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I Linfomi

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appunti del dott. Claudio Italiano

Classificazione dei linfomi

I Linfomi si dividono ne:

a) Linfoma di Hodgkin
b) Linfomi non-Hodgkin

Parliamo di patologie importanti, soprattutto che interessano pazienti giovani, con trattamento abbastanza responsivo, specie negli ultimi anni; parliamo di un disordine clonale maligno, cioè una cellula da cui derivano i linfociti T e B, in genere interessa i linfociti B. I linfomi sono molto diffusi, il 5% di tutte le neoplasie pediatriche, ma presenta una incidenza bimodale, con 2 picchi differenti, uno a 20 anni e l'altro a 50 anni.

Distinguiamo 3 forme:

-La Infant form: età uguale o minore a 14
- Young adult form, dai 15 ai 34 anni o forma del giovane adulto
- Older form, la forma nel paziente dai 55 ai 74 anni, meno frequente.
 

Perchè i linfomi?

Perchè esistono delle alterazioni genetiche, per es. nel cromosoma 21 vi sono una serie di geni che regolano l'emopoiesi, per cui i bambini affetti da trisomia 21 possono presentare una "reazione leucemoide", ovvero sviluppare 60/70/100.000 GB. Esistono inoltre dei "cancer family", cioè soggetti che appartengon ad una famiglia e sono predisposti geneticamente; altri soggetti presentano certi tipi di HLA che si associano a linfoma. Però se per le leucemie linfoblastiche queste predisposizioni genetiche sono più possibili, per i linfomi un ruolo importante è giocato dalle infezioni.

Per esempio pensiamo ai virus epatotropi, in particolare EBV o il virus Human Herpes virus 6, CMV,  che se eradicati, scompare anche il linfoma o le infezioni da Helicobacter pilory che determinano un linfoma gastrico.   Per esempio le cellule di Reed-Stenberg, nel loro genoma, contengono virus EBV e cioè determina la alterazione di alcuni geni come oncosoppressori che vengono inibiti o proto-oncogeni che pruomovono citochine che favoriscono la crescita e l'angiogenesi

Paziente con sindrome di Sezary o Micosi Fungoide,
esiti del linfoma cutaneo dopo  opportuno
ciclo di radioterapia centrata sulla spalla sinistra;
notare l'aspetto pigmentato del derma e le aree
disepitelizzate in regione sottoscapolare. Il paziente
ha effettuato 2 anni di chemioterapia e successivo
trapianto autologo di midollo.

Linfomi non-Hodgkin (LnH)

Essi costituiscono un gruppo di neoplasie complesse che in ultima analisi derivano dall'espansione di un clone (linea di cellule) cellulare in senso neoplastico di una determinata popolazione di linfociti, cioè delle linee cellulare deputate nell'organismo alla difesa immunologica. I quadri clinici sono disparati in quanto le cellule del sistema immune sono distribuite in modo ampio nell'organismo e perciò gli organi interessati saranno molteplici e, così pure, molteplice sarà la sintomatologia a seconda del grado di malignità del linfoma in sé che dipende, in ultima analisi, dal tipo istologico delle cellule implicate, cioè se esse sono più differenziate e, quindi, più simili a linfociti normali, meno evidente sarà il quadro sintomatologico. Ciò permesso, oggi i progressi nella comprensione e nella definizione dell'anatomia e della fisiologia del sistema immune e le possibilità offerte dalle moderne analisi citoistomorfologiche (cioè lo studio degli stipiti cellulari in laboratorio) consentono una buona classificazione, diagnosi e cura delle varie forme di linfoma.

Epidemiologia

Colpiti da linfoma sono maggiormente i maschi, con 100 casi/1000.000 di abitanti/anno negli USA; la causa eziopatogenetica è sconosciuta ma, probabilmente, alla base della natura del linfoma vi è un difetto del sistema immunitario, di immunoregolazione ed immunosorveglianza, tant'è che soggetti affetti da s. da immunodeficienza ereditaria ne sono più colpiti. A questo gruppo di individui appartengono anche soggetti affetti da malattie del collagene, es. S. di Sjögren che si può associare a comparsa di LnH. Altri lavori epidemiologici hanno dimostrato associazione tra casi di linfoma di Burkitt nelle aree geografiche, per es. Africa tropicale e Nuova Guinea, e virus di Epstein Barr, virus della famiglia degli herpesviridae.

Anatomia patologica

Il linfonodo colpito dalla malattia presenta un'architettura totalmente sovvertita, spesso senza invasione della capsula. Vi si repertano una popolazione cellulare cosiddetta " reattiva" e le cellule di Reed-Stenberg (R-S) e cellule mononucleate di Hodgkin che però si riscontrano anche in corso di linfoadeniti come per significare una origine infettiva del linfoma. Le cellule di R-S o "cellule ad occhiali" hanno un diametro di 15-45 micron e mostrano nuclei centrali multipli o plurilobati con nucleoli voluminosi; la cromatina è compressa alla periferia, configurando un ispessimento della membrana nucleare; esistono tuttavia delle varianti della cellula R-S, il tipo L&H con nucleo plurilobato e nucleoli piccoli, il tipo lavunare, in cui la cellula presenta uno spazio lacunare chiaro, la variante pleiomorfica. I linfonodi presentano ancora una variabilità nella componente fibrotica con i quadri che vanno dalla sclerosi nodulare alla predominanza dei linfociti ed alla varietà reticolare. L'origine delle cellule R-S è tutt'ora sconosciuta ma si pensa che esse derivino da linfociti B e sono CD30+; altri AA ritengono che nella varietà a sclerosi nodulare l'origine possa essere T-linfoide.

Diffusione

Il morbo di Hodgkin

Esso inizialmente è confinato ad un solo sito linfonodale ma è passibile di una diffusione totale per via ematica, con conseguente diffusione al fegato, alla milza delle sue cellule.

In genere un soggetto giovane si presenta dal medico per una tumefazione laterocervicale indolente. In questi casi, se c'è sospetto di linfoma, è importante controllare anche i linfonodi mediastinici. Se il pacchetto linfonodale è "bulky" cioè una massa voluminosa, allora occorre porre diagnosi differenziale con linfoma NH o altre patologie mieloproliferative.  In altri casi le stazioni linfonodali si manifestano a distanza, al di qua o al di là del diaframma come appresso specificato.

Classicamente il simposio di Ann Arbor del 1977 ne ammette una stadiazione dell'affezione limitata ad una singola regione linfonodale o a più organi, da un lato e l'altro del diaframma a seconda della stadiazione:

Stadio- Estensione della neoplasia

I stadio:  affezione limitata ad una singola regione linfonodale (I) o ad un singolo organo o sito extralinfatico (IE)
II stadio: affezione in due o più regioni linfonodali sullo stesso lato del diaframma (II) o interessamento localizzato di un organo o di una sede extralinfatica associato all'invasione di una o più regioni linfonodali dallo stesso lato del diaframma
III stadio: affezione in più regioni linfonodali sopra e sottodiaframmatiche (III); può essere accompagnata da un interessamento splenico (IIISE), da un interessamento localizzato di un organo o sito extralinfatico (IIIE) o da entrambi (III SE)
IV  stadio: interessamento diffuso, disseminato di uno o più organi o tessuti extralinfatici cono senza invasione di stazioni linfonodali.

Forme del Linfoma di Hodgkin

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- Forma classica, a sclerosi nodulare, con predominanza di linfociti, a cellularità mista o deplezione linfocitaria
- Forma non classica

La forma non classica, nodulare a predominanza linfocitaria, è importante da conoscere perchè ha età di esordio ed evoluzione diversa rispetto alle forme classiche.

La forma a sclerosi nodulare è la più frequente, con una componente collagene assai diffusa nel linfonodo.

La forma a cellularità mista (15-30% dei casi), frequente nei soggetti immunodepressi, per es. con HIV.

La forma a deplezione linfocitaria, ha prognosi meno buona rispetto alle forme classiche

Marcatori.

Abbiamo antigeni CD 30 + e cioè consente di porre diagnosi di LH; nella forma non classica possiamo trovare piuttosto il CD20+, tanto che la terapia si avvale di anticorpi monoclonali anti CD20, come il rituximab

Sintomatologia

Il sintomo iniziale è una tumefazione linfonodale del tutto indolente, con accrescimento lento, quasi impercettibile, talora con variazione del volume dei linfonodi, che appaiono mobili, duri, lapidei, spostabili, indolenti; colpiti soprattutto i laterocervicali, ascellari, inguinali, sopraclaveari; talora l'esordio può essere rappresentato da una stasi linfatica per compressione del sistema linfatico ad opera delle stazioni linfonodali lomboaortiche e/o iliache, con edema degli arti inferiori; l'invasione della milza si evidenzia con ingrandimento dell'organo ed avviene nel 45% dei casi.

Altri siti extralinfonodali sono il parenchima polmonare, la pleura, il fegato, il pericardio, il tessuto osseo, il Sistema Nervoso Centrale. Il paziente è affetto sin dall'inizio da febricola con sudorazione notturna, dimagrimento e prurito, la febbre è remittente ed ondulante. Il torace va indagato all'indagine RX e potrà dimostrare dei linfonodi mediastinici e/o ilari ingrossati; in tal caso l'indagine andrà completata con la TC e la RMN; uno studio delle stazioni linfonodali addominali potrà essere attuato tramite linfoangiografia bipedale e TAC, per studiare i linfonodi pelvici, paraaortici e del dotto toracico.

L'invasione del midollo osseo sarà accompagnata da incremento della Fosfatasi alcalina e da una sindrome mieloftisica; il laboratorio evidenzia un'anemia normocromica, normocitica con iposideremia e ipotransferrinemia present ein 1/3 dei casi. Talora sono presenti anemie emolitiche con test di Coombs negativo, leucocitosi con 12.000 GB/mm3. Complicanze infettive: sono sostenute da infezioni batteriche da stafilococco aureo, Klebsiella, enterobacter, pseudomonas aeruginosa, miceti, toxoplasma, virus come l'herpes zoster. Esiste infine il rischio di una seconda neoplasia in corso di Hodgkin come per es. di leucemia acuta non linfoide. E' difficile, lungo ed altamente specialistico e presuppone lo stagging della neoplasia; negli stadi iniziale si avvale di radioterapia ad alte dosi, 4000 rads a campo esteso, per es. "a mantello" o ad "y invertito " impiegato nelle forme a localizzazione paraaortica, iliacha e inguino-femorale.

 

Trattamento del linfoma

Si avvale di:

- chemioterapia
- radioterapia
- trapianto (BMT/SCT
- terapia di supporto
- anticorpi monoclonali anti CD 30
 

 La radioterapia si attua al I stadio o II stadio, con meno di 3 stazioni linfonodali, nella malattia bulky per ridurre le masse mediastiniche.

La chemioterapia si avvale di uno schema classico ABVD, in particolare si impiega un derivato della adriamicina che è la doxorubicina, bleomicina, vinblastina e decarbazina. Se un paziente risponde poco alle cure, si passa allo schema BEACOPP, bleomicina, etoposide, doxorubicina, ciclofosfamide, vincristina, procarbazina e prednisone.

Target therapy

Impiega degli anticorpi monoclonali, cioè dei "missili" contro uno specifico bersaglio, nel nostro caso è l'antigene CD30 contro il quale è diretto l'anticorpo Brentuximab vedotin (anti-CD30). Gli anticorpi monoclonali sono sostanze sintetiche, prodotte in laboratorio, in grado di distruggere alcuni tipi di cellule tumorali limitando al minimo il danno per le cellule sane. La loro funzione è quella di riconoscere determinate proteine (recettori) presenti sulla superficie di alcune cellule tumorali. Quando l'anticorpo monoclonale riconosce la presenza del recettore sulla superficie della cellula tumorale, vi si aggancia (come una chiave che s'inserisce nella serratura: ogni chiave può infilarsi in una sola serratura).

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