Micoplasma, infezioni respiratorie e trattamento

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I micoplasmi importanti per I'uomo includono specie dei generi Mycoplasma, Ureaplasma ed Acholeplasma. Poiché questi generi appartengono tutti all'ordine dei Mycoplasmatali nella classe dei Mollicutes, essi sono tutti chiamati "mollicutes" o, più comunemente, "micoplasmi" Sono conosciute più di 150 specie, riscontrati negli uomini, negli animali, nelle piante, negli insetti. La maggior parte di tali organismi è di tipo commensale, ma alcuni dei ceppi umani sono patogeni, mentre raramente alcuni di quelli animali infettano gli uomini. I micoplasmi sono gli esseri viventi autonomi più piccoli. Alcuni di essi si avvicinano alla taglia dei virus più grandi di 200 nm.
Circondati da una membrana cellulare a triplo strato, non hanno una parete cellulare (da cui il nome "mollicute" dal greco "pelle morbida" e per tale motivo non sono visti con la colorazione di Gram e possono essere trattati con antibiotici attivi sulla parete cellulare come i β-lattamici e la vancomicina. La maggior parte dei micoplasmi è anaerobia facoltativa. Essi crescono profondamente nell'agar e formano sulla sua superficie un nucleo scuro con una periferia chiara, le cosiddette colonie ad "uovo fritto". I micoplasmi sono distinti dai batteri per la loro mancanza di parete cellulare e perché non possono produrre precursori della parete cellulare; dai virus, dalle clamidie e dalle rickettsie perché sono in grado di crescere in terreni privi di cellule.
I micoplasmi umani, alcuni patogeni certi, altri semplicemente commensali,  sono:
- Patogeni: M. pneumoniae , M.hominis , M.fermentans, M.urealyticum
- Opportunisti: M.salivarum M.ovale M.genitalium M.pirum M.penetrans M.arginini M.felis M.edwardii
- Commensali: M.buccale M.facium M.lipophilum M.primatum M.spermatophilum A.laidawii A.oculi

Immunologia

I micoplasmi presentano una vasta gamma d'effetti immunomodulanti. Tra questi la stimolazione della proliferazione dei linfociti T e B, I'induzione dell'attività citolitica dei macrofagi e delle cellule T citotossiche, la stimolazione della produzione di citochine, l'induzione dell'espressione del complesso maggiore d'istocompatibilità nei macrofagi e nelle cellule B e la produzione di fattori chemiotattici, fattori Fc, recettori Fc, superantigeni e proteasi immunoglobuliniche. Quest'attività immunologica varia ed esplosiva può contribuire all'espressione della malattia. E' ben noto che il fattore reumatoide, test biologici falsamente positivi per la sifilide, anticorpi anti-nucleo (ANA) ed altri autoanticorpi possono a volte comparire durante il corso di un'infezione da micoplasma.

Mycoplasma pneumoniae

Il MycopLasma pneumoniae, responsabile del 10-20% di tutte le polmoniti e per lo meno della metà delle polmoniti dei bambini e dei giovani adulti. Sebbene la maggior parte dei casi si abbia nelle prime due decadi di infezione da micoplasma è riscontrabile a tutte le età. Il M. pneumoniae causa, tipicamente, una polmonite acquisita in comunità, ma sono stati descritti rari casi d'acquisizione nosocomiale. L'infezione da M. pneumoniae si può verificare in ogni stagione, con epidemie periodiche ogni quattro anni. Poiché le epidemie di polmonite da altri agenti raggiungono solitamente il vertice in inverno è diagnosticamente utile quando la polmonite da Mycoplasma si verifica in altre stagioni.
Le epidemie da Mycoplasma nei college, ad esempio, tendono a raggiungere il massimo in autunno. Il periodo d'incubazione del M. pneumoniae è in media di due settimane e mezzo, ma varia da quattro giorni a più di tre settimane. Tale periodo d'incubazione più lungo fornisce un importante aiuto diagnostico, poiché i periodi d'incubazione della maggior parte dei virus respiratori sono misurati in giorni, non settimane. La possibilità di essere colpiti dal M. pneumoniae diminuisce con l'età. Si può verificare una seconda infezione (specialmente nei pazienti immunodepressi), ma il secondo episodio è di solito più lieve del primo. Malattia estremamente grave è osservabile in pazienti con emoglobinopatia tipo SS o SC, con sindrome di Down o con ipogammaglobulinemia. I pazienti con deficit umorali  inoltre, possono più verosimilmente divenire portatori cronici; la maggioranza dei pazienti normali diffonde il microrganismo per sei settimane, sebbene in alcuni esso possa persistere per 3-4 mesi.

Aspetti clinici

La maggior parte dei pazienti con infezione da M. pneumoniae è rappresentata da bambini non troppo piccoli, adolescenti e giovani adulti, che sviluppano una malattia respiratoria minore. In generale, il 75% dei pazienti ha una tracheobronchite, il 5% soffre di polmonite atipica ed il 20% è asintomatico. I bambini d'età inferiore a cinque anni tendono ad avere rinite acuta e sibili asmatiformi, mentre l'età di maggior rischio per lo sviluppo della polmonite è da cinque a quindici anni. Gli asmatici possono andare incontro a broncospasmo. In molti pazienti si verifica una sequenza di sintomi: la malattia inizia in modo insidioso in un periodo di giorni o settimane con sintomi generali (ad es., febbre, mialgie, mal di testa e malessere); poi compaiono segni e sintomi delle prime vie respiratorie con una combinazione di faringodinia, linfoadenopatia cervicale, raucedine, otalgia,rinite, tosse non produttiva; meno comunemente possono sopravvenire crup o bronchiolite e, in una piccola percentuale, compare la polmonite. A questo punto, la tosse diviene produttiva. Molti pazienti hanno senso di freddo, ma non brividi. La tosse protratta provoca dolore toracico alla trachea ed al torace, ma dolori di tipo pleuritico sono rari. Una malattia prolungata, con tosse parossistica seguita da vomito, si può presentare nei bambini, mimando la pertosse. Tra i segni obiettivi abbiamo febbre, faringe arrossata presenza essudato e, raramente, bolle sulla membrana timpanica. La malattia è solitamente autolimitata e di lieve entità. L'esordio insidioso è solitamente seguito da una graduale guarigione. I sintomi delle prime vie respiratorie possono persistere per 2-3 settimane ed i segni di polmonite possono persistere per 4-6 settimane.

Diagnosi

Le anomalie di laboratorio non sono specifiche; è presente una lieve leucocitosi (< 15.000 per millimetro cubo) nel 25% dei pazienti, con una conta differenziale normale. La colorazione di Gram sull'espettorato è molto utile nel dimostrare la presenza di cellule flogistiche (polimorfonucleati o linfociti t. ma pochi batteri. Gli aspetti radiografici sono vari. La maggior parte dei pazienti presenta anomalie monolaterali segmentarie del lobo inferiore destro. I segni precoci sono rappresentati da un'accentuazione interstiziale della trama, con successivo addensamento irregolare del parenchima ed ombre bronchiali ispessite. Altri riscontri sono rappresentati da atelettasie rotondeggianti, strie B di Kerley, accentuazione perilare della trama ed infiltrati nodulari. L'adenopatia ilare è osservata solo occasionalmente negli adulti, ma è presente nel 30% dei bambini e può essere monolaterale o bilaterale. Un piccolo versamento è osservabile in un quarto dei pazienti, ma anche in questi un dolore pleuritico è raro. Complicanze osservabili alla radiografia del torace sono rappresentate da pneumotorace, pneumatocele, ascessi e, nei rari casi di malattia fulminante, da modificazioni compatibili con una sindrome da distress respiratorio. Durante la convalescenza può persistere un'area iperdiafana del polmone alla radiografia del torace, ma la maggior parte delle modificazioni si risolve. Raramente permangono sequele permanenti come bronchiectasie, bronchiolite obliterante e fibrosi progressiva. Le complicanze extrapolmonari sono comuni e si sovrappongono solitamente alla malattia polmonare, cosicché I'eziologia da micoplasmi può essere sospettata. Le complicanze  extrapolmonari più frequenti sono quelle neurologiche. I sintomi neurologici sono osservabili precocemente, molti giorni dopo la comparsa dei sintomi respiratori oppure due settimane o più dopo I'attenuazione dei sintomi respiratori. La malattia respiratoria può essere assente all'esordio anche nel 50% dei pazienti. Sembrano quindi essere coinvolti sia meccanismi infettivi sia immunologici. Il Mycoplasma è stato isolato raramente dal liquido cerebrospinale (LCS), mai da biopsie cerebrali. La reazione a catena della polimerasi (PCR) può essere positiva nel LCS, specie precocemente nei casi di coinvolgimento del sistema nervoso centrale. La maggior parte delle complicanze neurologiche si ha nei bambini e l'infezione da micoplasma è responsabile del l0-15% delle encefaliti dell'infanzia. Il liquido cerebrospinale mostra tipicamente un piccolo numero di linfociti (da 50 a l00), con proteine normali o lievemente aumentate ed occasionalmente ipoglicorrachia. L'encefalite può comportare coma o psicosi o può dare fenomeni focali come ictus, atassia, coreoatetosi e stato epilettico senza convulsioni. Sono state descritte una sindrome acuta del tronco encefalico ed una necrosi striatale bilaterale, così come una leucoencefalite postinfettiva. Alcuni pazienti possono anche presentarsi con una meningite clinicamente evidente. Sono stati osservati diversi tipi di mieliti, inclusa quella traversa, e di sindromi  simil-poliomielitiche. Infine, ci può essere una neuropatia periferica che può coinvolgere i nervi periferici o cranici; si ritiene che il M. pneumoniae sia responsablle del 5% dei casi di sindrome di Guillain-Barré ed è stata documentata la variante di Miller Fisher. Neuropatie periferiche più limitate si sono manifestate come mononeuriti multiple con interessamento del plesso brachiale e come perdita dell'udito sensitiva e neuronale. Le conseguenze del coinvolgimento neurologico vanno da ritardo mentale a disordini del movimento ed epilessia.
Eruzioni cutanee sono osservabili nel 10-20% dei pazienti. Molte sono di tipo maculopapulare, ma possono essere anche vescicolari, petecchiali o come l'orticaria, più frequentemente a livello del tronco e delle estremità. Meno frequentemente possono essere colpiti il viso, le natiche, i genitali, le mani ed i piedi. L'esantema si verifica solitamente durante la fase acuta della malattia, ma può comparire anche prima o successivamente. La maggior parte dei pazienti soffre di un'evidente malattia respiratoria ed alcuni hanno associata una congiuntivite o un enantema a livello dell'orofaringe.
Altri esantemi che possono associarsi all'infezione da M. pneumoniae sono la pitiriasi rosea, la vasculite leucocitoclastica, la necrolisi epidermica tossica, I'eritema nodoso, I'eritema multiforme e la sindrome di Stevens-Johnson. E' stato visto, infatti che il 10-20% dei pazienti con eritema multiforme ha un'infezione da M. pneumoniae. ll M. pneumoniae è la causa più comune d'eruzione e polmoniti, una combinazione che può essere provocata anche da virus (herpes simplex, varicella-zoster, Epstein-Barr, enterovirus, adenovirus, morbillo), Chlamydia psittaci, Mycobacterium tuberculosis, funghi (Histoplasma, Cryptococcus, Coccidioides ) e meningococchi. Le complicanze ematologiche sono aspetti ben noti dell'infezione da micoplasma. Sono state descritte anemia, anemia emolitiche, trombocitopenia, coagulazione intravascolare disseminata, tromboembolie, porpora trombotica trombocitopenica, anomalia di Peger-Huét (leucociti polimorfonucleati con aspetto mono- o bilobito) e sindrome istiocitica emofagocitica, ma la complicanza ematologica più comune è la formazione d'agglutinine fredde. Questi anticorpi agglutinano i globuli rossi e sono osservabili in una varietà d' infezioni (influenza, mononucleosi, psittacosi, rosolia, infezioneda adenovirus, morbillo ed altre), ma di solito nell'infezione da micoplasma raggiungono i valori più elevati. Quando il titolo è abbastanza alto, esse possono legare il complemento e provocare emolisi. Queste agglutinine fredde sono anticorpi IgM diretti contro I'antigene I dei globuli rossi. Compaiono nella seconda settimana di malattia, raggiungono il picco nella quarta settimana e scompaiono entro due mesi. Quando, pertanto, le agglutinine hanno il titolo più alto ed è più verosimile che si verifichi I'emolisi, la malattia clinica è in fase di discesa. Un test semplice, al letto del malato, può essere fatto aggiungendo 1 ml di sangue del paziente in una provetta con un anticoagulante. La provetta è posta in una tazza con acqua ghiacciata e inclinata per 1-3 minuti per evidenziare aggregati, che rappresentano I'agglutinazione degli eritrociti. La provetta è poi riscaldata tenendola fra le mani e, se gli aggregati si dissolvono, il test è positivo ad un titolo d'agglutinine fredde di l:64 o più. L'emolisi è trattata con corticosteroidi così come con antibiotici.
Le complicanze cardiache sono rappresentate da pericarditi, occasionalmente con emopericardio, miocardite con scompenso cardiaco congestizio, arresto cardiaco o blocco atrioventricolare con tachicardia atriale (cfr aritmie). Può essere osservata un'artrite migrante che coinvolge le articolazioni medio-grandi e che occasionalmente può somigliare all'artrite reumatoide. Le complicanze oftalmiche sono rappresentate da irite e congiuntivite, così come da neurite ottica con atrofia del nervo ottico. Sono osservabili occasionalmente emorragie ed essudati retinici. Possono essere coinvolti anche numerosi altri organi e sistemi con conseguente meningite. E' possibileanche avere altre complicanze quali glomerulonefrite, nefrite tubulo-interstiziale, epatite, pancreatite, splenomegalia, polimiosite, ascesso tuboovarico, priapismo pediatrico e fenomeno di Raynaud. La diagnosi differenziale dell'infezione da M. pneumoniae include la la maggior parte delle cause di sindrome da polmonite atipica.  Questa sindrome si riferisce ad una malattia generalmente febbrile, benigna, con predominanti sintomi sistemici, con tosse non produttiva ed anomalie interstiziali alla radiografia del torace (cfr RX torace). La diagnosi differenziale include molte malattie con evidenze cliniche o epidemiologiche. Una psittacosi, ad esempio, dovrebbe essere sospettata in un paziente che ha avuto contatti con uccelli, la febbre Q fa seguito al contatto con animali da fattoria e la Legionella tende a colpire persone di una certa età che fumano. L'infezione da Chlamydia pneumoniae provoca spesso una malattia bifasica, con faringodinia e raucedine seguiti da tosse. I virus provocano una polmonite più acuta.

Nella fase iniziale di una polmonite batterica, la tosse può essere produttiva, ma I'eventuale escreato contiene neutrofili e batteri visibili alla colorazione di Gram e si associa a brividi e dolore pleuritico. La tularemia fa seguito al contatto con carcasse d'animali infetti o artropodi. Altre malattie che raramente possono mimare un'infezione da M. pneumonide sono le infezioni fungine acute come I'istoplasmosi e la tubercolosi, soprattutto l'infezione primaria o la riattivazione in un paziente immunodepresso. I fattori che suggeriscono un'eziologia da micoplasma includono dolore faringeo, cefalea, febbre, esantema, decorso indolente, scarsità di reperti all'esame fisico ed una radiografia del torace con alterazioni maggiori di quelle presumibili dall'esame obiettivo. Sebbene sia rara, il riscontro di una miringite bollosa rappresenta un valido indizio per la diagnosi. Evidenze contro un'eziologia da micoplasma sono rappresentate da un decorso fulminante, una leucocitosi elevata, una malattia preesistente ed un'infezione ricorrente. Sebbene sia la rinite sia la raucedine possano essere osservati nell'infezione da micoplasma, esse sono più comuni nelle malattie virali.

Il Mycoplasma può essere coltivato, ma ciò non è possibile ovunque ed il riscontro del microrganismo nell'espettorato non conferma la diagnosi, perché esso può essere presente per molto tempo dopo I'infezione. Per tali motivi, la maggior parte  delle diagnosi è di tipo sierologico. Il test sierologico più comunenrente disponibile è quello dalla fissazione del complemento (CF), sebbene un crescente numero di laboratori di diagnosi stia utilizzando il test enzimatico (enzyme-linked immunosorbent assay, ELISA). Con entrambi i metodi circa il 90% dei pazienti dimostra un'elevazione di quattro volte nei titoli (dopo 2-3 settimane) o un titofo singolo di 1:32 o più. Questi test comportano, comunque, dei problemi: primo, il titolo CF può rimanere elevato per un anno dopo I'infezione; secondo, I'antigene glicolipidico usato per il test non è specifico per il Mycoplasma e può essere riscontrato in una varietà di tessuti, compresi il miocardio, il cervello ed il pancreas umani, così come in alcuni streptococchi ed in alcuni vegetali a foglia (possono esservi quindi dei falsi positivi, ad esempio in alcune sindromi neurologiche e nelle pancreatiti); terzo, esistono reazioni falsamente negative con entrambi i test; quarto, alcuni adulti producono solo anticorpi IgG, così la fissazione del complemento, che determina principalmente IgM, con più facilità è falsamente negativa; quinto, gli anticorpi compaiono solo dopo 7-10 giorni dall'inizio della malattia, non producendo quindi nessun aiuto diagnostico precoce della causa d'infezione; in ultimo, il rilievo delle IgM non prova che I'infezione sia in atto, poiché esse possono persistere per mesi, potendo indicare quindi un'infezione recente, piuttosto che presente al momento. Metodi di determinazione diretta includono tecniche di ricerca antigenica, sonde a DNA e PCR. Di queste, la più promettente in termini di velocità, sensibilità e specificità è la PCR, sebbene costi e limitata disponibilità generale ne limitino I'uso routinario. Inoltre, la rilevanza della determinazione del Mycoplasma nelle secrezioni è limitata in vista di uno stato di portatore prolungato. La diagnosi viene quindi in genere provata da un rialzo di quattro volte del titolo anticorpale, mentre è fortemente supportata da un titolo singolo > l:32, da un titolo d'agglutinine fredde >1:64 o da una singola determinazione delle IgM.

Terapia

Da un punto di vista clinico, la terapia dell'infezione da M. pneumoniae è empirica, poiché le colture richiedono tempo e possono indune in enore e le indagini sierologiche non sono diagnostiche nella fase iniziale. Una malattia compatibile quindi, in un soggetto predisposto, dovrebbe essere trattata sulla base del sospetto clinico. Una definita risposta clinica è stata vista con tetracicline ed eritromicina, sebbene la terapia non influenzi lo stato di portatore ed il microrganismo possa persistere nelle secrezioni respiratorie nonostante una terapia antibiotica appropriata. La terapia standard è rappresentatattualmente dalla tetraciclina o dall'eritromicina (entrambe alla dose di 2 grammi al dì in più dosi) . La doxiciclina ed i macrolidi più recenti (azitromicina e claritromicina) possono sostituire, rispettivamente, la tetraciclina e I'eritromicina, ed offrono il vantaggio di una maggiore comodità per il paziente, ma ad un prezzo maggiore. Sebbene la maggioranza delle raccomandazioni siano per una terapia di 10-14 giorni, terapie più lunghe (ad es., 2-3 settimane) possono evitare le ricadute che si verificano nel 5-10% dei pazienti. La profilassi dei contatti non previene l'infezione, ma può prevenire la malattia clinica. Le tetracicline devono essere evitate nei bambini al di sotto degli 8 anni e nelle donne gravide, ma sono preferibili quando la diagnosi differenziale include la psittacosi, la febbre Q o I'infezione da M. fermentans (vedi oltre). Allo stesso modo, è preferibile I'eritromicina quando la diagnosi differenziale comprende la legionellosi. I chinoloni mostrano una buona attività in vitro, ma l'esperienza clinica è limitata ed essi non possono essere raccomandati in questo momento come terapia primaria. Questi farmaci dovrebbero essere evitati nei bambini e negli adolescenti sotto i 18 anni e nelle donne in gravidanza o che allattano.

Altri mycoplasmi ed ureaplasmi

II M. hominis è un commensale del tratto genito-urinario, specialmente nelle donne. E' riscontrabile in oltre 1l 5OVo delle donne sessualmente attive e nel 30% degli uomini sessualmente attivi. Può essere occasionalmente riscontrato nella faringe.

Sens= sensibile res=resistente

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