I tumori cistici del pancreas

appunti personali del dott. Claudio Italiano

 

Per approfondire lo studio cfr: NEOPLASIA DEL PANCREAS

Pseudocisti pancreatiche

Nutrizione parenterale

Tumori cistici del pancreas

La evenienza più semplice è trovarsi di fronte ad un paziente con storia di pancreatite acuta che ha fatto come complicanza una pseudocisti del pancreas, condizione questa assai comune e di facile riscontro, ma se non pensate si tratti di questo, allora leggete ed approfondite il tema.

Sicuramente se alle indagini che avete effettuato risultano lesioni del pancreas, subito dovete rivolgervi al vostro medico curante, senza perdere nemmeno un giorno, per attuare le cure dovute.

Classificazione istologica delle lesioni cistiche del pancreas

Epiteliali non neoplastiche

Cisti da ritenzione (pancreatite)
Cisti congenite multiple (mucoviscidosi)
Cisti congenite singole
Cisti mucinose non neoplastiche
Cisti enterogene da duplicazione
Cisti endometriosiche

Epiteliali neoplastiche

Benigne

Cistoadenoma mucinoso
Adenoma papillare mucinoso intraduttale
Cistoadenoma sieroso microcistico
Cistoadenoma sieroso macrocistico
Cistoadenoma sieroso solido
Cistoadenoma sieroso VHL-associato
Cistoadenoma acinare
Tumore endocrino cistico
Teratoma cistico maturo
Cisti linfoepiteliale

A comportamento incerto (Borderline)

Tumore mucinoso cistico borderline
Tumore papillare mucinoso intraduttale borderline
Tumore solido pseudopapillare
Tumore endocrino cistico a bassa malignità

Maligne

Cistoadenocarcinoma mucinoso, Non-invasivo,  Invasivo
Carcinoma papillare mucinoso intraduttale Non-invasivo Invasivo
Cistoadenocarcinoma sieroso
Cistoadenocarcinoma acinare
Tumore solido pseudopapillare maligno
Adenocarcinoma duttale cistico
Carcinoma endocrino cistico

Cistoadenocarcinoma sieroso
Cistoadenocarcinoma acinare
Tumore solido pseudopapillare maligno
Adenocarcinoma duttale cistico
Carcinoma endocrino cistico

Caratteri generali delle lesioni cistite del pancreas

Sebbene le neoplasie cistiche siano considerate rare, rappresentando circa il 5-10% di tutte le neoplasie del pancreas, destano un grande interesse clinico. Infatti, nell'1,4% di tutte le indagini ecografiche addominali eseguite per motivi non correlati a patologia pancreatica, vengono riscontrate lesioni cistiche del pancreas. Da questo ne consegue la necessità di ulteriore approfondimento clinico, radiologico, biochimico e morfologico. Di tutte queste formazioni cistiche solo il 20-30% sono tumori primitivi del pancreas. Gli elementi di maggiore interesse clinico sono rappresentati:

- dall'elevato tasso di resecabilità chirurgica all'atto della diagnosi (90-100%, contro il 10-20% dell'adenocarcinoma);
- dal loro elevato tasso di guarigione dopo asportazione chirurgica.

Dal punto di vista patologico suscitano interesse per la loro eterogeneità e per la necessità di riconoscere, nelle singole entità, i diversi gradi della progressione neoplastica. La categoria delle lesioni cistiche del pancreas include lesioni a differente morfologia, patogenesi e comportamento biologico. La conoscenza delle caratteristiche cliniche (sesso, età, precedenti episodi di pancreatite o fattori di rischio di pancreatite), radiologiche (sede, aspetto micro-macrocistico, presenza di aree solide, calcificazioni, rapporto con il sistema duttale pancreatico), biochimiche e dei marcatori tumorali, rappresenta una importante guida nella diagnosi. Tuttavia nel singolo paziente l'approccio terapeutico e la prognosi dipendono ancora strettamente dalla diagnosi istologica.
Anche le neoplasie tipicamente solide del pancreas possono presentare aspetto cistico per effetto di fenomeni degenerativi necrotico-emorragici; tuttavia le neoplasie cistiche propriamente dette sono quelle in cui le cisti sono rivestite da un epitelio proprio. Fino a venti anni fa la classificazione era piuttosto semplice, basandosi sul riconoscimento di due soli tipi tumorali:
1) tumore microcistico o cistoadenoma sieroso, con prognosi eccellente e minimo rischio di trasformazione maligna;
2) tumori mucinosi, che comprendevano un ampio spettro di modificazioni patologiche, con più o meno evidenti caratteri di malignità (comunque considerati tutti potenzialmente maligni).
La classificazione odierna delle neoplasie cistiche del pancreas si basa sui caratteri dell'epitelio di rivestimento delle cisti e sul loro eventuale sviluppo all'interno del sistema duttale pancreatico.
Nell'ambito delle neoplasie mucinose, origina-riamente considerate un gruppo omogeneo di lesioni caratterizzate da un epitelio di rivestimento colonnare mucosecernente, si considerano attualmente due gruppi di neoplasie con caratteristiche anatomo-cliniche distinte:
1) neoplasie mucinose cistiche, caratterizzate dalla presenza di concamerazioni cistiche prive di connessioni con il dotto principale di Wirsung o con i dotti di secondo ordine;
2) neoplasie papillari mucinose intraduttali, caratterizzate da crescita all'interno del sistema duttale principale o secondario. Seguendo le indicazioni della classificazione delle neoplasie epiteliali del pancreas esocrino, formulata dall'Organizzazione Mondiale della Sanità (OMS), anche le neoplasie cistiche si possono raggruppare sulla base del tipo istologico in tre categorie a diverso comportamento biologico: benigno, ad incerto comportamento, maligno.

Neoplasie sierose cistiche

 Sono forme quasi esclusivamente benigne costituite da cisti rivestite da epitelio cubico, privo di atipie e ricco di glicogeno, PAS-positivo, che producono un liquido sieroso. Sinonimi: adenoma microcistico, adenoma sieroso, adenoma ricco di glicogeno.
La neoplasia sierosa cistica di solito è una lesione di grandi dimensioni, ben circoscritta, che si riscontra in entrambi i sessi, con prevalenza nelle donne di età compresa tra i 60 e 70 anni. Tipicamente non presenta sede di elezione, potendosi riscontrare sia nella testa che nel corpo e nella coda. Differisce dalle neoplasie mucinose cistiche per vari aspetti, il più importante dei quali è rappresentato dal decorso clinico indolente. Rappresenta l'1-2% di tutti i tumori esocrini del pancreas ed il 30-40% di tutti i tumori cistici. Un terzo circa dei pazienti è asintomatico ed il tumore viene scoperto incidentalmente. I rimanenti pazienti presentano sintomi aspecifici quali dolore addominale, malessere, senso di peso addominale, nausea e vomito. In rari casi la massa è palpabile. Così come per la maggior parte delle neoplasie a basso grado di malignità, altre neoplasie cistiche ed endocrine, anche l'interessamento della testa pancreatica non causa ittero. A differenza dell'adenocarcinoma duttale infatti queste neoplasie crescono lentamente e, più che infiltrare, spostano il coledoco. La neoplasia sierosa cistica è la lesione che, con maggior frequenza, coesiste con altre neoplasie sia pancreatiche (carcinoma duttale, tumori endocrini) che extrapancreatiche. Clinicamente può presentarsi in forma sporadica oppure come una delle lesioni della sindrome di von Hippel-Lindau (VHL).
Macroscopicamente si distinguono varianti che differiscono per: sede di prevalenza nel pancreas, incidenza nei due sessi, età.
La classificazione adottata distingue cinque varianti clinico-patologiche:
1) cistoadenoma sieroso (CAS) microcistico o forma classica: è la variante più rappresentata (60-70%), con prevalenza nella coda. Il tumore si presenta a margini bozzuti ma ben circoscritto e frequentemente con cicatrice centrale, che assieme alla presenza di innumerevoli piccole cisti, del diametro variabile da 1 mm a 1-2 cm, conferisce alla lesione il tipico aspetto a spugna, ben riconoscibile anche alle indagini radiologiche (Fig. 30). Presenta solo una lieve prevalenza per il sesso femminile;
2) CAS macrocistico o oligocistico (circa 30%), con prevalenza nella testa del pancreas. Questa lesione è caratterizzata dalla presenza di poche, comunque in numero definito, cisti del diametro superiore a 2 cm (e possono raggiungere anche 15-20 cm), da margini sfumati con estensione al parenchima pancreatico limitrofo alla massa principale e da assenza di cicatrice stellata centrale (Fig. 31). Questa variante prevale nei soggetti di sesso femminile, e l'età di insorgenza è più giovanile rispetto al CAS classico. Tale forma è difficilmente differenziabile preoperatoriamente sia dalle pseudocisti infiammatorie che dalle neoplasie mucinose cistiche (tale difficoltà spiega l'elevata incidenza di resezioni chirurgiche biologicamente non necessarie vista la natura indolente del CAS);
3) CAS solido: la conoscenza delle sue caratteristiche è tuttora scarsa per il basso numero di casi riportato in letteratura. È di solito una lesione di piccole dimensioni, 2-4 cm di diametro, costituita da innumerevoli piccolissime cisti che ne conferiscono un aspetto solido. La diagnosi preoperatoria e la corretta identificazione radiologica sono attualmente estremamente difficili. La lesione infatti simula anche macroscopicamente un tumore endocrino;
4) cistoadenocarcinoma sieroso: presenta caratteristiche morfologiche indistinguibili dalle forme benigne, o solo minime anomalie citologiche o aneuploidia, sia nella componente primitiva pancreatica che nelle localizzazioni metastatiche. L'aspetto determinante per definirne la natura maligna è rappresentato dalla crescita localmente infiltrativa con interessamento degli organi contigui come stomaco, fegato, milza e talora la presenza di invasioni vascolari e di metastasi linfonodali ed epatiche;
5) neoplasie cistiche sierose associate a sindrome di von Hippel-Lindau (VHL): presenti nel 60-80% dei pazienti, non presentano predilezione di sesso, sono frequentemente multifocali e non raramente possono coinvolge l'intero organo. Alle lesioni pancreatiche si associano frequentemente multiple cisti al fegato, polmone, rene, milza ed epididimo.

Istologia

Microscopicamente a prescindere dalla presentazione macroscopica o dall'associazione con VHL, tutte le lesioni sono caratterizzate dal tipico epitelio cubico con citoplasma chiaro ricco di glicogeno (PAS-positivo, diastasi sensibile), nrlcleo rotondeggiante, privo di caratteri atipici e di evidente attività replicativa (le mitosi sono rarissime). Occasionalmente si può riscontrare la presenza di formazioni papillari intracistiche e la presenza di cellule con citoplasma eosinofilo granulare.
Caratteristicamente, le cisti sono separate da setti fibrosclerotici che contengono frequentemente pigmento emosiderinico, a documentazione delle avvenute precedenti emorragie intracistiche. Nei tralci fibrosi possono essere presenti isolate strutture pancreatiche normali, quali isole di Langerhans, dotti e acini. La variante classica, centralmente, presenta un'area stellata fibrosclerotica e frequentemente calcifica (importante per l'identificazione radiologica) da cui si dipartono le formazioni cistiche.
Caratteri immunofenotipici e molecolari. Sebbene le neoplasie sierose siano per molti aspetti eterogenee, oltre ad essere caratterizzate da un solo tipo cellulare, presentano un identico immunofenotipo. Le cellule presentano positività immunoisto-chimica per le citocheratine 7, 8, 18 e 19, diffusa positività per EMA e negatività per il CEA, la vimentina e tutti i marcatori di differenziazione endocrina ed acinare. Recentemente è stata segnalata positività per l'enolasi neurono-specifica (NSE), l'alfa inibina, il MUC6 e focale positività per MUC1. Le mucine MUC2 e MUC5 sono invece sempre negative. Sebbene l'ipotesi patoge-netica prevalente di una loro derivazione dalle cellule centroacinari sembri non contraddetta dai dati morfologici, ultrastrutturali ed immunofenotipici, un'istogenesi definitiva non è ancora stata stabilita.
Da un punto di vista molecolare, le neoplasie cistiche sierose, considerate nel loro insieme, sono nettamente distinte rispetto alle neoplasie mucinose cistiche. È stato confermato da più studi che il gene VHL, localizzato nel cromosoma 3p25.5, riveste un ruolo patogenetico sia nelle forme familiari che sporadiche. Il 40% dei pazienti con lesione sporadica presenta perdita di etero-zigosità al cromosomS 3p, con mutazioni nel 22% dei casi o delezione del cromosoma 10q nel 50% dei casi. A differenza delle neoplasie mucinose, le neoplasie sierose non presentano mutazioni del K-ras e alterazioni dei geni soppressori tumorali pi 6, p53, DPC4.
 

Diagnosi differenziale

La diagnosi differenziale differisce a seconda delle varianti macroscopiche: nella variante classica la corretta identificazione preoperatoria è quasi sempre possibile ed il compito del patologo è essenzialmente di conferma morfologica. Viceversa, nella variante macrocistica o oligocistica la diagnosi si basa sulla dimostrazione istologica del tipico epitelio sieroso e sull'assenza di atipie citologiche. Un impedimento alla diagnosi corretta, soprattutto nelle lesioni di grandi dimensioni, può essere rap-presentato dai diffusi fenomeni regressivi ed emorragici e dagli estesi fenomeni di disepitelizzazione. La diagnosi preoperatoria, soprattutto delle varianti macrocistiche, può essere formulata avvalendosi delle indagini citologiche, biochimiche (viscosità, amilasi, lipasi) e della ricerca di marcatori tumorali (CEA, CA-19.9) effettuate nel liquido ottenuto per agoaspirazione.
La prognosi di questi tumori è eccellente. Nessun paziente è mai deceduto per gli effetti tumorali. Anche nei rari casi riportati come carcinomi sierosi maligni, i pazienti sono sopravvissuti.

Terapia

 Il trattamento chirurgico non è più considerato il trattamento di prima scelta. La resezione chirurgica, il più possibilmente conservativa (ivi compresa la nodulectomia e gli interventi di resezione pancreatica intermedia) è indicata nelle forme che presentino dimensioni notevoli, tali da provocare effetti compressivi importanti, emorragie, erosioni di organi vicini ostruzioni intestinali e bilio-pancreatiche, cioè quando siano sin-tomatiche; in generale quando il beneficio superi il rischio. In tutti gli altri casi si può consigliare un controllo della crescita tumorale.

Neoplasie mucinose cistiche

 Sono neoplasie prive di connessioni con il sistema duttale, caratterizzate da epitelio colonnare mucosecernente e da stroma di "tipo ovarico". In base al grado di displasia epiteliale si classificano in adenomi, lesioni borderline e carcinomi. Rappresentano circa il 30% delle neoplasie cistiche del pancreas.
Le neoplasie mucinose cistiche sono quasi esclusive del sesso femminile ed interessano un'età più giovanile rispetto alle neoplasie sierose. Anche se il range di età è piuttosto ampio (compreso tra 20 e 80 anni), l'età media per le neoplasie a basso grado è intorno ai 40 anni, mentre pazienti con cistoadeno-carcinoma sono di 10 anni più anziane.
Anche la topografia è sensibilmente diversa rispetto alle neoplasie sierose, infatti più del 90% dei casi si localizza al corpo-coda; le neoplasie della testa oltre che essere rare sono più frequentemente cistoadenocarcinomi. Pur se casi sporadici sono stati riportati nel sesso maschile, la maggior parte delle neoplasie mucinose cistiche descritte nei maschi sono verosimilmente da attribuirsi alla categoria delle neoplasie papillari mucinose intraduttali. Clinicamente, come la maggior parte dei tumori cistici, non presentano sintomi specifici. Le piccole lesioni di solito vengono diagnosticate incidentalmente; viceversa le grosse lesioni possono provocare sintomi da compressione oppure, nelle donne magre, possono anche essere riconosciute con la semplice palpazione. Caratteri clinici e morfologici analoghi si possono riscontrare nei tumori mucinosi cistici del fegato ed in quelli in sede retroperitoneale. Il carattere morfologico della luteinizzazione dello stroma sottoepiteliale di tipo ovarico e quello della sua attività funzionale, nonché la condivisione di caratteristiche immunofenotipiche con lo stroma della corticale ovarica, sono rilievi che devono far considerare la possibilità di una derivazione di questa neoplasia dal tessuto primordiale ovarico dislocato, nel corso dell'embriogenesi, nel pancreas, nel fegato e nel retroperitoneo.

Cistoadenocarcinoma invasivo: la componente invasiva è caratterizzata da strutture ghiandolari di tipo adeno-carcinomatoso *

sotto neoplasia mucinosa cistica

Caratteri macroscopici.

 Si tratta di neoformazioni rotondeggianti, dotate di pseudocapsula con frequenti calcificazioni (importante segno radiologico), uni o multiconcamerate, a contenuto prevalentemente mucoide e prive di connessioni con il dotto principale di Wirsung o con i dotti di secondo ordine. Il rapporto con il sistema duttale del pancreas deve sempre essere indagato macroscopicamente al momento del campionamento patologico della lesione. Per questo scopo risultano di estrema importanza i dati dello studio radiologico preoperatorio, soprattutto della colangio-wirsunggrafia retrograda (ERCP) o della colangio-wirsung-RMN che non dimostreranno comunicazione con il sistema duttale, il quale apparirà invece dislocato dalla neoformazione. Le dimensioni possono variare da 3-5 cm fino a 35 cm (diametro medio 12 cm). La superficie interna delle cisti appare liscia nelle torme benigne, mentre la presenza di escrescenze papillari e di aree solide contraddistin-gue di solito i cistoadenocarcinomi, rilievi che possono essere riconosciuti anche con l'indagine radiologica. La presenza di diffusi fenomeni emorragici e necrotici, al contrario può indurre in inganno, suggerendo la diagnosi di pseudocisti. Il campionamento esteso in queste forme è essenziale per dimostrare la presenza di epitelio di rivestimento e consentire la diagnosi di neoplasia mucinosa.


Caratteri microscopici dei tumori mucinosi pancreatici

 Le neoplasie mucinose cistiche presentano caratteristicamente due distinte componenti:
1) epitelio di rivestimento prevalentemente colonnare e mucosecernente;
2) stroma sottoepiteliale di "tipo ovarico".
L'epitelio colonnare presenta spesso metaplasia di tipo foveolare gastrico, pilorico, intestinale, a cellule caliciformi, transizionale, squamoso, associata a un numero variabile di cellule di Paneth ed endocrine. All'interno delle cisti si possono osservare delle vere e proprie formazioni papillari, costituite da asse stremale e da rivestimento epiteliale con i diversi gradi di displasia. La presenza di formazioni pseudopapillari, con assenza di asse stremale, è di solito invece caratteristica dei gradi più elevati di displasia e del carcinoma in situ. Le neoplasie mucinose cistiche vengono suddivise in base al grado di displasia dell'epitelio di rivestimento in adenomi (atipia di grado lieve), forme borderline (atipia di grado moderato) e adenocarcinomi (atipia severa), non-invasivi e invasivi. Aspetti istologici di transizione sia tra diversi gradi di displasia che tra aree di displasia severa e carcinoma sono presenti nella maggior parte dei casi. Condizione irrinunciabile per l'individuazione dei possibili focolai di infiltrazione carcinomatosa è l'esteso campionamento della lesione, con particolare attenzione alle aree solide e alle formazioni papillari.
La componente invasiva di solito ha caratteri analoghi a quelli dell'adenocarcinoma duttale, anche se sono state riportate forme speciali quali il carcinoma adenosquamoso, il carcinoma anaplasti-co a cellule simil-osteoclastiche, ed il chorioncarcinoma. La trasformazione sarcomatosa dello stroma di tipo ovarico è riscontrabile soltanto occasionalmente. Tutte queste forme speciali di trasformazione neoplastica assumono l'aspetto macroscopico di aree nodulari solide e così come avviene nell'ovaio, queste neoplasie mucinose sono state riportate in letteratura come cistoadenocarcinomi mucinosi con "noduli murali".


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