I linfomi gastrici

Definizione

 I linfomi gastrici sono neoplasie linfoidi, che originano primariamente nello stomaco la cui massa neoplastica principale rimane in questo viscere. La maggior parte dei linfomi gastrici sono linfomi a cellule B ad alto grado o aggressivi. I linfomi a
basso grado o indolenti sono rappresentati principalmente dai linfomi originati nel tessuto linfatico associato alla mucosa (MALT) (linfomi MALT o linfomi a cellule B della zona marginale extranodali).

Epidemiologia

Nel tratto gastroenterico origina la maggior parte dei linfomi maligni non-Hodgkin (LMNH) extranodali. Nei paesi occidentali i LMNH gastroenterici rappresentano il 4-18% di tutti i LMNH, mentre nei paesi orientali questa percentuale è di circa i l 25%. Lo stomaco è la sede maggiormente colpita nei paesi occidentali, mentre l'intestino prevale come sede di linfomi gastrointestinali nei paesi orientali. I linfomi rappresentano circa i l 10% di tutte le neoplasie maligne gastriche. I linfomi MALT mostrano una diversa incidenza in alcuni paesi occidentali e sembrano prevalere nelle aree ad alta incidenza di infezione da H. pylori. I linfomi gastrici compaiono in soggetti di varia età, ma prevalgono dopo i 50 anni. L'incidenza è eguale nei maschi e nelle femmine.

Eziopatogenesi.

 Infezione da H. pylori.

 Una serie di dati epidemiologici, clinici e sperimentali dimostrano il ruolo importante svolto dall'H. pylori nella patogenesi dei linfomi MALT gastrici:
a) i linfomi MALT gastrici si associano ad un'infezione da H . pylori nel 92-98% dei casi. L'infezione è stata riscontrata meno frequentemente nei linfomi ad alto grado (25-38%);
b) l'infezione batterica è percentualmente più frequente nei linfomi MALT limitati alla mucosa, rispetto a quelli estesi negli strati più profondi
c) è stato possibile dimostrare, sulla base di dar sierologici o di osservazioni istopatologiche retrospettive di materiale bioptico, che l'infezione da H . pylori precede di anni l'insorgenza del linfoma;
d) alcuni ceppi di H. pylori con una forma tronca della proteina fldA sembrano essere strettamente associati ai linfomi MALT;
e) l ' H. pylori induce nello stomaco la formazione di un tessuto linfoide organizzato (assente nella mucosa gastrica normale), simile al tessuto linfoide associato alle mucose di altre sedi come l'intestino, che rappresenta il tessuto da cui il linfoma può svilupparsi;
f) lo stimolo proliferativo esercitato dall'H. pyloris sulle cellule dei linfomi MALT non è diretto ma è mediato da cellule T specifiche che sono contenute nelle neoplasie;
g) l'eradicazione dell'infezione con antibiotici e seguita, nella maggior parte dei casi, dalle regressione del linfoma.
 

Immunodeficienze.

I Linfomi possono svilupparsi nello stomaco di soggetti con immunodeficienze congenite o acquisite. Nei pazienti con infezione da HIV circa i l 23% dei L M N H del tratto gastrointestinale insorgono nello stomaco. Questi linfomi sono in gran prevalenza linfomi a grandi cellule B o linfomi di Burkitt, anche se sono stati riportati alcuni linfomi MALT.

Morfologia.

Aspetti macroscopici. I linfomi MALT si presentano spesso sotto forma di ulcere superficiali, erosioni e pliche mucose ispessite. Interessano prevalentemente l'antro, ma possono essere multipli o diffusi. La maggior parte di questi linfomi sono limitati alla mucosa o alla sottomucosa. I linfomi diffusi a grandi cellule B sono generalmente lesioni singole, che infiltrano profondamente la parete e possono estendersi a visceri adiacenti. A volte, i l linfoma è rappresentato da masse multiple esofitiche o ulcerate.

Aspetti microscopici.

La disposizione delle cellule linfomatose nei linfomi MALT riproduce l'organizzazione del MALT normale. Le cellule neoplastiche si dispongono tra i follicoli linfatici preesistenti espandendo all'inizio le zone marginali. Col progredire della lesione si ha una colonizzazione ed un'erosione dei follicoli fino alla loro completa scomparsa. Le cellule neoplastiche sono di dimensioni intermedie e hanno un citoplasma chiaro e un nucleo dai contorni irregolari e, per la loro somiglianza con i centrociti dei centrofollicolari, vengono denominate cellule centrocito-simili. Altre cellule sono più simili ai linfociti B maturi e
altre ancora hanno un aspetto monocitoide per l'abbondanza di citoplasma chiaro. Sono sempre presenti plasmacellule e in alcuni casi esse sono numerose.
Le cellule centrocito-simili infiltrano e distruggono le dandole gastriche formando le cosiddette lesioni preepiteliali che sono tipiche dei linfomi MALT.
La regressione istologica completa del linfoma dopo terapia eradicante l'H. pylori è caratterizzata dall'aspetto vuoto della lamina propria e dall'aggregrazione basale di piccoli linfociti. La regressione parziale comporta la presenza di focali aggregati di cellule linfoidi atipiche nella lamina propria.
L'immunofenotipo mostra una positività per il CD20, una negatività per CD5 e CD10 e regressione da parte delle plasmacellule di immunoglobuline citoplasmatiche politipiche o monotipiche.
L'indice proliferativo valutato con l'anticorpo Ki 67 è basso, anche se è caratteristicamente alto nei follicoli residui.
I linfomi diffusi a grandi cellule B sono caratterizzati da una proliferazione di cellule grandi, con nuclei rotondi, ovali o irregolari, nucleoli ben evidenti e con una ben visibile rima di citoplasma. L'immunofenotipo di questi linfomi mostra una positività per il CD20 e un'espressione di CD43 in circa la metà dei casi. Una discreta quota di linfomi a grandi cellule esprime il BCL6 o il BCL6 e il CD10, suggerendo un'origine da cellule dei centri follicolari.
Tipi istologici di linfomi gastrici primitivi rari sono:
a) i linfomi mantellari, che compaiono di solito nell'ambito di una poliposi linfomatosa. Sono simili sia morfologicamente che immunofenotipicamente ai linfomi mantellari linfonodali.
b) il linfoma di Burkitt è costituito da distese di cellule intermedie con scarso citoplasma e nuclei rotondi contenenti nucleoli multipli. Tra le cellule tumorali vi sono numerosi macrofagi che conferiscono alla neoplasia un aspetto a cielo stellato. Le cellule oltre ad essere positive per marcatori pan-B esprimono anche il CD10. L'indice proliferativo è elevatissimo.
I linfomi a cellule T sono rari e sono rappresentati da linfomi a cellule T periferiche e da linfomi a grandi cellule anaplastiche (Ki-1).

Alterazioni citogenetiche e molecolari.

 Nei linfomi MALT gli studi molecolari dimostrano la presenza di un riarrangiamento clonale dei geni delle catene pesanti e leggere delle immunoglobuline. L'analisi dei geni delle catene pesanti rivela una ipermutazione somatica che sta a favore di cellule neoplastiche a uno stadio di sviluppo post-centri germinali. La trisomia 3 è riscontrata in un terzo dei casi. Circa i l 30% dei linfomi MALT ha una traslocazione t(ll;18) (q21;q21) che coinvolge i l gene API2 (sul cromosoma 11) e i l gene MALT (sul cromosoma 18) e porta alla formazione di un trascritto chimerico che può essere identificato con la RT-PCR. I linfomi MALT con t(ll;18) non regrediscono dopo terapia antibiotica praticata per eradicare l ' H . pylori e si associano a stadi più avanzati di malattia.
Un'altra anomalia citogenetica dei linfomi MALT è la traslocazione t(l;14) (p22:q32) che comporta una sregolazione del gene BCL10 e una conseguente perdita delle sue capacità proapoptotiche.
I linfomi diffusi a grandi cellule B sono caratterizzati da alterazioni citogenetiche complesse. Il riarrangiamento del gene BCL6 è molto più frequente nei linfomi a grandi cellule gastrici che in quelli linfonodali. I l rirrangiamento del gene BCL6
è stato riportato associarsi ad uno stadio più avanzato e a ridotte possibilità di remissione completa. La trisomia 3 e la t(ll;18), che sono relativamente frequenti nei linfomi MALT, non si osservano nei linfomi a grandi cellule B e questo suggerisce che queste alterazioni citogenetiche non siano importanti nella patogenesi dei linfomi a grandi cellule B.

Aspetti clinici.

I pazienti con linfoma MALT accusano, come sintomi più frequenti, il dolore epigastrico,  la dispepsia, la nausea e il vomito. L'emorragie e la perdita di peso sono rare. Circa il 90% dei pazienti ha una malattia confinata allo stomaco e solo un 10% ha anche un interessamento linfonodale regionale. Rari pazienti hanno una malattia diffusa che interessa altri organi che sono sede di linfomi MALT come le ghiandole salivari, la tiroide, l'orbita e l'intestino. Questi linfomi hanno un andamento indolente e possono rimanere localizzati ad una sede per anni anche in assenza di una terapia specifica. Il 67-84% dei pazienti con linfoma MALT ottiene una remissione dopo eradicazione dell'H. pylori. Le remissioni si ottengono nei casi di tumori confinati alla mucosa o alla parte più superficiale della sottomucosa. Il trattamento chirurgico, chemioterapico o radioterapico va riservato ai casi che non rispondono alla terapia anti-H. pylori.
I linfomi gastrici diffusi a grandi cellule B possono associarsi a linfomi MALT e rappresentarne un'evoluzione o originare de novo. Queste due categorie di linfomi a grandi cellule sono diversamente rappresentate nelle casistiche pubblicate. I pazienti, nella maggior parte dei casi, sono in I o II stadio e vengono trattati con una terapia chirurgica, con la radioterapia, la chemioterapia o una combinazione di queste terapie. La sopravvivenza a 5 anni è del 65% dei casi.

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