Fra i farmaci cardiocinetici, detti anche cardiotonici o cardenolidi, spiccano alcune
sostanze estratte dai fiori della digitale, nome comune di diverse piante del genere
Digitalis la più importante delle quali è la Digitalis purpurea; meno importanti
la Digitalis alba e la D. lanata. Occorre tuttavia saper usare la digitale, proprio
come si fa con un coltello con cui si taglia il pane ma non le dita! Leggendo appresso
capiremo quali rischi si corrono utilizzando male questo farmaco che comunque fa
miracoli terapeutici nei cardiopatici tachiaritmici, nei fibrillanti ad alta risposta
ventricolare. I derivati attivi sono principalmente due: la digossina e la
digitossina. La digossina, sicura e poco costosa, è in grado di ridurre la progressione
dello scompenso cardiaco (SC) e il tasso
di ospedalizzazione, ma non esercita benefici documentati sulla sopravvivenza dei
pazienti. Essa esplica la sua azione con alcuni meccanismi fondamentali:
• inibizione dell'ATP-asi cardiaca -» aumento del Ca+ intracellulare con aumento
della contrattilità (effetto inotropo positivo);
• inibizione dell'ATP-asi extra-cardiaca;
• sulle afferenze vagali e sui barocettori: 1 attività simpatica SNC;
• sul rene: I riassorbimento tubulare del sodio; T della distribuzione del
sodio al tubulo distale: soppressione attività reninica.
Per tali effetti attualmente si tende a considerare che l'azione della digitale,
più che di tipo inotropo positivo, sia legata all'attenuazione dell'attivazione
neuroormonale nello SC (Consensus Recommendations for the management of Heart Failure,
1999).
La dimostrazione che la digossina ha uno scarso effetto sulla sopravvivenza dei
pazienti (con tendenza ad un aumento di decessi per cause aritmiche e per malattia
coronarica) ha ridotto le indicazioni ad un suo uso precoce nello SC, salvo che
per ridurre i sintomi e migliorare il quadro clinico.
Raccomandazione n. 1
• La digossina può prevenire il deterioramento clinico e migliorare i sintomi nei
pazienti con scompenso cardiaco da disfunzione sistolica del ventricolo sinistro
(forza di evidenza: A).
• I benefici della digitale sui sintomi, sulla qualità di vita e la tolleranza all'esercizio
si mantengono a prescindere dal ritmo (sinusale o fibrilla-zione atriale), dalla
causa (cardiopatia ischemica e non) e dalla terapia concomitante.
• La digossina dovrebbe essere aggiunta alla terapia o considerata in tutti i pazienti
con SC cronico causato da disfunzione ventricolare sinistra (anche in ritmo sinusale)
e già in trattamento con terapia standard (ACE-I e diuretici) ma che restano sintomatici
e siano, rispettivamente, in classe:
- NYHA II-III (forza di evidenza: A);
- NYHA IV (forza di evidenza: C).
• La digossina costituisce uno dei farmaci di base della "triplice terapia" dello
SC (ACE-inibitori, diuretici, digossina), che nel lungo termine garantisce una riduzione
del rischio di peggioramento dei pazienti, preserva la funzione ventricolare sinistra,
migliora la capacità all'eser-cizio fisico.
(Da HFSA Practice Guidelines, CHF 2000;6/l:ll-39; update Linee Guida ANMCO, 1999;
ACC/AHA Guidelines, 2001).
Raccomandazione n. 2
• L'impiego della digossina non è raccomandato nei pazienti con funzione sistolica
conservata e nello SC cardiaco da disfunzione diastolica accertata.
• Nonostante le molte perplessità e timori sulla tossicità da digitale, la digossina
è ben tollerata nella maggior parte dei pazienti.
• Nonostante il suo utilizzo da oltre 200 anni, restano aperte alcune controversie,
riguardanti in particolare la dose ottimale e l'utilità del monitoraggio terapeutico.
• La digossina è generalmente ben tollerata, ma in alcuni casi possono aversi effetti
collaterali anche entro range terapeutico.
(Modificata da 1999 Heart Failure Consensus Recommendations)
Raccomandazione n. 3 (categoria di evidenza di tipo C)
• Nella maggioranza dei pazienti il dosaggio della digossina dovrebbe essere di
0,125-0,250 mg/die. (Da HFSA Practice Guidelines, CHF 2000;671:11-39)
Raccomandazione n. 4 (categoria di evidenza di tipo C)
• I pazienti che maggiormente possono trarre vantaggio dalla digossina sono coloro
che hanno una disfunzione sistolica, che presentano un galoppo S3 e quelli che hanno
una fibrillazione atriale.
• Nei pazienti con SC e fibrillazione atriale ad elevata risposta ventrico-lare
la digossina dovrebbe essere usata, ma il suo impiego ad alte dosi (>0,250 mg/die)
per il controllo della frequenza cardiaca non è racco-mandato.
• Quando necessario, il controllo della frequenza cardiaca dovrebbe essere perseguito,
se non controindicato, con l'aggiunta di beta-bloc-cante o amiodarone.
(Modificata da HFSA Practice Guidelines CHF 2000;671:11-39)
Raccomandazione n. 5
• In generale, la digossina non è indicata per la stabilizzazione dei pazienti che
hanno uno SC acuto (a meno che non vi sia una fibrilla-zione atriale a risposta
rapida).
(Da Consensus Recommendations for the Management of Chronic Heart Failure, Am ]
Cardiol 1999)
Raccomandazione n. 6
• Nonostante molti medici sostengano che i livelli sierici di digossinemia costituiscono
un parametro di riferimento utile per stabilire la migliore posologia di digitale,
non esiste evidenza per supportare tale affermazione.
(Da Consensus Recommendations for the Management of Chronic Heart Failure, Am ]
Cardiol 1999)
Assorbimento orale (%) 60-75
Trasporto con proteine (%) 25
Volume di distribuzione (I/Kg) 6 (3-9)
Emivita 36 (26-46) ore
Tempo dì azione (min)
Le principali controindicazioni alla terapia con digossina sono:
-sospetto di intossicazione digitalica;
-ostruzione all'efflusso ventricolare;
-stenosi aortica o polmonare di grado severo;
-cardiomiopatia ipertrofica;
-bradicardia;
-blocco AV di II-III grado (in assenza di pace-maker);
-S. di Wolff-Parkinson-White con fibrillazione
atriale;
-malattia del nodo del seno;
-cardioversione elettrica;
-BPCO con ipossiemia ed ipercapnia;
-ipopotassiemia;
-ipercalcemia.
Alterazioni ECG
Sottoslivellamento ST Alterazioni dell'onda T:
• difasica (negativa-positiva)
• negativa
Accorciamento dell'intervallo QT
Onde U di ampiezza aumentata
Gli studi RADIANCE e PROVED hanno dimostrato gli effetti negativi della sospensione
della digitale nei pazienti con scompenso cardiaco cronico. In alcune situazioni
è necessario però interrompere la terapia con digossina:
• digossinemia > 2,5 ng/ml;
• insufficienza renale ingravescente;
• sintomi d'intossicazione digitalica;
• aritmie ipo-ipercinetiche correlate alla
tossicità da digitale.
Nello SC cronico non è necessario, in generale, effettuare somministrazioni di dosi
d'attacco di digossina. La somministrazione di una dose di carico di digossina per
os o endo-vena, anche se solitamente non pericolosa, è raramente necessaria, perché
esistono altri farmaci, più sicuri ed efficaci, per fornire nel breve periodo un
supporto inotropo o nel trattamento iniziale delle aritmie sopraventricolari. L'iniezione
ev rapida di digossina dovrebbe essere evitata, per un'azione sistemica di vasocostrizione
in grado di facilitare l'insorgenza di edema polmonare (Gheorghiade et al.).
Non effettuare, in nessun caso, somministrazioni discontinue di digossina
In corso di terapia digitalica è necessario non incorrere nell'errore di una somministrazione
discontinua, pur se motivata dal timore d'intossicazione. Nella somministrazione
cronica di un farmaco si raggiunge una con-centrazione stabile soltanto dopo un
periodo pari a 4-5 volte l'emivita del principio attivo, purché esso venga somministrato
ad intervalli inferiori alla sua emivita. Per la digossina, che ha un'emivita di
1,5 (nel giovane) fino a 3 giorni (nell'anziano), con una somministrazione quo-tidiana
si otterrà lo steady state soltanto dopo 1-2 settimane. Se il farmaco è assunto
in modo discontinuo non potrà essere raggiunto un livello stabile ed il paziente
risulterà sottodigitalizzato.
Il monitoraggio terapeutico (MT) consiste nella valutazione periodica del dosaggio
di un farmaco per un determinato paziente.
In generale, le condizioni nelle quali è indicato il MT nello SC sono:
• nell'anziano;
• se la compliance del paziente è dubbia;
• FC in presenza di fibrillazione atriale non controllata;
• nei pazienti con insufficienza renale;
• nei pazienti con malattie gravi che possono determinare rapide flut-tuazioni dei
parametri farmacocinetici e delle risposte farmacodina-miche;
• nei pazienti in trattamento polifarmacologico, per le possibili intera-zioni tra
farmaci;
• nei pazienti con sintomi suggestivi di una tossicità farmaco-indotta;
• nei pazienti in coma;
• per motivazioni medico-legali.
Si ribadisce che il monitoraggio terapeutico non è indicato per indi-viduare la
dose più appropriata della digossina nel singolo paziente.
Regole elementari per le modalità di prelievo ai fini del monitoraggio terapeutico
Quando si preleva il sangue per il MT occorre tenere presenti alcuni parametri di
riferimento, dato che un prelievo per MT effettuato in un momento non adeguato può
indurre a interpretazioni erronee dei dati di laboratorio e a conseguenze negative
per il paziente:
• il tempo di picco (tempo necessario per raggiungere la concentrazio-ne massima
plasmatica);
• il tempo di raggiungimento dello steady state o stato stazionario del farmaco,
calcolabile pari a circa 4-5 volte il tempo di dimezzamento: lo steady state della
digossina viene raggiunto, di norma, in circa 1 settimana, ma in alcuni casi, in
presenza di insufficienza renale (e negli anziani), possono essere necessarie anche
2-3 settimane;
• l'ora di somministrazione dell'ultima dose del farmaco.
REGOLA N. 1
Normalmente il dosaggio va effettuato quando il paziente ha raggiunto 10 stato
di regime terapeutico (steady state).
Eccezione a questa regola è rappresentata dai casi di sospetta intos-sicazione o
sovradosaggio, in cui la risposta del laboratorio è richiesta per motivi di urgenza
clinica.
REGOLA N. 2
Nel monitoraggio terapeutico eseguito al di fuori di situazioni urgenti, Il
prelievo andrebbe effettuato in due tempi:
• il primo in corrispondenza dei valori delle concentrazioni minime, ovvero subito
prima della dose successiva;• il secondo subito dopo il picco (concentrazione massima).
visita: Un Medico per Tutti
Varie condizioni cliniche possono alterare la farmacocinetica della digossina
e modificarne i livelli plasmatici. Nella Tabella 1 sono elencate le con-dizioni
patologiche e le alterazioni delle concentrazioni degli elettroliti plasmatici e
tissutali, che possono modificare la sensibilità di un pa-ziente ai glicosidi cardiaci.
Fattori che alterano la sensibilità del paziente alla digossina
• alterazione degli elettroliti sierici
• ipopotassiemia o iperpotassiemia
• ipomagnesiemia
• ipercalcemia
• alterazioni dell'equilibrio acido base
• alterazioni della funzionalità tiroidea
• alterazioni della funzionalità renale
• alterazioni del tono del sistema nervoso autonomo
• malattie respiratorie
• altre terapie concomitanti
• cardiopatia di base
INTERAZIONI FARMACOLOGICHE
Nell'impiego della digossina vanno considerati i numerosi farmaci che presentano
interazioni farmacologiche con la digossina, tra cui, in par-ticolare, antiacidi,
amiodarone, captopril, calcio-antagonisti, diversi antibiotici, beta-bloccanti.
Uno schema sintetico degli effetti collaterali della digitale è riportato nella
Figura 1. Essi si compendiano nei sintomi di "intossicazione digitalica".
Manifestazioni cardiache da digitale Le modificazioni elettrocardiografiche indicative
di effetto digitalico interessano la fase di depolarizzazione: depressione del segmento
ST (aspetto a cucchiaio), modificazioni dell'onda T e dell'onda U, accor-ciamento
dell'intervallo QT. Le alterazioni della conduzione e le aritmie sono le manifestazioni
di intossicazione digitalica più pericolose, alcune potenzialmente letali.
Impiego della digitale nell'anziano
Dallo studio GIFA (Gruppo Italiano di Farmaco-epidemiologia nell'Anziano) (Tarsitani
et al.) si conferma che la digitale è il secondo farmaco prescritto, dopo i diuretici,
nei pazienti anziani ricoverati in ospedale. Un problema legato all'uso della digitale
nell'anziano è costituito dai casi frequenti di disfunzione diastolica, in cui probabilmente
la digitale non è utile, anzi potenzialmente dannosa, per l'aumento della rigidità
ventricolare e l'ulteriore conseguente incremento delle pressioni di riempimento
(Aronow, 1997).
L'età avanzata costituisce un fattore di aumentato rischio di intossi-cazione digitalica,
in rapporto alle concentrazioni ematiche più elevate
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cardiologia