appunti del dott. Claudio Italiano
La sclerosi sistemica (SSc) è una malattia dai molti aspetti e dalla eziopatogenesi assai complessa e ad oggi ancora non completamente nota. Oggi c'è una chiave di lettura differente, che rivaluta il ruolo centrale della componente vascolare nel determinare ed indirizzare i processi fibrotici ed immunologici tipici della malattia. L'interessamento cutaneo della S.S.P. si manifesta con il fenomeno di Raynaud; a livello cutaneo si instaura dapprima un'edema spesso duro, caratterizzato, cioè, dall'assenza del segno della fovea alla digitopressione, come per esempio negli edemi dello scompensato di cuore. Tale edema interessa le mani in modo simmetrico; quindi all'edema conseguono lesioni del tipo fibrotico ed infine sclero-atrofico, che coinvolgono cute e sottocutaneo.
La pelle a poco a poco appare liscia, lucente ed anelastica. Il volto diventa anelastico, inespressivo, il naso, le orecchie e le labbra si fanno affilati, i denti prominenti; i movimenti delle labbra sono sempre più difficili ed inoltre compaiono le "zampe di gallina" ai lati delle commissure labiali. Anche le articolazioni risentono del processo ed il movimento si fa difficile ed impacciato. A carico della cute che ricopre le articolazioni possono verificarsi delle ulcerazioni che tendono ad infettarsi e che guariscono con difficoltà. A carico del tubo digerente si osserva una degenerazione ed atrofia delle cellule muscolari lisce con evidenti processi fibrotici, dapprima a livello della sottomucosa e poi alle tonache muscolari. Il tratto più colpito è l'esofago nel 90% dei soggetti con S.S.P.
Le alterazioni interessano i 2/3 dell'esofago che appare rigido, senza peristalsi, dilatato, ed il paziente lamenta disfagia, cioè difficoltà a deglutire gli alimenti, dapprima quelli solidi e poi anche quelli liquidi, con quadri di iponutrizione; quindi seguono l'interessamento del digiuno-ileo con malassorbimento ed il colon con stipsi gravissima; a questi quadri si può associare la sindrome dell'ansa stagnante, con sovraccrescita batterica ed intestino tenue ipocinetico. L'interessamento del polmone è presente nel 70-80% dei casi: fibrosi interstiziale polmonare, con grossi tralci fibrosi, polmone a favo, bronchiectasie, atelettasie, enfisema, ipoventilazione, pneumotorace recidivante. Compare pleurite essudativa e secca. L'apparato locomotore è anch'esso compromesso con rigidità articolare mattutina, artralgie, lesioni scleroatrofiche della cute, polineuropatie attribuite ai vasa nervorum o all'ispessimento fibroso del tessuto connettivo circostante i nervi o all'ispessimento della parete dei "vasa nervorum". Talora si evidenzia una "overlap syndromes" , cioè un quadro misto di sclerodermatomiosite, cioè sindrome sovrapposta con interessamento del muscolo e del connettivo insieme. Il coinvolgimento renale in corso di S.S.P. è raro, per fortuna, me nel caso sia presente modifica in peggior la prognosi quad vitam. Il cuore è possibile che sia interessato a livello del miocardio, del'endocardio e del pericardio.
Si ritiene che in soggetti predisposti geneticamente, fattori ambientali sconosciuti, forse a partire da stimoli di origine microbiologici o farmacologici interagiscono con l'endotelio, danneggiandolo. Una volta danneggiato, l' endotelio si attiva ed a sua volta promuove processi coagulativi ed immunolgici con produzione di sostanze e citochine ad azione vasocostrittoria, pro-infiamamtoria e profibrotica. Diversi tipi cellulari vengono reclutati ed attivati in sede vascolare e perivascolareche interagendo con I'endotelio determinano un'amplificazione del processo infiammatorio favorendo ulteriormente la disorganizzazione dell'architettura vascolare e il reclutamento cellulare. Inoltre la produzione di citochine pro-fibrotiche e diverse sostanze di derivazione endoteliale e cellulare agiscono sui fibroblasti promovendone l'attivazione e la differenziazione, stimolando la produzione e il deposito di collagene a livello della matrice extracellulare.
L'importanza della componente vascolare nella SSc è indirettamente dimostrata dalla presenza nella pressoché
totalità dei pazienti affetti (>95% dei
casi) del fenomeno di Raynaud, espressione clinica di un'alterata funzione ed
integrità endoteliale. Inoltre, alterazioni vascolari evidenti alla capillaroscopia
sono presenti in numerosi pazienti, spesso molto prima che compaiano altre manifestazioni
tipiche della malattia, quali quelle cutanee o gastroenteriche.
Fra le alterazioni vascolari descritte nella sclerodermia vi sono: la vacuolizzazione la perdita dell'integrità endoteliale,
I'infiltrazione perivascolare di macrofagi, linfociti, monociti, fibroblasti e
miofibroblasti con fibrosi perivascolare e iperplasia intimale e I'aumentata espressione
di molecole di adesione cellulare, quali ICAM- 1, VCAM- I e le E-selectine. La
presenza di uno stato di danno e di attivazione endoteliale è anche dimostrato
dal riscontro di livelli elevati del fattore VIII di von Willebrand, di trombomodulina
ed endotelina-1 (ET-1), di una ridotta produzione di prostaciclina (PGI:) e ossido
d'azoto (NO). Nella SSc è anche presente uno stato di ipercoagulabilità con incrementata
produzione di trombina, una ridotta attività fìbrinolitica, una incrementata aggregabilità
ed attivazione piastrinica con rilascio di sostanze vasoattive quali la serotonina
(5-HT) e/o profibrotiche come il PDGF (platelet derived growth factor).
Molte di queste alterazioni sono legate ed in parte responsabili dei f'enomeni di vasocostrizione (f'enomeno di Raynaud) tipici della malattia e possono influenzare la comparsa di fìbrosi o complicazioni della SSc (ad es. ipertensione polmonare):
L'ET-l è il più potente vasocostrittore endogeno conosciuto e elevati livelli di ET-l sono stati evidenziati in pazienti affetti da SSc o fenomeno di Raynaud. L'ET- 1 è prodotto direttamente dall'endotelio danneggiato ed elevati livelli sierici di questa molecola possono essere interpretati sia come marker del danno vascolare sia in senso patogenetico nella SSc. L'ET- I oltre alle proprietà vasocostrittorie è difani in grado di promuovere I'attivazione e la mitogenesi dei fìbroblasti, stimolando la produzione di collagene. In tal senso è stato ipotizzato che I'ET-I rappresenti l'anello di congiunzione fra disfunzione endoteliale e cellulare nella SSc.
I'NO agisce fisiologicamente provocando una vasodilatazione ed una sua ridotta produzione o alterata biodisponibilità è stata ipotizzata nella sclerosi sistemica. Alterati livelli di NO possono in tal senso favorire i fenomeni vasocostrittori (fenomeno di Raynaud) tipici della malattia.
la PGI2, molecola di derivazione endoteliale, agisce come vasodilatatore provocando
un rilassamento delle cellule muscolari lisce vascolari. Una ridotta produzione
di questa molecola secondaria ad una alterata finzione cicloossigenasica dovuta
al danno endoteliale può contribuire al peggioramento del fenomeno di Raynaud. Significativo
a tal proposito è il ruolo che una prostaciclina di sintesi (endoprost) riveste
nel trattamento del fenomeno di Raynaud primario o secondario a SSc.
Una incrementata produzione di trombina è stata dimostrata in pazienti sclerodermici,probabilmente
come conseguenza del danno endoteliale e dell'attivazione della via estrinseca della
coagulazione o come conseguenza di un alterazione nei meccanismi di controllo della
coagulazione. La trombina oltre a favorire direttamente i processi ischemici periferici,contribuendo
alla genesi del fenomeno di Raynaud è in grado di attivare le piastrine e
i fibroblasti promuovendone la differenziazione in miofibroblasti ed è in grado
di stimolare la produzione di ET-l ed il deposito di collagene.
Nei pazienti con SSc è evidente uno stato di iperattivazione ed iperaggregazione
piastrinica con incrementata produzione e rilascio di sostanze dotate di finzioni
vasoattive. Gli agenti vasocostrittori trombossano (TXA2) e 5-HT contribuiscono
ai fenomeni vasospastici tipici della SSc. Le piastrine rilasciano inoltre PDGF,
molecola in grado di influenzare direttamente la sintesi della matrice extracellulare
da parte dei fibroblasti.
-Leucociti: 'infilatrazione leucocitaria
a livello vasale e pervasale è un fenomeno evidente nella SSc, che precede la comparsa
delle manifestazioni cliniche della malattia. Il reclutamento di linfociti, monociti,
mastociti e neutrofili è in parte determinato dai fènomeni degenerativi vascolari
con conseguente aumento della permeabilità e delle possibilità di stravaso, ed in
parte dalla produzione di citochine a livello endoteliale. L'ischemia-riperfusione
dovuta al fenomeno di Raynaud per esempio f'avorisce la produzione endoteliale di
tumor necrosis factor alfà (TNF-o), citochina in grado di favorire il reclutamento
leucocitario attraverso I'up-regulation di molecole di adesione (fCAM-1, VCAM-1,
E-selectine) e l' atti vazione dei leucociti (attività pro-infìammatoria). Le cellule
infiammatorie sono direttamente responsabili della produzione di citochine in grado
di influenzare i processi flogistici, infiltrativi e fibrotici nonché di sostanze
vasoattive (istamina) o lesive sulla parete vasale (anioni superossido).
La fibrosi è I'evento clinicamente più evidente della sclerosi sistemica e dipende dal fatto che i fibroblasti, le cellule cioè che depositano la matrice fibrosa nei tessuti, che in genere svolgono un ruolo di riparazione e creano, per cosi dire, delel cicatrici, qui sono impazzite ed iperattivate. Ne deriva che esse producono un eccesso di proteine della matrice extracellulare, cioè il collagene di tipo I, III, V, VI e II, la tenascina, i proteoglicani, la fibronectina, la laminina e al fibrillina I. L'attività dei fibroblasti nella SSc è stata dimostrata sia in vivo che in vitro, nel senso che i fibroblasti, anche dopo numerosi passaggi in coltura, mantengono la capacità a deporre collagene, verosimilmente per la stimolazione da parte si sostanze attivatorie quali il trasforming growth factor beta (TGF-B) e il connective tissue growth factor (CTGF). Queste sostanze agiscono attivando i fìbroblasti, direttamente sul nucleo, tramite la trascrizione dei geni per il collagene e per le altre proteine della matrice extracellulare. Quindi, a mantenere le cellule attive, interviene un'altra sostanza, il CTGF,i prodotto dagli stessi fibroblasti sclerodermici, inizialmente dopo stimolo con TGF-B e poi indipendentemente dallo stimolo con questa citochina. Indicativo in tal senso è il riscontro di elevati livelli di TGF-B nelle biopsie cutanee di nuove aree lesionali. mentre tale citochina è normale o solo di poco incrementata in vecchie aree, dove predomina il CTGF. I fìbroblasti sclerodermici mostrano una particolare sensibilità al TGF-B dovuta ad un'alterazione dei segnali intracellulari Altri stimoli importanti per I'attivazione dei fibroblasti sono la trombina, che promuove sia la produzione endoteliale di CTGF. sia la differenziazione dei fibroblasti in miofibroblasti. I'ET-1 di derivazione endoteliale ed il PDGF.
Anticorpi diretti verso componenti cellulari sono evidenziabili nella quasi totalità dei pazient' Essi includono gli anti-centromero (ACA)' gli antitopoisomerasi I (detto anche anti-Scl7O)' gli anti-RNA polimerasi III (spesso evidenziati sotto forma di anticorpi anti-nucleo con pattern nucleolare). Nel complesso questi anticorpi, di indiscussa utilità nelìa diagnosi della malattia, non rivestono alcun ruolo nella patogenesi di essa e vanno considerati unicamente come marcatori per la presenza della SSc. Nella SSc possono essere tuttavia evidenziati altri anticorpi, diretti verso componenti del collagene o cellulari, il cui effettivo ruolo patogenetico rimane da determinare. Di essi solo gli anticorpi diretti verso le cellule endoteliali (AECA, anti-endothelial cell antibodies) sembrano rivestire un certo ruolo in questo senso.
Nel paziente sclerodermico, inoltre, anche le citochine presentano livelli alterati. Nello schema si riportano gli effetti delle citochine sui fibroblasti. indice di malattie autoimmuni