Sindrome coronarica acuta UA/NSTEMI:diagnosi e terapia

appunti del dott. Claudio Italiano

cfr sindrome coronarica acuta

La sindrome_coronarica_UA_NSTEMI

La diagnosi mediante registrazione elettrocardiografica a 12 derivazioni acquisisce maggiore "potenza diagnostica" se il tracciato viene registrato durante I'episodio di dolore toracico. Sebbene un ECG normale durante dolore toracico non escluda la diagnosi di ACS (sindrome coronarica acuta)  costituisce tuttavia un segno prognostico favorevole. Un transitorio sottoslivellamento del tratto ST di almeno 0,5 mm che compare durante dolore toracico e scompare alla fine della sintomatologia fornisce un'evidenza oggettiva di ischemia miocardica transitoria. Quando è presente costantemente con o senza dolore toracico, è meno specifico. Un quadro elettrocardiografico comune nei pazienti con angina instabile è la persistenza di onde T negative nelI'area coinvolta. Profonde onde T negative in tutte le derivazioni precordiali suggeriscono una stenosi prossimale grave delI'arteria coronarica discendente anteriore sinistra come lesione responsabile. Nei pazienti con UA/NSTEMII'ECGpuò mostrare onde Q di un vecchio infarto o un blocco di branca sinistra risultante da un precedente danno esteso del ventricolo sinistro (VS). I pazienti con tali caratteristiche hanno un rischio maggiore.

ecg_ Sindrome coronarica ST non sopraslivella ma sottoslivellato > 1 mm su V4 V5 e V6Marcatori biochimici cardiaci

I markers biochimici cardiaci vengono impiegati a scopo sia diagnostico, sia prognostico. In genere, I'incremento dei livelli di creatinfosfochinasi o del suo isoenzima MB permette di distinguere tra il quadro clinico dell'UA  (anginainstabile) e quello dell'infarto miocardico acuto. Oggi, grazie alla diffusione dell'impiego della troponina come marcatore di necrosi miocardica è possibile diagnosticare lesioni miocardiche di dimensioni molto piccole. Infatti il muscolo scheletrico non contiene la troponina T (cTnT) né la troponina I (cTnI) cardiache e ciò conferisce una specificità cardiaca e permette di formulare la diagnosi per valori di soglia di troponina vicini allo zero, aumentando la sensibilità diagnostica della cTnT e della cTnI in presenza di danno miocardico.

Circa un terzo dei pazienti con sintomi clinici suggestivi per UA presentano elevati valori di troponina T o I all'esordio o nelle prime ore, mentre i valori di CK-MB sono normali nella maggior parte di questi pazienti. Numerosi studi hanno dimostrato che anche un piccolo aumento della troponina si associa a una prognosi peggiore nei pazienti con sindrome coronarica acuta ed ST non sopraslivellato. L’interpretazione della troponina nei pazienti con insufficienza renale cronica presenta, comunque, notevole difficoltà, specie per i dializzati che hanno sempre valori elevati di troponina. Se, tuttavia, è possibile avere il confronto con i precedenti valori di troponina di precedenti prelievi, allora l’interpretazione dei dati è più agevole.

Trattamento

Gli obiettivi del trattamento dei pazienti con UA/NSTEMI sono il controllo della sintomatologia e la prevenzione di nuovi episodi di ischemia miocardica e/o necrosi. I beta-bloccanti, i nitrati e, in misura minore, i calcio-antagonisti riducono il rischio di attacchi ischemici ricorrenti. La rivascolarizzazione limita I'ischemia in molti pazienti. Il rischio di infarto miocardico si è ridotto con I'impiego di farmaci antiaggreganti e antitrombotici. Anche la terapia "aggressiva" con statine può svolgere un ruolo importante dopo una sindrome coronarica acuta (ASC). I pazienti ospedalizzati con ACS a rischio moderato o elevato dovrebbero essere trattati con acido acetilsaliciìico (ASA), clopidogrel, antitrombotici, beta-bloccanti, statine e, in casi selezionati, con inibitori della GPIIb/llla. Inoltre, si devono prendere decisioni critiche relativamente alla strategia angiografica da seguire. Un'opzione, nota come strategia invasiva precoce, prevede, in assenza di controindicazioni, I'esecuzione dello studio coronarografico seguito da procedure di rivascolarizzazione. In passato, I'approccio principale prevedeva un periodo iniziale di stabilizzazione medica. Più recentemente, molti cardiologi stanno adottando un approccio aggressivo più precoce, con angiografia coronarica e rivascolarizzazione eseguite, quando possibile, entro 24 ore dall'ingresso in ospedale. Il razionale di una strategia interventistica precoce risiede anche nei dimostrati effetti protettivi della terapia antiaggregante e antitrombotica sui risultati procedurali. Risultati di studi recenti non hanno dimostrato alcun vantaggio dell'utilità di un periodo di "raffreddamento" prima di sottoporre il paziente a studio angiografico, in linea con il desiderio del paziente di rimanere ricoverato pochi giorni. placca coronarica  stabile e palaca instabile Una strategia alternativa, la strategia conservativa precoce, è guidata dalla presenza di ischemia e l'angiografia viene riservata ai pazienti con ischemia ricorrente a riposo o a rischio elevato di ischemia evidenziabile mediante test di valutazione non invasiva. Questa strategia è anche nota come strategia invasiva selettiva e presuppone un trattamento medico aggressivo e una stratificazione accurata del rischio. Riguardo alla strategia coronarografica, una valutazione della funzione ventricolare sinistra dovrebbe essere eseguita nei pazienti con ischemia documentata, in quanto è obbligatorio trattare i pazienti che presentano disfunzione ventricolare sinistra sia con ACE-inibitori sia con beta-bloccanti (se non controindicati) e, quando appropriato con bypass aortocoronarico (CABG, coronary artery bypass graft). Quando si procede all'esecuzione della coronarografia, dovrebbe, pertanto, essere eseguita allo stesso tempo anche la ventricolografia sinistra. Se la coronarografia non è in programma, il paziente viene valutato per ischemia miocardica inducibile o disfunzione sistolica ventricolare sinistra mediante test a riposo e/o da stress. Raccomandazioni di classe I dell'ACC/AHA per lo terapia anti-ischemica in presenza o in assenza di ischemia continua di caratteristiche di alto rischio

Nitroglicerina

La nitroglicerina (NTG), vasodilatatore endotelio-indipendente, ha effetti vascolari a livello sia periferico sia coronarico e non solo riduce il consumo di ossigeno a livello miocardico, ma ne aumenta anche I'apporto. Mediante vasodilatazione dei vasi di capacitanza, riduce il precarico miocardico, riducendo pertanto la tensione di parete del ventricolo sinistro, un determinante del consumo miocardico di ossigeno (MVo2). La NTG promuove la dilatazione sia delle arterie coronariche epicardiche sia dei vasi collaterali e la ridistribuzione del flusso ematico coronarico alle regioni ischemiche. Nel caso in cui i sintomi non regrediscano dopo 3 dosi di NTG sublinguale (compresse o spray da 0,4 mg) intervallate da 5 minuti, si può ricorrere, in assenza di controindicazioni, alla somministrazione endovenosa, che risulta utile soprattutto nei pazienti con insufficienza cardiaca o ischemia. Tra le principali controindicazioni all'impiego dei nitrati ev si devono ricordare I'assunzione di sildenafil (cfr L’erezione_e le evidenze_cliniche) nelle 24 ore precedenti o degli inibitori della 5 fosfodiesterasi a più lunga durata di azione (tadalafil o vardenafil) nelle 48-72 ore precedenti e la presenza di ipotensione. Da ultimo, i nitrati non dovrebbero essere impiegati di routine in assenza di dolore toracicoo di segni e sintomi di insufficienza cardiaca.

Morfina

ll solfato di morfina (1-5 mg ev) è raccomandato nei pazienti i cui sintomi non vengono alleviati dopo tre somministrazioni di compresse sublinguali di NTG o i cui sintomi recidivano nonostante adeguata terapia antischemica. Se non controindicata dall'ipotensione o dalI'intolleranza, la morfina può essere somministrata in associazione alla NTG endovenosa, prestando attenzione al monitoraggio della pressione arteriosa, e può essere ripetuta ogni 5-30 minuti se necessario, per alleviare i sintomi.

 

 

Beta-bloccanti

I beta-bloccanti contrastano gli effetti delle catecolamine bloccando i recettori B presenti a livello delle membrane cellulari e riducendo la frequenza cardiaca, la contrattilità e la pressione arteriosa. Tutte queste azioni, in definitiva, riducono il consumo di MVO2. I principali effetti benefici della terapia beta-bloccante nell' UA/NSTEMI derivano dal blocco dei recettori β1 adrenergici con conseguente riduzione del lavoro cardiaco e del consumo di ossigeno. Altri effetti favorevoli sono imputabili alla riduzione della frequenza cardiaca, che comporta una riduzione del MVO2, nonché un incremento della durata delle tempo di diastole e della pressione diastolica, importanti determinanti del flusso coronarico.  In assenza di controindicazioni, si dovrebbe iniziare la terapia con beta-bloccanti partendo da basse dosi. Nei pazienti a basso rischio senza segni di ischemia in atto è consigliabile la somministrazione per os, mentre in quelli a rischio elevato o sintomatici per dolore toracico si dovrebbe iniziare dapprima con un trattamento ev e poi passare alla somministrazione per os.  Non è consigliabile la terapia ev nei pazienti con segni di insufficienza cardiaca o instabilità emodinamica. La scelta individuale del beta-broccante dovrebbe tenere conto sia delle proprietà farmacocinetiche, sia degli effetti collaterali del farmaco. Per esempio, l'esmololo è utile nei pazienti che necessitano di un farmaco a durata d'azione ultrabreve (15-25 min). Le principali controindicazioni al|impiego dei beta-bloccanti includono la presenza di bradicardia sinusale (frequenza cardiaca <50 battiti/minuto), di ipotensione (pressione arteriosa sistolica <90 mmHe) o di segni evidenti di insufficienza cardiaca.

Calcio antagonisti

Questi agenti riducono il flusso di calcio in entrata attraverso la membrana cellulare, inibendo sia la contrazione miocardica sia la contrazione delle cellule muscolari lisce vasali; alcuni rallentano anche la conduzione atrioventricolare (AV) e deprimono la formazione degli impulsi nel nodo del seno. Gli agenti di questa classe si differenziano per il grado con cui producono vasodilatazione, diminuzione della contrattilità miocardica, blocco atrioventricolare e rallentamento del nodo del seno. Nifedipina e amlodipina hanno il maggiore effetto vasodilatatore arterioso periferico ma pochi o nessun effetto sul nodo AV e sul nodo del seno, mentre verapamil e diltiazem agiscono principalmente sul nodo AV e sul nodo del seno e determinano anche una certa vasodilatazione arteriosa periferica. I calcio-antagonisti possono essere utilizzati per controllare i sintomi correlati all'ischemia in pazienti che ricevono già adeguate dosi di nitrati e beta-bloccanti o in pazienti non in grado di tollerare adeguati dosaggi di nitroderivati. Nel paziente con angina instabile si possono impiegare verapamil al dosaggio di 80-160 mg x tre volte/die, o diltiazem 30-80 mg 3-4 volte al giorno. Ancora si possono impiegare diidropiridine come amlodipina e felodipina al dosaggio di 5-10 mg/die nei pazienti con disfunzione contrattile del ventricolo sinistro. Infatti numerosi studi randomizzati hanno valutato I'impiego dei calcioantagonisti, diltiazem e verapamil, suggerendo che essi migliorano e prevengono i sintomi e I'ischemia anche se non dovrebbero sere utilizzati nei pazienti con disfunzione del vs e insufficienza cardiaca, poiché aumentano la mortalità. L’impiego dei calcio antagonisti diidropiridinici a breve durata d'azione (per es., nifedipina) è sconsigliato nei pazienti con ACS per i loro effetti sfavorevoli.

Ace inibitori

È stato ampiamente dimostrato che gli ACE-inibitori riducono la mortalità nei pazienti con infarto miocardico o in quelli con disfunzione del VS. Questa classe di farmaci risulta efficace anche nei pazienti con coronaropatia cronica ad alto rischio, inclusi quelli con normale funzione del VS. Pertanto, gli ACE-inibitori dovrebbero essere impiegati in queste categorie di pazienti, nonché nei pazienti ipertesi non controllati dalla terapia beta-bloccante. I bloccanti recettoriali dell'angiotensina (o sartani) rappresentano una valida alternativa alla terapia con ACE-inibitori nei pazienti con disfunzione del VS o in quelli con insufficienza cardiaca post-IMA. Tuttavia, essi devono essere utilizzati soltanto come alternativa in caso di intolleranza agli ACE-inibitori.

Terapia antiaggregante

I farmaci antiaggreganti e antitrombotici rappresentano una pietra miliare sia nella fase acuta della malattia sia nella prevenzione delle complicanze, in particolare della mortalità e degli eventi ischemici recidivanti. Attualmente, la terapia di scelta è rappresentata dalI'associazione tra ASA, clopidogrel, terapia antitrombotica (eparina non frazionata, eparina a basso peso molecolare (EBPM), fondaparina o bivalirudina) e in alcuni casi inibitori della GpIIb/IIIa. Ovviamente, il tipo di trattamento e la sua intensità vengono stabiliti sulla base del profilo di rischio individuale. L'acido acetilsalicilico (ASA), previene la formazione del trombossano A2, inibendo in modo irreversibile la ciclossigenasi-l nelle piastrine, con conseguente riduzione dell'attivazione dell’aggregazione piastrinica promossa da questo meccanismo, ma non da altri. Appare ragionevole iniziare il trattamento con ASA nei pazienti con UA/NSTEMI a una dose di 160 o 325 mg. I pazienti che si presentano con sospetta ACS che non sono già in trattamento con ASA possono masticare la prima dose in modo da raggiungere rapidamente un'elevata concentrazione ematica. Le dosi successive possono essere deglutite. Quindi, si prosegue la terapia con dosi di ASA di 75 -325 mg/die. Poiché il rischio di emorragia è elevato, nella maggioranza dei pazienti si consiglia di proseguire la terapia a lungo termine con una dose di ASA pari a circa 81 mg/die.

Antagonisti dei recettori dell’adenosina difosfato

Ticlopidina e clopidogrel sono derivati tienopiridinici che bloccano il legame dell'ADP con il recettore piastrinico P2Y12 inibendo di circa 50-60% I'attivazione e I'aggregazione piastrinica ADP-mediata. Il clopidogrel ha sostituito la ticropidina in quasi tutte le indicazioni. Le prime esperienze sull'impiego clinico del clopidogrel derivano dallo studio Clopidogrel versus Aspirin in patient at Risk of Ischaemic Events (CAPRIE). In questo studio sono stati arruolati circa 19 185 soggetti con anamnesi positiva per cardiopatia ischemica ed aocp. Clopidogrel è indicato nei pazienti che non possono assumere acido acetilsalicilico. In altri pazienti tolleranti, invece, lo studio CURE (Clopidogrel in Unstable Angina to Prevent Recurrent Events) ha dimostrato che è possibile associare con successo la doppia antiaggregazione (clopidogrel ed acido acetilsalicilico), col risultato di ridurre del 20% il rischio di morte cardiaca, infarto ed ictus, in un periodo di studio di 9-12 mesi da un episodio di UA/NSTEMI. Allo stadio attuale si raccomanda un carico di clopidogrel a 300 mg seguito da 75 mg/die ed acido acetilsalicilico a dosaggio < 100 mg/die.  

Inibitori delle glicoproteine IIb/IIIa (GPIIb-GP IIIa)

I recettori di superficie GPIIb/IIIa sono coinvolti nel processo di aggregazione piastrinica, per cui impiegando alcuni tipi specifici di anticorpi antirecettore, es. il frammento Fab di un anticorpo monoclonale (abciximab, bolo di 0,25 mg/kg ed infusione a 0,125 μg/kg/min per 12-24 ore e due piccole molecole eptifibatide e tirofiban si possono avere risultati nel trattamento del paziente con sca, inibendo I'aggregazione piastrinica. Numerosi studi hanno documentato I'efficacia della terapia con inibitori delle GPIIb/IIIa durante pCI, anche nei pazienti con angina instabile. Abciximab è stata la prima molecola a essere varutata negli studi con PCI. La somministrazione di abciximab prima deila PCl riduce il numero di infarti miocardici.

Eparine

Le Eparine non frazionate (ENF) svolgono la loro funzione con attività di anticoagulazione attraverso la più rapida inattivazione della trombina e dei fattori Ixa e Xa da parte dell’antitrombina circolante. Sembrerebbe che l’impiego precoce di epatina non frazionata nel paziente UA/NSTEMI possa ridurre il rischio di mortalità. Tuttavia i pazienti dovrebbero ricevere ENF ed antiaggreganti (acetilsalicilico e clopidogrel). In questi pazienti l’aPTT dovrebbe essere mantenuto a range terapeutici di 60-80 sec., dunque a valori per 1,5 – 2,4 volte in più la norma. Le eparine a basso peso molecolare si producono attraverso la depolimerizzazione delle catene di polisaccaridi presenti nell’eparina e la loro azione è più forte sul fattore Xa. Gli studi hanno saggiato enoxaparina ed ENF in pazienti UA/NSTEMI, che può essere impiegata al dosaggio di 1 mg/kg sottocute ogni 12 ore. Rispetto all'eparina non frazionata, le EBPM hanno una minore specificità di legame, un'emivita più lunga, un effetto anticoagulante più prevedibile e possono essere somministrate una o due volte al giorno per via sottocutanea. L impiego delle EBPM non richiede generalmente un controllo continuo dei parametri di laboratorio, tranne che in gravidanza. Gli inibitori diretti della trombina esercitano il loro effetto legandosi  direttamente al sito di legame anionico e al sito catalitico della trombina, con un effetto anticoagulante potente e prevedibile. A differenza dell'eparina non frazionata e dell'EBPM, questi farmaci sono attivi anche nei confronti della trombina legata ai coaguli. Le placche ateromasicheLa maggior parte dei benefìci attribuibili ai farmaci anticoagulanti sono di breve durata e non vengono mantenuti a lungo termine una volta che la terapia viene interrotta. La prosecuzione del trattamento con ASA dopo la sospensione dei farmaci antitrombina sembra ridurre parzialmente il processo di riattivazione. Numerosi studi hanno confrontato la terapia a base di eparina non frazionata con il placebo, supportandone l’impiego in associazione alI'ASA in tutti i pazienti con UA/NSTEMI (raccomandazione di classe I). In una metanalisi che ha incluso sei studi con obiettivo primario variabile da 2 a 12 settimane si è osservata una riduzione del 33% (p = 0,06) della mortalità e di infarto miocardico nei pazienti trattati con eparina non frazionata.l. Da tenere presente che si possono osservare due forme diverse di trombocitopenia; una piastrinopenia di lieve entità (raramente < 100 000/pl) che compare all’ inizio (da 1 a 4 giorni) della terapia, che si risolve rapidamente sospendendo I'eparina e non si associa a importanti conseguenze cliniche. Al contrario, la seconda forma di trombocitopenia è più grave ed è sostenuta da un meccanismo immunomediato e generalmente insorge dopo almeno 5 giomi dall’inizio della terapia, anche se sono stati descritti casi di insorgenza più precoce nei soggetti trattati con eparina net 3-4 mesi precedenti. La forma di piastrinopenia immunomediata è causata da anticorpi antipiastrinici eparina-dipendenti che possono attivare le piastrine normali.

 In conclusione Tutti i pazienti con UA/NSTEMI dovrebbero ricevere la terapia con:
· ASA associata a eparina non frazionata o a basso peso molecolare. Si può scegliere se somministrare clopidogrel (dose da carico 300-600 mg) prima o al momento della PCI.
· Inoltre si possono impiegare i nitrati ed i beta-bloccanti.
· I pazienti a rischio elevato di eventi successivi, sulla scorta dei risultati clinici e del tracciato e dei marcatori biologici vengono inviati per eseguire PCI.
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