre, reazioni di deaminazione degli aminoacidi, con
conseguente produzione di ammoniaca.
L'ammoniaca viene organicata a livello epatico attraverso un ciclo dedicato,
ovvero il ciclo dell'urea.
Ancora, nel fegato avvengono reazioni di transaminazione, grazie alle quali si
possono produrre tutti gli aminoacidi non essenziali.
La produzione media giornaliera è di 250-350 mg/24 h e deriva dalla
demolizione dell'anello prostetico dell'emoglobina nel corso del processo di
emocateresi a livello del sistema reticolo istiocitario e del catabolismo delle
emoproteine tissutali, citocromo P450, mioglobine, enzimi con eme.
1) La prima tappa della formazione della bilirubina a partenza dalla emoglobina
consiste nel distacco dell'eme dalla globina; quest'ultima andrà incontro ad
una progressiva idrolisi con inserimento dei prodotti derivati nel pool degli
aminoacidi;
2) azione dell'emeossigenasi microsomiale che richiede 3 molecole di O2 per mole
di eme degradato e disponibilità di NADPH-citocromo c-reduttasi microsomiale
per cui l'eme subirà l'apertura dell'anello pirrolico in corrispondenza del
ponte alfa-metinico centrale; si forma un tetrapirrolo centrale con Fe++
(biliverdina-Fe++); da questo dopo il distacco del Ferro deriverà la
biliverdina.
3) azione della biliverdina NADPH-reduttasi, che determina la riduzione della
biliverdina in bilirubina.
C'è la sintesi dei fattori vitamina K-dipendenti, in particolare il II, VII e IX e fattore della coagulazione
- La vitamina A appartiene al gruppo dei retinoidi;
- La vitamina B ha un ruolo importante nell'osso;
- La vitamina E è una vitamina ad azione antiossidante;
-La vitamina K fa parte del gruppo delle vitamine liposolubili e viene assunta
sia con gli alimenti, (broccoli, verza, cavolfiore) sia viene sintetizzata dalla
flora batterica intestinale.
- La vitamina B12, ha un ruolo importante nella maturazione e nel
differenziamento dei globuli rossi, tant'è vero che quando manca c'è l'anemia
perniciosa, macrocitica,
megaloblastica, ipercromica, perchè si formano dei precursori più grossi dei
globuli rossi maturi.
Mediamente in un giorno, si producono tra i 600 e i 1200 mi di bile. è una componente complessa contenente:
- acqua ed elettroliti;
- acidi biliari: (che poi diventano sali biliari) molecole antipatiche in quanto
possessori di una componente polare idrofila ed una apolare idrofoba;
- fosfolipidi con teste polari e code apolari;
- colesterolo;
- pigmenti biliari (in primis, i derivati della bilirubina). La bile è
necessaria per due aspetti principali:
1) grazie alla bile pu ò avvenire l'emulsionamento dei grassi
2) escrezione di sostanze tossiche coniugate
Una componente fondamentale della bile è rappresentata dagli acidi biliari,
sintetizzati a partire dal colesterolo in eccesso. A partire dal colesterolo,
nell'epatocita, mediante reazioni di idrossilazione e
di clivaggio, si ottengono gli acidi colici primari. Questi vengono coniugati
con gli amminoacidi glicina e taurina, formando gli acidi glicocolico,
taurocolico e chenodesossicolico.
I sali biliari primari coniugati vengono riversati nei canalicoli biliari e da
qui, quindi, nei colangioli, dotti biliari, dotto epatico sinistro destro,
comune, cistico, coledoco arrivano nel duodeno. La conversione da acidi colici
primari a secondari consiste nel distacco dell'ossidrile in posizione 7 e nella deconiugazione dagli amminoacidi,
cosi' si formano
l'acido desossicolico e
litocolico.
Una volta che raggiungono l'intestino tenue, i sali biliari contenuti nella bile servono a emulsionare i lipidi, formando delle micelle. Per rendere la sospensione stabile ci vuole appunto la presenza dei Sali biliari: essendo antipatici legano con una parte la componente idrofoba consentendo a questa stessa micella di rimanere stabile all'interno di quest'ambiente. Nella bile, i sali biliari e la lecitina sono i due agenti emulsionanti, che contribuiscono alla formazione della micella.
Questa, a sua volta, è più
facilmente aggreditale poichè la tensione superficiale si riduce e diminuisce
l'angolo di contatto tra la struttura più o meno sferica e la superficie. Tale
angolo tiene conto di altri due parametri che sono la coesione e l'adesione. Se
l'angolo si riduce da 90 a 0 gradi, c'è una maggiore bagnabilità della superficie.
Solo il 5% degli acidi biliari prodotti vengono poi eliminati definitivamente
con le feci perchè è presente un circolo enteroepatico, che
permette il riciclo dei sali biliari.
- Nei periodi interprandiali la bile viene conservata nella colecisti o cistifellea dove viene concentrata, perchè si verificano dei processi di riassorbimento e di aggiunta di mucina, cosi' si forma la bile cistica.
- Durante il periodo prandiale, la bile viene riversata nel lume duodenale sia
grazie all'aumentata secrezione dell'epatocita sia grazie ad una contrazione
della parete della colecisti per azione di una tonaca muscolare liscia. Quindi,
nel duodeno è riversata una bile mista, in parte epatica e in parte cistica.
Vi sono sostanze ad azione o coleretica o colagoga.
Le prime aumentano la
produzione della bile agendo a livello degli epatociti, canalicoli biliari e
dotti biliari; le seconde agiscono, invece, favorendo la contrazione della
parete della colecisti.
La secrezione epatica è favorita dalla secretina, la contrazione della
colecisti è favorita dalla CCK colecistochinina.
Sulla parete dei dotti biliari, ci sono degli scambiatori di antiporto o di
simporto del
tutto analoghi a quelli dei duttuli pancreatici.
Vi è lo scambiatore cloro-ione bicarbonato ( òvviamente il succo biliare sarà
basico per contrastare l'acidità del chimo nel duodeno).
Il CFTR, il canale regolatore della conduttanza transmembranale della fibrosi
cistica, implicato nell'ambito del riciclo degli ioni cloro.
- a livello dei dotti biliari vi è la formazione di acqua ed elettroliti; quindi
passano nel lume, ione bicarbonato, cloro, sodio e acqua.
- a livello della colecisti, il numero di ioni bicarbonato diminuisce perchè
c'è
un riassorbimento sia di ioni bicarbonato che di sodio e di cloro, dato che si
muovono insieme. Col cloruro di sodio, anche grazie alla presenza di pori
specifici per l'acqua, avviene un riassorbimento di acqua con produzione di una
bile più concentrata e più ricca di muco.
La secrezione biliare viene regolata sempre attraverso le tre fasi: cefalica,
gastrica, intestinale.
- fase cefalica in cui è presente sia l'aspetto incondizionato che l'aspetto
condizionato (la vista del cibo provoca non solo aumento della secrezione
salivare, gastrica e pancreatica ma anche di quella biliare per contrazione
della colecisti).
- fase intestinale, in cui si ha la maggior attivazione della secrezione
biliare.
I principali regolatori sono i lipidi, che depositandosi nel duodeno,
rappresentano il segnale che porta alla secrezione della bile epatica e cistica.
La velocità di secrezione dei sali biliari dipende dal quantitativo di lipidi
presenti e dal quantitativo di sali biliari già presenti in circolo. Le molecole
coinvolte sono sempre:
- secretina per la componente acqua ed elettroliti;
- colecistochinina per la contrazione e immissione della bile cistica. Ci sono
anche molecole come:
- il VIP con azione inibitoria su questi meccanismi contrattili o di secrezione;
- l'acetilcolina, invece, sarà un attivatore di questi fenomeni.
II sistema nervoso parasimpatico ha fibre colinergiche che giungono alla
colecisti e al
fegato: si parla di fascio neuro vascolare.