cfr prima dermatomiosite_polimiosite 1
In tutte le forme di polimiosite si possono riscontrare elevati livelli sierici di enzimi presenti nel muscolo scheletrico, come la CK, l'aldolasi, la transaminasi glutammicoossalacetica, la latticodeidrogenasi e la transaminasi glutammicopiruvica. Il grado di innalzamento si riduce dal primo all'ultimo in questa serie di enzimi, con una distribuzione che è l'inverso rispetto a quetla che si osserva nelle malattie epatiche. La VES è elevata nei due terzi dei casi, mentre il fattore reumatoide è presente in meno della metà e gli anticorpi antinucleo in circa i tre quarti dei pazienti. La maggior parte degli altri parametri ematologici è normale. Alcuni tipi di aut6antìéorpi sembrano essere associati a gruppi di pazienti clinicamente distinti; gli anticorpi anti-Jo-I sono più comuni nella polimiosite, speLialmente nei pazienti con pneumopatia interstiziale, mentre gli anticorpi anti-nRNP sono spesso associati alla polimiosite che si sviluppa in corso di lupus eritematoso. Tra gli altri anticorpi pre,senti nei pazienti con dermatorniosite e polimiosite in associazione con connettiviti vi sono anticorpi anti-Scl-70 (sclerosi sistemica progressiva), l'anti-Sm (lupus eritematoso), l'anti-Ro e l'anti-La (sindrome di Sjogren e lupus eritematoso) e l'anti-ENA (connettivite mista). L'origine autoimmune delle miopatie infiammatorie idiopatiche è supportata dalla loro associazione con altre patologie autoimmuni, la presenza di autoanticorpi e di geni di istocompatibilità, l'evidenza di miotossicità cellulomediata o di microangiopatia complemento mediata e la loro risposta alle immunoterapie. Tuttavia non sono ancora stati identificati gli antigeni bersaglio e l'evento scatenante l'immuno-sensibilizzazione. Gli autoanticorpi contro antigeni nucleari o citoplasmatici, diretti contro ribonucleoproteine implicate nella sintesi delle proteine (anti-sintetasi) o anti-proteine che riconoscono il segnale (anti-SRP) vengono trovati in circa il 20% dei pazienti.
Questi anticorpi sono utili marker clinici per la loro frequente associazione con le interstiziopatie polmonari. L'anticorpo diretto contro l'istidil-tRNA sintetasi, anti-Jo-1, rappresenta circa l'80% di tutti gli antisintetasi e sembra conferire specificità per l'identificazione di una malattia compresa che combina miosite, artrite non erosiva e fenomeno di Reynaud (Dalakas MC, Hohlfeld R. Polymiositis and Dermatomyositis. Lancet. 2003; 362(9388):971-82). Nella polimiosite si ha una citotossicità mediata dai linfociti CD8+ citotossici. Si è giunti a tale conclusione per la presenza di cellule CD8+ che all'inizio, insieme ai macrofagi, circondano e talvolta invadono e distruggono fibre muscolari sane, non necrotiche che esprimono in modo aberrante molecole MHC di classe I. L'espressione di MHC-I, non presente nel sarcolemma delle normali fibre muscolari, è probabilmente indotta da citochine secrete dai linfociti T attivati e dai macrofagi.
I linfociti T CD8+ citotossici autoimmuni contengono granuli di perforina diretti contro la superficie delle fibre muscolari e capaci di indurre la morte cellulare. L'infiltrato di cellule T nell'endomisio è monoclonale, come se fosse una risposta antigene mediata. Tale antigene potrebbe essere più probabilmente delle proteine endogene, del sarcolemma o citoplasmatiche, sintetizzate dal muscolo piuttosto che peptidi virali, dato che non sono stati isolati virus all'interno delle fibre muscolari (Dalakas MC. Polymiositis, Dermatomyositis and inclusion body myositis. In: Harrison's, Principles of Internal Medicine, 2001:2524-29). Anche se alcuni virus (coxsackievirus, influenza, parvovirus, paramyxovirus, cytomegalovirus, virus di Epstein-Barr) e batteri (Borrelia burgdorferi, streptococchi) sono stati indirettamente associati con miositi acute e croniche, studi di PCR non hanno amplificato genomi virali nei muscoli di questi pazienti. La migliore evidenza di correlazione con i virus si è trovata con i retrovirus (HIV e ETLV-1).
La relazione tra infezione retrovirale e patologia muscolare autoimmune non è ancora chiara. Ci sono due possibilità: o un mimetismo antigene tra le proteine muscolari e quelle virali, o il processo autoimmune è indotto in modo non specifico dall'infezione (Dalakas MC, Hohlfeld R. Polymiositis and Dermatomyositis. Lancet. 2003; 362(9388):971-82). Può essere presente mioglobina nelle urine quando la distruzione del muscolo è acuta"ed estesa; la polimiosite acuta causa raramente una sindrome completa di rabdomiolisi e di mioglobinuria. Nel 40% circa di pazienti, FEMG dimostra uno ,piccato aumento dell'attività inserzionale (irritabilità muscolare). insieme alla tipica triade miopatica dei potenziali d'azione dell'unità motoria, i quali presentano una bassa ampiezza, sono polifasici e presentano un reclutamento eccessivamente precoce. In un ulteriore 40% di pazienti sono presenti solo alterazioni miopatiche. UECG è alterato nel 5-10% dei casi alla prima osservazione. Poiché le lesioni presentano una distribuzione a chiazze. i migliori risultati diagnostici si ottengono con la biopsia muscolare su due muscoli colpiti e sezioni seriali a vari livelli di tutti i campioni. La risonanza magnetica (RM) può essere utile per identificare la sede dell'interessamento muscolare. Si dovranno evitare quei muscoli recentemente utilizzati per una EMG o una iniezione intramuscolare, dal momento che queste procedure possono produrre alterazioni flogistiche e danni alle fibre muscolari portando a risultati falsamente positivi. In circa i due terzi dei casi le biopsie possono dimostrare le tipiche alterazioni patologiche della miosite. Tuttavia, anche se vengono eseguite le raccomandazioni elencate sopra, nel 10% circa dei casi non si riscontrano alterazioni all'esame istologico.
Le principali alterazioni nel muscolo consistono in infiltrati di cellule infiammatorie (linfociti, macrofagi, plasmacellule e rari eosinofili e neutrofili) e distruzione di fibre muscolari con reazione fagocitaria. Un'infiltrazione perivascolare di cellule infiammatorie (generalmente perivenosa) rappresenta la caratteristica patognomonica della polimiosite. L'infiltrato interstiziale di cellule infiammatorie è un altro rilievo caratteristico della malattia anche se può essere riscontrato, seppure in misura minore, in altre condizioni come reazione secondaria (per es., nella distrofia facioscapolo-omerale e nella distrofia muscolare di Becker), Sono pressoché invariabilmente presenti i segni di degenerazione e rigenerazione nelle fibre muscolari. Molte fibre muscolari residue sono piccole, con aumento del numero dei nuclei sarcolemmali. Nei diversi campioni bioptici esaminati possono predominare sia la degenerazione delle fibre muscolari che l'infiltrazione di cellule infiammatorie. Le modificazioni dei vasi sanguigni e l'atrofia perifascicolare sono più rilevanti nella dermatomiosite infantile rispetto alla dermatomiosite e polimiosite degli adulti. La perdita capillare dovuta alla necrosi delle cellule endoteliali si manifesta soprattutto nella zona periferica dei fascicoli e può giustificare l'atrofia perifascicolare.
Altre caratteristiche comprendono la duplicazione della membrana basale dei capillari e la presenza di inclusioni tubulari all'interno delle cellule endoteliali. Si può inoltre evidenziare atrofia delle fibre muscolari di tipo Il e infarti muscolari. Nelle polimiositi e dermatomiositi associate a connettiviti si può osservare una vasculite. Nei pazienti con dermatomiosite in cui siano evidenti il caratteristico rash cutaneo, l'ipostenia, i segni di sofferenza muscolari all'EMG e l'aumento dei livelli sierici di CK, la biopsia muscolare non è necessaria per confermare la diagnosi. In caso di polimiosite idiopatica, tuttavia, la diagnosi deve essere basata sulla presenza del tipico quadro clinico ed elettromiografico, sull'aumento dei livelli sierici di CK e sulla biopsia muscolare. Sono richiesti tutti e quattro i criteri per accertare la diagnosi, poiché i segni infiammatori possono occasionalmente presentarsi in altre miopatie (per es., nella dìstrofia muscolare facioscapolo-omerale) e in altri disturbi del tessuto connettivo senza una chiara debolezza muscolare. Tuttavia, solo in meno di un terzo dei casi di polimiosite vengono soddisfatti tutti questi criteri. A causa della natura a chiazze della malattia, può essere particolarmente difficile ottenere una biopsia muscolare diagnostica. Pertanto, dovrebbe essere ìniziato un tentativo terapeutico con glucocorticoidi anche quando uno studio completo del paziente con deficit importanti consente solo una diagnosi di "possibile polimiosite", di solito perché la biopsia muscolare non è diagnostica.
Il quadro clinico di rash cutaneo e debolezza muscolare prossimale o diffusa riconosce poche cause oltre alla derirnatomiosite. Tuttavia, la debolezza muscolare prossimale senza interessamento cutaneo può essere dovuta a molte altre condizioni e necessita di adeguate indagini diagnostiche. Debolezza muscolare progressiva subacuta o cronica
Questa può essere dovuta ad alterazioni responsabili di denervazione come le amiotrofie spinali o la sclerosi laterale amiotrofica. In quest'ultima, i segni di compromissione del motoneurone superiore, associati all'ipostenia, suggeriscono la diagnosi. Le distrofie muscolari come quelle di Duchenne e di Becker e i tipi facio-scapolo-ornerale e dei cingoli possono presentare aspetti simili alle polimiositi. Le distrofie muscolari, tuttavia, sì sviluppano in genere più lentamente (nel corso di anni piuttosto che di settimane o mesi); inoltre, raramente si manifestano dopo i 30 anni, generalmente risparmiano i muscoli della faringe, i muscoli posteriori del collo e i deltoidi fino alle fasi tardive della malattia, mentre nelle fasi precoci possono interessare selettivamente altri muscoli come il bicipite e il brachioradiale.
Ciò nonostante, in rari casi può essere difficile, anche con la biopsia muscolare, distinguere una polimiosite cronica da una distrofia muscolare rapidamente progressiva. Ciò è particolarmente vero per la distrofia facio-scapolo-omerale, in cui si riscontra comunemente un infiltrato interstiziale di cellule infiammatorie nella fase precoce della malattia. In questi casi dubbi si dovrebbe sempre iniziare un adeguato ciclo di terapia corticosteroidea. La distrofia miotonica determina una facies caratteristica, con ptosi, miopatia facciale, ìpotrofia dei muscoli temporali, nonché una miotonia da chiusura da pugno della mano. Alcune miopatie metaboliche, incluse le malattie da accumulo di glicogeno dovute a deficit di carnitina o di carnitina palmitoiltransferasi, causano crampi da sforzo, rabdiomiolisi e ipotrofia muscolare; la diagnosi si fonda sugli studi biochimici della biopsia muscolare.
La malattia da accumulo di glicogeno dovuta a deficit di maltasi acida richiede per la diagnosi anche la biopsia muscolare. Le miopatie endocrine, come quelle dovute a ipercorticosteroidismo, ipertiroidismo o ipotiroidismo, iper- o ipoparatiroidismo, richiedono appropriate indagini di laboratorio per la diagnosi. Un'ipotrofia muscolare in paziente con neoplasia sottostante può essere dovuta a una vera polimiosite, ma può anche essere legata allo stato cachettico, a una neuropatia paraneoplastica o ad atrofia delle fibre di tipoII.
L'affaticabilità senza una marcata ipotrofia muscolare può essere dovuta a disturbi della giunzione neuromuscolare, alla miastenia gravis o alla sindrome di Lambert-Eaton. La stimolazione ripetitiva del nervo e gli studi elettromiografici su singole fibre rappresentano un valido aiuto per la diagnosi.
Può essere causata da una neuropatia acuta, come quella dovuta a sindrome di Guillain-Barré o a una neurotossina. Quando è associata a crampi muscolari dolorosi, rabdomiolisi e mioglobinuria, può essere conseguente a cause metaboliche che comprendono alcune-malattie da accumulo dì glicogeno, tra cui il deficit di miofo-sforilasi (malattia di McArdle), il deficit di carnitina-palmitoiltransfèrasi e il deficit di mioadenilato deaminasi. Le infezioni virali acute possono causare una sindrome simile. Gli alcolisti cronici possono sviluppare una miopatia dolorosa con mioglobinuria dopo un periodo dì eccessiva assunzione di alcolici, possono accusare una miopatia ipopotassiemica acuta indolore che è completamente reversibile, oppure possono presentare un aumento asintomatico della CK sierica e della mioglobina. Un'ipostenia muscolare acuta con mioglobinuria può verificarsi durante una prolungata e grave ipokaliemia dovuta a perdita di potassio, oppure in associazione con ipofosfatemia e ipomagnesiernia, spesso osservate negli etilisti cronici e nei pazienti che ricevono una iperalimentazione parenterale con sondino nasogastrico. Una miopatia acuta necrotizzante con mioglobinuria può accompagnare, seppur raramente, l'iper- e l'iponatriemia.
La rabdomiolisi e la mioglobinuria sono state associate all'assunzione di ainfotericina B, acido c-aminocaproico, fenfluramina, eroina e fenilciclidina. Una miopatia prevalentemente ipokaliemica può manifestarsi dopo una terapia prolungata con diuretici, carbenoxolone e azatioprina. E' stato riportato che la penicillamina può indurre una miosite. L'uso di clofibrato, cimetidina, clorochina, colchicina, carbimazolo, cielosporina, emetina, gemfibrozil, ormone della crescita, chetoconazolo, lcuprolide, lovastatina, fenitoma, provastatina, tretinoina e AZT è stato associato a miopatia. Le miopatie tossiche generalmente presentano un quadro istologicwdiverso dalla polimiosite e la diagnosi richiede un'accurata anamnesi farmacologica. In altri casi le indagini noli consentono di determìnare l'eziologia e possono essere presi in cowìiderazione una vera polimiosite autoimmune acuta o un difetto metabolico sconosciuto.
Le manifestazioni dei pazienti con dolore, ma con debolezza muscolare scarsa o assente, possono essere interpretate come di natura nevrotica o isterica. Numerose affezioni, compresa la polimialgia reumatica e i disturbi artritici di articolazioni adiacenti, rientrano nella diagnosi differenziale della polimiosite. La biopsia muscolare è normale o rivela atrofia delle fibre di tipo 11, ma nella polimialgia reumatica la biopsia dell'arteria temporale può evidenziare arterite a cellule giganti. La fibrosite e la fibromialgia sono sindromi che frequentemente rientrano nella diagnosi differenziale della polimiosite. 1 pazienti lamentano una dolorabilità focale o diffusa del muscolo, dolore e debolezza, che talora sono difficilmente differenziabili dal dolore articolare vero e proprio. In altri pazienti possono essere presenti segni minori dì connettiviti/vasculiti, quali un aumento della VES, la presenza di anticorpi antinueleo o di fattore reumatoide e, occasionalmente, lieve aumento della CK sierica. Alla biopsia muscolare si evidenziano talvolta alcune cellule infiammatorie interstiziali. In presenza di un sito di dolorabilità ben individuato (trigger point), la biopsia mirata può rilevare infiltrati infiammatori del tessuto connettivo. Raramente questa sindrome evolve verso una franca polimiosite e la prognosi è pertanto più benigna rispetto alla polimiosite (vedi oltre). Molti di questi pazienti rispondono al trattamento con aminfiammatori non steroidei, benché la maggior parte continui a lamentarsi, pur in assenza di dolore. La sindrome da affaticamento cronico, che può far seguito a un'infezione virale, si può manifestare con fatica debilitante, febbre, mal di gola, linfoadenopatia dolente, mialgie, artralgie, alterazioni del sonno e cefalea (Cap. 384). La presenza di altre caratteristiche cognitive e comportamentali, come perdita di memoria e di concentrazione, depressione e irritabilità, oltre a una biopsia muscolare negativa, sono generalmente di ausilio nella diagnosi.
Il trattamento con glucocorticoidi ad alte dosi è quello comunemente consigliato nella terapia dei pazienti con dermatomiosite-polimiosite grave, anche se non esistono sperimentazioni controllate che ne comprovino l'efficacia. Il prednisone viene somministrato inizialmente a un dosaggio di 1-2 mg/kg/die (da 60 a 100 mg/die negli adulti). Il miglioramento può verificarsi in un periodo variabile da 1 a 4 settimane, anche se in alcuni pazienti il trattamento deve essere continuato per 3 mesi prima che si manifesti il miglioramento. Quando si è ottenuto un miglioramento della ipostenia, il dosaggio giornaliero può venire ridotto di 5 mg/die ogni 4 settimane. L'esame clinico muscolare e i dosaggi sierici della CK devono essere ripetuti per accertare che non vi siano ricadute della miosite. Quando si arriva al dosaggio di circa 40 mg/die, è consigliabile passare alla somministrazione di 80 mg a giorni alterni, con una certa gradualità per ridurre l'incidenza di effetti collaterali. Alcune segnalazioni indicano che l'uso di glucocorticoidi a giorni alterni sin dall'esordio della malattia può essere efficace, soprattutto nei pazienti con forme meno gravi. 1 pazienti adulti con dermatomiosite-polimiosite acuta o subacuta tendono a migliorare più rapidamente rispetto a quelli con polimiosite cronica; anche nei bambini sì registra un'alta percentuale di risposta. Se il dosaggio viene ridotto troppo rapidamente, o le dosi risultano troppo basse, si possono manifestare ricadute e si rende necessario un ritorno a dosaggi elevati. La terapia con prednisone può essere continuata per alcuni anni, ma ogni anno va eseguito un tentativo di sospendere la terapia, nei pazienti clinicamente stabili, al fine di valutare se la malattia è ancora attiva. I farmaci citotossici dovrebbero venire utilizzati quando la risposta ai glucocorticoidi somministrati per 1-3 mesi è insoddisfacente o quando vi siano frequenti ricadute.
L'uso combinato di farmaci citotossici e di glucocorticoidi generalmente permette di utilizzare un dosaggio più basso di questi ultimi. L'azatioprina (da 2,5 a 3,5 mg/kg/die in dosi frazionate) rappresenta il farmaco citotossico più comunemente utilizzato in questa malattia; in studi preliminari ha determinato in combinazione con i glucocorticoidi, una risposta migliore rispetto ai soli glucocorticoidi. Gli obiettivi del trattamento con azatioprina sono quelli di abbassare il numero totale dei linfociti a circa 750/pl e di mantenere i livelli di emoglobina pari a circa 12 g/dl, il numero totale dei globuli bianchi a circa 3000/pl e quello delle piastrine a circa 125 000/PI.
Esami emocromocitometrici periodici sono obbligatori per monitorare la terapia con i farmaci citotossici. Studi non controllati hanno rilevato un certo beneficio con la somministrazione di metotrexato, ciclofosfamide e ciclosporina.
Il metotrexato è efficace a dosi che non causano linfopenia (la dose usuale è di circa 0,5 mg/kg alla settimana, raggiunta aumentando lentamente la dose iniziale di 10 mg). In un piccolo studio controllato, la somministrazione endovenosa di immunoglobuline ad alto dosaggio (0,4 g/kg/die per 5 giorni consecutivi) ha determinato un miglioramento in alcuni pazienti con dermatomiosite resistente al trattamento steroideo. Questo trattamento potrebbe essere utilizzato nei casi gravi o refrattari alla terapia convenzionale. Segnalazioni aneddotiche hanno suggerito che le Ig per via e.v. potrebbero essere efficaci anche nelle forme di polimiosite resistenti ad altre forme di terapia. In alcuni pazienti con malattia refrattaria ai glucocorticoidi e agli immunosoppressori è stata utilizzata con successo l'irradiazione corporea totale, ma mancano studi di follow-up a lungo termine e studi controllati su questo tipo di terapia, potenzialmente pericolosa. Uno studio controllato sulla plasmaferesi e sulla leucoferesi in un piccolo numero di pazienti con dermatomiosite-polimìosite resistente ai glucocorticoidi non ha rilevato alcun beneficio rispetto ai controlli. Il riposo a letto è stato raccomandato nella fase acuta della malattia, mentre è dannoso a lungo termine.
La fisioterapia e gli ausili riabilitativi sono importanti nel trattamento a lungo termine dei pazienti con dermatomioisite-polimioisite. I pazienti con più di 40 anni d'età, soprattutto quelli con dermatomiosite, dovrebbero essere attentamente controllati per escludere una neoplasia maligna. Se si scopre un tumore maligno, esso va trattato in quanto la debolezza muscolare può recedere in seguito all'asportazione del tumore. Tuttavia, una risposta ai glucocorticoidi può essere generalmente ottenuta anche nei pazienti con dermatomiosite-polimiosite associata a lesioni maligne. Il dosaggio della CK sierica è utile per monitorare il paziente durante la riduzione della terapia immunosoppressiva, poiché un incremento di livelli indica generalmente un'incipiente ricaduta. Esso non può, tuttavia, essere utilizzato per verificare la risposta iniziale al prednisone, poiché questo farmaco riduce i livelli sierici di CK in modo indipendente dagli effetti sul processo patologico. Gli effetti collaterali della terapia corticosteroidea ad alti dosaggi giornalieri sono relativamente frequenti nei pazienti trattati per polimiosite e ciò può rappresentare un limite per il trattamento. Tuttavia, questi possono venire attenuati con l'uso appropriato della somministrazione a giorni alterni e con una supplementazione mirata di calcio, vitamina D. Se un paziente che ha ottenuto una stabilizzazione con dosi fisse di prednisone va incontro a un peggioramento dell'ipostenia, ciò può essere dovuto sia a una recidiva della malattia che ad una miopatia da glucocorticoidi.