Morbo di Hodgkin o HL

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appunti del dott. Claudio Italiano  

Il linfoma di Hodgkin

Il morbo di Hodgkin (MdH) è una neoplasia del sistema linfatico che colpisce i linfonodi, la cui gestione è assai complessa e multidisciplinare.  Si tratta di una neoplasia del tessuto sangue sui generis, dove gli elementi neoplastici rappresentano solo l'1% della cellularità, mentre il resto è rappresentato da elementi infiammatori reattivi. E' vero che il morbo di Hodgkin insorge spesso nei pazienti colpiti da infezione da virus di Epstein-Barr. HL si caratterizza clinicamente per la frequente insorgenza nei linfonodi sopradiaframmatici, con raro coinvolgimento di organi extranodali e midollo osseo, e per maggiore frequenza, rispetto agli NHL, di sintomi sistemici. Si caratterizza per la presenza di elementi peculiari, le cellule ad occhiali di Reed Stenberg.

cfr anche link utile segnalato linfoadenopatie

Epidemiologia ed eziologia

morbo_di_hodgkin-cellula-reed-stenbergNegli stati uniti  l'incidenza annua negli Stati Uniti è stimata attorno a 3 casi/100.000 abitanti. La distribuzione per età si distinguono due picchi, primo tra i 15 e 35 anni e il secondo dopo i 50 anni, l'incidenza è maggiore negli uomini che nelle donne, con i rapporto di 1,5:1. Ogni anno ci sono 7500 nuovi casi di MdH; i pazienti HIV + presentano un incidenza maggiore e lo stesso dicasi per i pazienti con infezione da virus di Epstein-Barr. Lo stesso dicasi nei soggetti che hanno avuto mononucleosi infettiva in particolare nei pazienti che hanno un alto titolo anticorpale contro l’antigene virocapsidico dell’EBV. Si è visto anche che le cellule di Reed-Stenberg contengono il genoma di EBV al loro interno e , dunque, c’è correlazione tra infezione da EBV e MdH. Tuttavia anche altri fattori possono intervenire nella genesi della patologia, come altri fattori virali, esposizione ambientale ed occupazione ambientale, per esempio la lavorazione del legno e fattori genetici. Istopatologia. La diagnosi del MdH richiede un campione linfonodale processato in modo adeguato e controllato da un esperto emopatologo. L’identificazione della cellula di Reed-Stenberg nel contesto di una popolazione cellulare composta da linfociti, eosinofili ed istiociti permette di porre la diagnosi. Il MdH è unico nel suo genere dal punto di vista istopatologico in quanto le cellule tumorali sono rare, mentre la componente infiammatoria rappresenta la maggioranza. Per tale motivo è difficile identificare le cellule R-S. Esse si caratterizzano per nucleo a struttura binucleare binoculata, e si parla di cellule “a pop corn” o " cellule con occhiali”,  "cwellule ad occhi di civetta", cellule  che ha la catteristica di un macrofago o di un linfocito. E’ una cellula iperploidea, con i seguenti marcatori genetici: CD30 o Ber-H2 e CD-15 o Leu M-1. Alcune rare volte, nel tipo di MdH a componente linfocitaria, forma rara,( LPHD) l’infiltrato è costituito da linfociti B policlonali. Viceversa il tipo di MdH a sclerosi nodulare NSHD è il tipo più diffuso che colpisce le giovani donne, con presentazioni sopradiaframmatiche. La caratteristica differenziale è la presenza di grosse bande di collagene birifrangenti che dividono il processo cellulare in noduli macroscopici. Il MdH a cellularità mista o MCHD è il secondo tipo istologico più frequente. Colpisce i maschi e presenta in genere una linfoadenopatia generalizzata o con malattia in sedi extranodali, con frequenti cellule di R-S  e scarse bande. L’altra forma è a deplezione linfocitaria o LDHD è rara  e si caratterizza per numerose cellule di R-S., con fibrosi diffusa e necrosi. Questa forma si associa ad infezione da HIV. Tuttavia va sottolineato che la diagnosi si basa su reperti bioptici linfonodali e non di sedi extranodali. Le cellule R-S appartengono in oltre il 98% dei casi alla linea dei link utile segnalato linfociti B.

In queste cellule, infatti, è stato dimostrato il riarrangiamento dei geni delle Ig. Anche nelle cellule R-S possono essere presenti geni V H ipermutati, ma essi sono aberranti e pertanto non funzionali. In condizione fisiologiche la non produttività di un linfocita B dovrebbe coincidere con l'attivazione di un programma di apoptesi; nell'HL le cellule R-S ricevono segnali che permettono di evitare l'apoptosi, probabilmente attraverso l'attivazione del circuito Fas-Fas ligando o dell'EBV nei casi associati al virus.

Gli elementi che accompagnano le cellule R-S sono linfociti T (nettamente prevalenti rispetto ai linfociti B), plasmacellule, istiociti, granulocìtì (in gran parte eosinofili), vasi e fibroblasti. L'orientamento attuale prevede che questo ricco ed eterogeneo microambiente possa essere responsabile, tra l'altro, della produzione di citochìne in grado di causare sìntomi sistemici. Alcune di queste sono, per esempio, l'IL-1 , l'IL-6 e il TNF-alfa. In questa ottica la fibrosi osservata nella variante di sclerosi nodulare è attribuibile alla produzione di TGF-beta e del fattore di crescita derivato dalle piastrine (PDGF), mentre l'eosinofilia è imputabile alla IL-5; la linfopenia nella variante di deplezione linfocitaria può derivare dall'azione combinata di TNF-a e TGF-B.

Stadiazione

La classificazione OMS 2008 dei linfomi individua due principali categorie di HL, la predominanza linfocitaria (HL-PL) e la forma classica (cHL). Il cHL, a sua volta, si divide in quattro sottotipi: sclerosi nodulare, cellularità mista, ricca in linfociti e deplezione linfocitaria

Linfoma di Hodgkin a predominanza linfocitaria

Linfoma di Hodgkin nodulare a predominanza linfocitaria La sua frequenza relativa nel contesto dei H L è del 5%. Il tratto distintivo della HL-PL è la presenza di elementi diagnostici che differiscono dalle cellule R-S e vengono denominate cellule linfoistiocitiche. Queste forme sono di grossa taglia, con nucleo convoluto dotato di cromatina dispersa e con nucleolo evidente benché non prominente. Il citoplasma, pur abbondante, mostra spesso retrazioni artefattuali rispetto alle cellule circostant i. Caratteristiche della HL-PL sono anche le proprietà dell'immunofenotipo neoplastico e del microambiente che le circonda. Infatti, le cellule linfoistiocitiche sono invariabilmente immunoreattive per CD45 e CD20 e negative per CD30 e CD15; inoltre, a prescindere dal fatto che le lesioni assumano un modello di crescita nodulare (più frequente) o uno diffuso nel contesto del linfonodo, il background cellulare di accompagnamento è spesso privo di eosinofili e plasmacellule, mentre i piccoli linfociti presenti sono quasi esclusivamente a immunofenotipo B. Si ritiene attualmente che la cellula linfoistiocitìca possa rappresentare la controparte neoplastica di un linfocita B del centro germinativo (ipotesi suffragata sia dall'immunoreattività per BCL6 sia dall'assetto dei geni delle Ig). La HL-PL, spesso monostazionaria, colpisce generalmente pazienti di sesso maschile in una fascia di età compresa tra 30 e 50 anni.

Linfoma di Hodgkin classico:
 - Sclerosi nodulare
- Ricco in linfociti
- Cellularità mista
- Deplezione linfocitaria

Linfoma di Hodgkin classico

 In oltre il 98% dei casi la cellula di origine è un linfocita B maturo il cui stadio differenziativo corrisponde ai linfociti B del centro germinativo (si veda in precedenza per le caratteristiche morfologiche e immunofenotipiche). Controverso è invece se in rari casi la cellula di origine possa essere un linfocita T maturo (post-timico). Il cHL sì suddivide attualmente nelle seguenti forme: - sclerosi nodulare (frequenza relativa del 70%). Il linfonodo è sepimentato da bande di collagene, che sono birifrangenti quando vengono analizzate in luce polarizzata (questa è la caratteristica fondamentale che contraddistingue tale forma Linfoma di Hodgkin.   La sclerosi nodulare è più comune nelle giovani donne e più frequentemente localizzata in sede latero-cervicale bassa, sopraclaveare e mediastinica;

- cellularità mista (frequenza relativa del 20-25%). L'architettura del linfonodo è totalmente sovvertita da un infiltrato in cui si registra un'apprezzabile quota di cellule R-S. La cellularità mista è più comune negli individui di sesso maschile, si accompagna spesso a sintomi costituzionali (B) e può presentarsi in tutti gli stadi clinici della malattia;

- ricco in linfociti (frequenza relativa del 5%). È caratterizzato da cellule di R-S che, pur con immunofenotipo classico e circondate da linfociti T reattivi, si localizzano spesso nel contesto di zone mantellari espanse di centri germinativi e in sedi adiacenti (quindi aree ricche in linfociti B). Alcuni studi suggeriscono che tale forma abbia la prognosi più favorevole nell'ambito dei cHL;

 - deplezione linfocitaria (è la variante più rara, con una frequenza relativa < 5%). Le cellule R-S sono numerose, con relativa diminuzione dei linfociti di accompagnamento. Spesso si associa fibrosi/sclerosi, che tuttavia, a differenza della sovramenzionata sclerosi nodulare, non rifrange in luce polarizzata. La deplezione linfocitaria si osserva più spesso in pazienti anziani con malattia avanzata

Secondo il sistema di Ann Arbor abbiamo:

Linfonodi e stazioni linfatiche

Stadio I: Il tumore in questa fase si ritrova solo in un'unica sede linfatica o in un solo organo extra-linfatico (stadio Ie);
Stadio II: La massa tumorale invade due o anche più regioni linfatiche riguardanti lo stesso lato del diaframma. Possono essere interessate altre sedi linfonodali. Se è interessato un organo extra-linfatico si definisce stadio IIe;
Stadio III: La neoplasia si estende sia sopra che sotto il diaframma. Tale stadio viene suddiviso in III1 (coinvolgimento dei linfonodi sopra i vasi renali come gli ilari, i portali, i celiaci e i portali), III2 (coinvolgimento dei linfonodi inferiori come i para-aortici, gli iliaci e i pelvici), IIIe (coinvolgimento di un organo extra-linfatico) e IIIs (coinvolgimento della [[milza]);
Stadio IV: Tumore diffuso al midollo osseo, al fegato o a più di due organi extra-linfatici.


Ogni stadio è sottoclassificato in:

A: in assenza sintomi;

B: se accompagnato dalla triade febbre di Pel-Ebstein, sudorazione notturna ricorrente e calo di peso di almeno il 10% in 6 mesi.

Le metodiche di staging sono costituite da indagini strumentali morfologiche e funzionali quali la TC e la PET. I cosiddetti linfonodi di Virchow (linfonodi sovraclaveari di sinistra) sono frequentemente interessati in presenza di HL addominale. Le complicanze della malattia retroperitoneale sono rappresentate da fenomeni compressivi, per esempio a livello degli ureteri con idronefrosi e pielonefrite secondaria, o a livello dell'intestino, e dall'infiltrazione per contiguità sia anteriormente (tratto gastroenterico), sia posteriormente (midollo spinale). Per quanto riguarda l'apparato digerente va distinta la localizzazione secondaria preferenzialmente allo stomaco e al pancreas (stadio IIIE) a seguito della disseminazione dalle linfoadenopatie retroperitoneali, dall'HL primitivo del tratto gastroenterico, caratterizzato dall'assenza di linfonodi satelliti, di linfonodi in altre sedi o di interessamento epatosplenico (stadio IVE). La localizzazione splenica è quasi costantemente associata all'interessamento dei linfonodi para-aortici e si manifesta con splenomegalia ; in questi casi è spesso associata alla localizzazione osteomidollare. Tuttavia, il solo parametro della splenomegalia, confermata sia con la semeiotica fisica sia con le metodiche strumentali (TC, ecotomografia, PET) non è indice inequivocabile di localizzazione di malattia. La frequenza dell'interessamento epatico è di circa il 10%, anche se la diagnosi di compromissione epatica non è agevole; l'epatomegalia e le eventuali alterazioni dei test di funzionalità epatica non hanno valore diagnostico. L'interessamento epatico ha significato prognostico sfavorevole. A livello del sistema nervoso è possibile un quadro di compressione del midollo per disseminazione dai linfonodi retroperitoneali lungo le radici dei nervi spinali nello spazio epidurale,  a sintomatologia è rappresentata da rachialgia, graduale disfunzione motoria, perdita della sensibilità superficiale a valle del livello della compressione e, infine, alterazione del controllo degli sfinteri. Nei rari casi di H L intracranico, la sostanza cerebrale è per lo più coinvolta, attraverso invasione perivascolare, a partire da un'infiltrazione meningea contigua; quest'ultima è spesso associata a una lesione scheletrica adiacente. Il prevalente interessamento a livello della base favorisce la possibile lesione dei nervi cranici, specie III, VI e VII . Per documentare l'interessamento del midollo osseo deve essere eseguita la biopsia osteomidollare. La percentuale di positività è piuttosto bassa, anche perché gli infiltrati linfomatosi presentano distribuzione focale e quindi il prelievo bioptico può cadere in una zona di midollo non coinvolta dalla malattia. A tal proposito, al fine di ridurre la percentuale di falsi negativi, è attualmente in discussione se sia più utile eseguire una biopsia osteomidollare bilaterale o un prelievo di un cilindro di tessuto sufficientemente lungo (2-3 cm).

Diagnosi differenziale.

Il MdH si caratterizza per una diffusione linfonodale con localizzazione sopradiaframmatica in più dell’80% dei soggetti, con interessamento del mediastino anteriore. Solo nel rimanente 10-20% dei casi la localizzazione è al di sotto del diaframma.  La presentazione mediastinica rappresenta spesso l’unica sede interessata e ciò rende difficile la diagnosi perché occorre pensare anche alle altre patologie mediastiniche: linfomi non Hodgkin aggressivi, timomi, tumori a cellule germinali, infezioni, come la tubercolosi, sarcoidosi. A differenza dei linfomi non Hodgkin, la sintomatologia del MdH può essere scarsa o silente, altre volta esordisce con la tosse e con grosse masse mediastiniche che ostruiscono la trachea e danno dispnea e disfonia.

 

Manifestazioni cliniche

 

Il MdH può esordire con linfoadenopatie cervicali, sopraclavicolari, ascellari o inguinali.  Invece le forme di linfoma non Hodgkin danno interessamento delle sedi preauricolari, occipitali, epitrocleari, mediastinici posteriori e poplitei. Occorre però porre diagnosi differenziale con altre condizioni che determinano linfoadenopatia come infezioni e linfoadenpatia reattiva, neoplasie che coinvolgono il distretto cervico-faciale, i polmoni e la tiroide, la mammella ed i disordini autoimmuni.cellule di Reed Stenberg

L'link utile segnalatoanemia è la complicanza ematologica più frequente e spesso è da disordine cronico (con transferrinemia bassa), meno frequentemente è ipocromica microcitica iposideremica con transferrinemia elevata, o, ancora più raramente, megaloblastica da deficit di folati o emolitica autoimmune (Coombs-positiva). A carico della serie bianca possono essere presenti link utile segnalato leucocitosi con neutrofilia ed eosinofilia; quest'ultima può raggiungere percentuali relative anche del 40-50% ed è più comune in presenza di lesioni cutanee e di sintomi sistemici. Solo nelle fasi avanzate della malattia può instaurarsi leucopenia. La conta piastrinica può essere normale o soltanto lievemente aumentata. In presenza di link utile segnalatosplenomegalia può associarsi il quadro tipico dell'ipersplenismo con pancitopenia.

 L'HL possiede, schematicamente, due modalità di presentazione  In alcuni casi l'apprezzamento di una link utile segnalato tumefazione linfonodale (più spesso latero-cervicale) in un paziente asintomatico è un rilievo del tutto incidentale. Le altre situazioni, il quadro clinico è dominato dai sintomi sistemici (sintomi B), in particolare da una febbre  prolungata di link utile segnalatoorigine sconosciuta, che indirizza il sospetto diagnostico verso una patologia infettiva. Il quadro clinico è comunque notevolmente condizionato dalla sede anatomica di localizzazione della malattia. I linfonodi superficiali sono interessati nel 90% dei pazienti; prevalgono in ordine decrescente di frequenza: linfonodi latero-cervicali (60-80%, con prevalenza a sinistra), i linfonodi ascellari (6-20%) e i linfonodi inguinali (6-12%). Le linfoadenopatie sono per lo più di consistenza duro-elastica, non coalescenti tra loro e indolenti. L'eventuale dolenzia del linfonodo interessato si può verificare in quei casi associati a necrosi del tessuto neoplastico. Circa due terzi dei pazienti presentano, alla diagnosi o durante il decorso, link utile segnalatoadenopatie mediastiniche confluenti; quest'ultimo quadro si associa spesso a istologia del tipo "sclerosi nodulare", in donne giovani con idenopatia sopraclaveare destra, poiché tale stazione è responsabile del drenaggio linfatico del mediastino. L'interessamento dei linfonodi ìlari polmonari si ha in circa il 20% dei casi che presenta adenopatia mediastinica, specialmente se massiva. L'na delle complicanze principali della malattia mediastinica è l'ostruzione della vena cava superiore con la conseguente sindrome clinica; possono verificarsi compressione della trachea e/o dei bronchi principali e in altri casi ostruzione esofagea con disfagia e rigurgito. L'HL con coinvolgimento del parenchima polmonare, riscontrato in circa il 30% dei pazienti, si manifesta con sintomi aspecifici, quali link utile segnalato tosse non produttiva e segni di insufficienza respiratoria restrittiva; in quasi tutti i casi la localizzazione polmonare è secondaria alla presenza di adenopatie mediastiniche. Il linfoma può invadere la parete bronchiale, proliferare in sede endobronchiale e determinare una sintomatologia di broncostenosi con insufficienza respiratoria ostruttiva (vedi link utile segnalatoil paziente respiratorio). Infiltrati multipli intraparenchimali di aspetto nodulare si osservano nel 10-20% dei pazienti e definiscono uno stadio IV di malattia.

Terapia

Il trattamento del LH è altamente specialistico e riservato ai centri di ematologia.

Radioterapia

Il linfoma di Hodgkin, comunque, risponde discretamente anche alla radioterapia, con acceleratori lineari (pratica introdotta nel 1962) o in alternativa la telecobaltoterapia tramite irradiazione dai campi sovrapposti, dopo che si sono protetti gli organi vitali. Le dosi sono di 40-45 Gy.

Chemioterapia

In special modo si utilizzano le ABV, ABVD e MOPP, cioè dei trattamenti con più farmaci, infatti la monochemioterapia non viene utilizzata perché non fornisce risultati soddisfacenti. Recentemente si sta raffrontando l'uso delle forme conosciute con la Stanford V.
Nel protocollo ABVD sono presenti:
 
· Doxorubicina;
· Bleomicina;
· Vinblastina;
· Decarbazina.
Nel protocollo MOPP sono presenti:
 
· Mecloretamina;
· Vincristina;
· Procarbazina;
· Prednisone.
· Trapianto con cellule staminali
Attualmente sotto sperimentazioni cliniche, si utilizza solo se la chemioterapia non ha portato a risultati soddisfacenti, comporta per il momento un'elevata tossicità.
Altre terapie
Sono ancora in decorso l'esatto inquadramento di anticorpi anti-CD20 e l'impiego dell' immunotossina SGN-35.
 

per approfondire il tema:link utile segnalato Terapia Linfoma di Hodgkin

 L'HL rappresenta il prototipo di un gruppo, purtroppo ancora ristretto, di neoplasie maligne guaribili con terapia medica, anche in stadio avanzato. Gli attuali programmi terapeutici consentono di ottenere la guarigione nel 70-75% dei pazienti affetti da HL; tuttavia, persistono numerosi atteggiamenti spesso conflittuali tra i vari centri di ricerca clinica. Il trattamento dell'HL è basato fondamentalmente sulla link utile segnalatochemioterapia e sulla link utile segnalatoradioterapia; quest'ultima è da considerarsi complementare alla chemioterapia, sia negli stadi avanzati per un miglior controllo di masse bulky, sia negli stadi limitati, in cui, nonostante il dibattito in atto, conserva un ruolo tangibile.

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