appunti del dott. Claudio Italiano
La sindrome di Sjögren è una malattia autoimmune a decorso lentamente progressivo, che colpisce principalmente le donne (rapporto 9:1) e si associa ad altre malattie autoimmuni. Si caratterizza per un'infiltrazione linfocitaria delle ghiandole esocrine che determina xerostomia, cioè la secchezza della bocca oltre che la secchezza oculare. Un terzo circa dei presenta manifestazioni extraghiandolari (sistemiche) e possono sviluppare un linfoma maligno. Questa patologia può presentarsi sia isolatamente (sindrome di Sjögren primitiva) o in associazione con altre patologie reumatiche autoimmuni, cioè come di sindrome di Sjögren secondaria:
- Artrite reumatoide
- Lupus eritematoso sistemico
- Sclerodermia
- Connettivite mista
- Cirrosi biliare primitiva
- Vasculiti
- Tiroidite di Hashimoto
- Crioglobulinemia mista
- Polimiosite
- panarterite nodosa
- Colite ulcerosa
- Morbo di Chron
- Epatite cronica attiva
I due meccanismi autoimmuni più significativi osservabili nella sindrome di Sjögren
consistono in:
- una infiltrazione linfocitaria delle ghiandole esocrine
- un'iperattività dei linfociti B che determina la comparsa in
circolo di numerosi autoanticorpi, cioè anticorpi diretti contro strutture proprie
dell'organismo, meccanismo dovuto all'attivazione oligomonoclonale dei linfociti
B che si manifesta con la presenza nel siero e nelle urine di catene i monoclonali
e di crioglobuline monoclonali.
Inoltre studi immunogenetici hanno dimostrato una frequenza maggiore
degli antigeni di istocompatibilità HLA-B8, -DR3 c DRw52 nei pazienti affetti da
sindrome di Sjögren rispetto alla popolazione generale. L'analisi molecolare di
geni di classe II per HLA ha evidenziato che nei pazienti con sindrome di Sjögren
vi è un'elevata associazione con l'allele HLA DQAI *0501 indipendentemente dalla
loro origine etnica.
La malattia si caratterizza per la presenza di movimenti anticorpali
rivolti contro le strutture del proprio organismo, a cui si associa una reazione
infiammatoria ed un infiltrato linfocitario, specie a livello di tessuti epiteliali,
quali sono le ghiandole dell'organismo. Studi fenotipici e funzionali hanno dimostrato
che l'infiltrato linfocitario delle ghiandole salivari è costituito prevalentemente
da linfociti T helper con caratteristiche di cellule di memoria. I linfociti T e
B che infiltrano le ghiandole salivari sono in fase attiva, come dimostrato dalla
produzione di immunoglobuline con attività autoanticorpale, dal rilascio spontaneo
di interleuchina 2 e dall'espressione sulla superficie delle cellule T di marcatori
di attivazione quali le molecole HLA di classe Il e l' LFA (lymphocyte function-associated
antigen 1).
I macrofagi e i linfociti NK (natural killer) sono di rara osservazione negli infiltrati.
Il siero dei pazienti con sindrome di Sjögren contiene una serie
di autoanticorpi diretti contro antigeni non organo specifici:
- immunoglobuline (fattori reumatoidi)
- autoanticorpi diretti contro gli antigeni nucleari o citoplasmatici
estraibili (Ro/SS-A, La/SS-B). L'autoantigene Ro/SS-A è formato da tre catene polipeptiche
(di 52000, 54000 e 60000 dalton) in connessione con gli RNA. La/SSB, invece,
è una proteina di 48 000 dalton legata al prodotto di trascrizione di una RNA polimerasi
III. La presenza di autoanticorpi diretti contro gli antigeni Ro/SS-A e La/SS-B
è associato a un più precoce esordio della malattia, a una sua maggiore durata,
all'ingrossamento delle ghiandole salivari, .all'estensione dell'infiltrato linfocitario
nelle ghiandoli salivari minori e ad alcune manifestazioni extraghiandolari, come
la linfodenopatia, la porpora e la vasculite.
Manifestazione clinica nella sindrome di Sjögren:
- Artralgie/artrite
- Fenomeno di Raynaud
- Linfoadenopatia
- Interessamento polmonare
- Vasculite
- Interessamento renale
- Interessamentoepatico
- linfoma
- Splenomegalia
- Neuropatia
- periferica
- Miosite
Nella maggior parte dei casi di sindrome di Sjögren la sintomatologia è legata alla diminuzione della funzione secretiva delle ghiandole salivari. Il decorso dlla forma primitiva è generalmente lento e benigno. La malattia può esordire con secchezza delle mucose o con una sintologia aspecifica; spesso intercorre un periodo di 8- 10 anni tra l'inizio dei sintomi e la comparsa di un quadro clinico conclamato. A livello del cavo orale la principale manifestazione clinica la Sindrome di Siögren è rappresentata dalla secchezza del le fauci (xerostomia). Il paziente avverte difficoltà a deglutire i cibi secchi, che si accompagna a una sensazione di bruciore; è inoltre una maggiore predisposizione alle carie e l'applicazione di protesi dentarie risulta difficoltosa. All'esame obiettivo la mucosa orale si presenta secca e iperemica. Si può riscontrare un'atrofia delle papille filiformi, accompagnata da riduzione della salivazione. Nei due terzi dei pazienti affetti dalla forma primitiva della sindrome è presente un lieve aumento di volume delle ghiandole parotidi o delle altre ghiandole salivari, mentre ciò si verifica raramente nelle forme secondarie. Tra i test diagnostici più importanti ricordiamo la sialometria, la sialografia e la scintigrafia. La biopsia delle ghiandole salivari labiali minori ha una maggiore specificità, in quanto permette la dimostrazione istologica dell'infiltrazione linfocitaria focale. L'interessamento oculare è l'altra manifestazione clinica tipica della Sindrome di Siögren. I pazienti, generalmente, accusano una senzazione di secchezza agli occhi, come se avessero la "sabbia sotto le palpebre". Altri sintomi comprendono bruciore oculare, accumulo di filamenti spessi a livello dell'angolo mediale dell'occhio, arrossamento della congiuntiva, diminuzione della lacrimazione, prurito, facile faticabilità oculare aumentata sensibilità alla luce. Tale sintomatologia è legata alla distruzione dell'epitelio congiuntivale bulbare e corneale e (cheratocongiuntivite secca). I test diagnostici per valutare la cheratocongiuntivite secca comprendono la quantificazione del flusso lacrimale con il test di Schirmer e l'analisi della composizione del liquido lacrimale attraverso la determinazione del tempo di formazione della lacrima o del suo contenuto in lisozima. L'esame della cornea e della congiuntiva con la lampada a fessura dopo colorazione con rosa Bengala evidenzia ulcerazioni corneali puntiformi e presenza di filamenti di epitelio corneale. L'estensione della patologia ad altre ghiandole esocrine si verifica meno frequentemente e può dar luogo a una diminuizione della secrezione delle ghiandole mucose delle vie respiratorie superiori e inferiori con conseguente secchezza nasofaringea e tracheale (xerotrachea), nonché a una riduzione dell'attività secretiva delle ghiandole esocrine del tratto gastrointestinale, che può causare un'atrofia della mucosa dell'esofago o dello stomaco o dar luogo a una pancreatite subclinica.
E' possibile, inoltre, riscontrare una dispareunia secondaria alla secchezza della mucosa vaginale, oltre a secchezza della cute. Le manifestazioni extraghiandolari (sistemiche) si riscontrano in un terzo circa dei pazienti affetti dalla forma primitiva della sindrome di Sjögren La maggior parte dei pazienti con Sindrome di Siögren primitiva presenta almeno un episodio di artrite non erosiva nel corso della malattia. L'interessamento polmonare è frequente, anche se raramente assume rilevanza clinica: il reperto più comune è quello di un'interstiziopatia subclinica. Il coinvolgimento renale determina essenzialmente una nefrite interstiziale che clinicamente si manifesta con ipostenuria) e un'alterazione funzionale dei tubuli renali associata o meno a sindrome di Fanconi. L'acidosi non trattata può determinare una nefrocalcinosi. Il riscontro di una glomerulonefrite è un evento raro e limitato a quei pazienti nei quali la Sindrome di Siögren è associata a vasculite sistemica, a crioglobulinemia o a lupus eritematoso sistemico. In questi casi alla biopsia renale si rileva la presenza di una -glomerulonefrite membranosa o membranoproferativa. La vasculite. generalmente, interessa i vasi di picco) o medio calibro. Le manifestazioni cliniche più comuni sono la porpora, l'orticaria recidivante, le ulcerazioni cutanee e la mononeurite multipla.
E' stata anche ipotizzata un'associazione tra sindrome di Sjören primitiva con vasculite e comparsa di manifestazioni neurologiche multifocali come emiparesi, mielite trasversa, deficit sennsoriali, convulsioni e disturbi del movimento. In alcuni pazienti è stata inoltre osservata l'insorgenza di meningite asettica e di sclerosi multipla. Il linfoma e la macroglobulinemia di Waldenström sono maifestazioni per le quali è stata stabilita con certezza un'associazione con la Sindrome di Siögren. La maggior parte dei linfoimi origina dai linfociti B. Un aumento di volume persistente elle ghiandole salivari, una linfoadenopatia, la presenza di noduli polmonari o di una linfoadenopatia ilare o mediastinica evolvono sempre far sospettare la presenza di uno pseudolinfoma o di un linfoma, che può interessare anche il tratto gatrointestinale e organi parenchimatosi come il polmone. 1 linfomi possono insorgere anche a distanza di parecchi anni dall'esordio di una forma apparentemente benigna e si riscontrano con maggiore frequenza nei pazienti affetti dalla forma sistemica della malattia. I test di laboratorio di routine dimostrano la presenza di un'anemia normocromica e normocitica e, nel 70% dei casi, un'elevazione della velocità di eritrosedimentazione (VES).
Uno studio europeo multicentrico ha proposto alcuni criteri
diagnostici per la Sindrome di Siögren che sono stati convalidati in guanto presentano
sensibilità e specificità elevate. Un algoritmo diagnostico è il seguente:
-Criteri oculari: secchezza oculare per più di tre mesi, come di sabbia negli
occhi
-Sontomi orali: sensazione di secchezza delle fauci, tumefazione persistente o
ricorrente delle ghiandole salivari
-Segni oculari: test di Schimer positivo (< 5 mm in 5 minuti o test al Rosa
Bengala
-Istologia: livello 1 alla biopsia
-Coinvolgimento delle ghiandole salivari
-Autoanticorpi anti Ro (SS-A) LA (SS-B)
La diagnosi differenziale della 'Sindrome di Siögren comprende altre condizioni associate a secchezza delle fauci od oculare o a ingrossamento delle ghiandole . l'infezione da HIV la sarcoidosi per esempio, le infezioni da Coxsachie e citomegalovirus, l'amiloidosi, il diabete mellito, la pancreatite cronica, l'acromegalia ecc.
La malattia è incurabile. Numerosi preparati oculari possono aiutare per la secchezza oculare. Nel caso di ulcerazioni corneali si ricorre all'acido borico per impacchi con cotone sterile e bendaggio oculare. Altri prodotti si impiegano per la secchezza vaginale a base di gel contenente acido propionico. La bromexina e la pilocarpina si impiegano per la secchezza delle ghiandole e l'idrossiclorochina per correggere la ipergammaglobulinemia.