Linfoma gastrico, diagnosi e cura

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Definizione

Il linfoma gastrico appartiene alla grande categoria dei Linfomi non Hodgkin a localizzazione extranodale primitiva. II primo passo verso una migliore conoscenza biologica è stato l'acquisizione del concetto di MALT (Mucosa Associated Lymphoid Tissue) che ha indicato come, a seguito di una risposta infiammatoria, si può generare tessuto linfoide in organi e sedi dove normalmente non è prevista la presenza di linfociti. Questo tessuto linfoide è costituito sia da T che da B linfociti e questi ultimi possono andare incontro a trasformazione neoplastica, determinando così lo sviluppo di un linfoma.

L’acronimo MALT, infatti, definisce una componente linfoide osservata in vari organi che non si identificano coi siti periferici del sistema linfoide e che, oltre ad essere del tipo c.d. “nativo” (tessuto linfoide strutturalmente presente ab origine), può risultare invece del tipo c.d. “acquisito” (tessuto linfoide che si “sviluppa” secondariamente a stimoli antigenici infettivi od autoimmuni cronici in strutture che ab origine siano sprovviste di tessuto linfatico “istituzionale”).

Epidemiologia

I linfomi gastrici rappresentano meno del 5% delle neoplasie gastriche ma costituiscono la più frequente localizzazione extranodale dei linfomi non Hodgkin. L’incidenza è dello 0.21-0.70/100.000 per anno. L'età mediana dei pazienti colpiti è di circa 60 anni e, nel sesso maschile, il rischio di sviluppare un linfoma gastrico è 2-3 volte superiore al sesso femminile.

Eziopatogenesi del linfoma

Il passo successivo delle conoscenze è stato quello che ha dimostrato la connessione fra l'infezione da Helicobacter pylori (Hp) e lo sviluppo di un linfoma MALT dello stomaco. Lo sviluppo di un linfoma gastrico sembrava infatti un paradosso in quanto lo stomaco è normalmente privo di tessuto linfoide ma lo acquisisce proprio per effetto della infezione da Hp. Nel 1993 Isaacson e collaboratori l'hanno dimostrato anche sperimentalmente. Questi Autori hanno coltivato in vitro cellule di linfoma gastrico e hanno dimostrato che queste cellule potevano mantenersi in vita ed anzi proliferavano solo se poste a contatto con estratti di Hp. Inoltre, si è visto in studi in vitro che la rimozione delle cellule T dalla sospensione di cellule del linfoma gastrico abrogava l'effetto proliferativo indotto dall'Hp. Questo ultimo dato indica chiaramente la necessità di una cooperazione dei linfociti T nel processo di trasformazione neoplastica dei linfociti B indotto dall'Hp e rende anche ragione del fatto che il linfoma gastrico tende a rimanere localizzato nello stomaco, proprio perché per svilupparsi ha necessità dei T linfociti reattivi contro l'Hp che si possono trovare in grande quantità solo nello stomaco. Pertanto, la patogenesi del linfoma riconosce un primo momento di infezione da Hp cui fa seguito una infiammazione che determina la formazione di tessuto MALT e che induce alterazioni genetiche che daranno origine alla emergenza di un clone neoplastico dei B linfociti.

Curiosità terapeutica

Da qui, dimostrato il ruolo svolto da H.P., quando un tempo il trattamento dell’affezione era quasi esclusivamente una gastrectomia, si è dimostrato che un semplice trattamento antibiotico è efficace nel 75% dei casi di MALT gastrico. E’ vero, tuttavia, che in circa il 50% dei casi rispondenti alla terapia anti-Hp, persiste la presenza di una popolazione monoclonale di linfociti B anche se i pazienti sono in remissione istologica completa. Il destino di questa popolazione monoclonale non è ancora ben chiaro, ma esistono adesso dei reports con lungo follow-up che indicherebbero che in molti pazienti queste cellule alla fine scompaiono anche dopo diversi anni.

GASTROSCOPIA: Linfoma gastrico ulcerato e coperto da fibrina in stadio avanzato che infiltra entrambe le pareti del corpo gastrico, a manicotto

Negli ultimi anni sono stati fatti anche notevoli progressi, sul piano della comprensione delle basi molecolari che sottendono allo sviluppo dei linfomi gastrici, ed anche di come lo stato infiammatorio possa indurre alterazioni genetiche e molecolari che determinano trasformazione neoplastica. In particolare, sono state identificate tre traslocazioni cromosomiche:
La prima traslocazione identificata è la t(11;18)(q21,q21) che è stata riscontrata in circa il 30% dei casi di linfoma MALT dello stomaco. Questa traslocazione induce la formazione di un gene di fusione ibrido composto da API2 e MALTI. Il gene API2 ha la funzione di inibire alcune caspasi e quindi ha una attività anti-apoptotica, mentre il MALT1 è in grado di stimolare FNFkB che è una molecola capace di indurre attività replicativa cellulare.
La seconda traslocazione è la t(l;14)(p22;q32) che è stata riscontrata in circa il 5% dei MALT e anche questa si associa a malattia più avanzata e non rispondente alla terapia eradicante. In questa traslocazione il gene che codifica per la proteina BCL10 viene messo sotto il controllo dell’enhancer del gene delle catene pesanti delle immunoglobuline. In questo modo il BCL10 è sempre attivo nell'esplicare la sua funzione che è quella di promuovere la proliferazione linfocitaria attraverso l'NFkB.
La terza traslocazione è la t(14;18)(q32,q21) che per la verità è più frequente nei MALT non gastrointestinali. In questo caso il gene MALT1 viene iperespresso in quanto è posto sotto il controllo dell’enhancer del gene delle catene pesanti delle immunoglobuline. Gli studi più recenti hanno dimostrato che in realtà queste tre alterazioni cromosomiche inducono alterazioni molecolari che alla fine convergono nella via di attivazione dell'NFkB.

Clinica

La presentazione clinica dei linfomi gastrici è abbastanza aspecifica, con disturbi gastrointestinali non patognomonici, che possono andare da lievi turbe dispeptiche a severi sanguinamenti a partenza dal tubo gastroenterico. I segni sistemici che spesso accompagnano i linfomi nodali, quali febbre e sudorazione notturna, sono abbastanza rari nei linfomi gastrici. In comune con i linfomi nodali è invece il dimagrimento, anche se nei linfomi gastrici questo è spesso espressione della difficoltà ad alimentarsi correttamente. Anche i reperti radiologici sono aspecifici e quindi la diagnosi è sempre istologica. Pertanto, la esofagogastroduodenoscopia con biopsia (E-Bx) costituisce il metodo primario per la diagnosi. È usualmente raccomandato fare biopsie multiple e il più possibile profonde, in quanto il linfoma si sviluppa usualmente nella sottomucosa.

Anatomia patologica

Sul piano istologico si distinguono due grossi gruppi, il primo rappresentato da una proliferazione di piccoli linfociti maturi che configura un quadro di linfoma a basso grado di malignità (il MALT propriamente detto) e il secondo rappresentato da una infiltrazione di elementi più grandi (linfoma a grandi cellule) a più elevato grado di malignità che può avere o meno dei residui di linfoma MALT. La distinzione fra un linfoma a basso grado e una gastrite con infiltrato linfocitario non è sempre agevole, come del resto è aspettabile considerando che il linfoma origina proprio dalla gastrite. Infatti, in precedenza era spesso usato il termine di "pseudolinfoma" ad indicare quei casi nei quali la diagnosi differenziale fra gastrite e linfoma era difficile da fare.
Successivamente i patologi hanno accettato i criteri proposti da Wotherspoon che prevede cinque gradi di infiltrazione linfocitaria e la diagnosi di linfoma viene accettata a partire dal III grado in poi. La diagnosi diviene poi inequivocabile quando sono presenti le cosiddette lesioni linfoepiteliali. Occorre inoltre dire che, nei casi di più difficile interpretazione morfologica le moderne tecniche di biologia molecolare possono facilitare la diagnosi con la dimostrazione della monoclonalità dei linfociti. I Linfomi primitivi gastrici ad alto grado ("high-grade"), nella quasi totalità appartenenti anch'essi al fenotipo B, sono invece caratterizzati da una presentazione clinico-patologica sicuramente "aggressiva", mentre la loro struttura cito-istologica è praticamente indistinguibile dai linfomi B ad alto grado che insorgono nei siti nodali. Si tratta infatti di Linfomi a grandi cellule B (blasti), che possono essere monomorfe, ma con possibili variazioni citometriche e nucleari tali da determinare un aspetto pleiomorfo, mentre d'altro canto non si riscontrano le c.d. lesioni linfoepiteliali, tipiche dei Linfomi low-grade.

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