Il cancro gastrico: classificazione macroscopica e TNM

appunti del dott. Claudio Italiano 

Perchè il cancro dello stomaco si manifesta?

Quali sono le ragioni che lo favoriscono e le condizioni che si associano al cancro?

Esiste una predisposizione genetica?

Si stima che il 2-3% dei tumori gastrici sia di origine genetica per cui oggi sappiamo che un test permetterebbe di capire la predisposizione a sviluppare la malattia, per cui i parenti di chi si ammala raramente devono essere sottoposti a questa analisi.  Sappiamo che se c’è una familiarità potrebbero esserci alcune alterazioni genetiche come quella dell’e-caderina (CDH1) che potrebbe far aumentare molto il rischio di cancro allo stomaco. Ma certo è attualmente impensabile che l’esecuzione di test genetici possa diventare uno standard da applicare sempre”.

Altre cause che predispongono al cancro

Numerosi studi confermano che questo tumore è favorito dal forte consumo di cibi conservati e ricchi di nitrati, da un'alimentazione povera di frutta e verdura, dal consumo di alcol, dal vizio del fumo e dall'obesità. Tra i fattori di rischio vi è anche l’infezione non trattata da Helicobacter pylori, un batterio responsabile primariamente dell'ulcera gastrica.

Le mutazioni CDH1

E a proposito di CDH1, recentemente è stata definita una rara forma di cancro gastrico diffuso ereditario, legata a mutazioni germinali di questo gene. “Queste mutazioni  conferiscono un aumentato rischio di sviluppare non solo il carcinoma gastrico diffuso ma anche, nelle donne, il carcinoma lobulare della mammella. E' possibile ricercare le mutazioni germinali del gene CDH1 attraverso un test genetico (su sangue o su tessuto tumorale) che viene effettuato dopo un'adeguata consulenza genetica. Identificare tali mutazioni è di fondamentale importanza, perché permette di mettere in atto misure preventive volte a diminuire il rischio di insorgenza neoplastica: gli individui sani con mutazioni patogenetiche del gene CDH1 sono infatti candidati ad una gastrectomia totale profilattica”.

Il processo neoplastico ha origine quasi sempre dalla mucosa, lo strato più interno della parete gastrica. In questo caso si parla di adenocarcinoma dello stomaco, per distinguerlo da altri tumori che più raramente possono colpire l'organo e che originano dagli strati più profondi della parete (i sarcomi e i tumori dello stroma gastrointestinale) o dal sistema linfatico (linfoma non Hodgkin primitivo del tratto gastrointestinale).

EGDS Early gastric cancer

 

Tipo di cancro dello stomaco, protundente, ad elevazione superficiale, piatto, a depressione superficiale ed escavato  

Lesioni precancerose

Sono quelle lesioni che col tempo possono evolvere in cancro conclamato; quelle dello stomaco sono:
- gastrite cronica di tipo A (autoimmune, associata a carenza di vitamina B12 e anemia perniciosa) e B (o antrale; può evolvere a carcinoma iniziando come processo atrofico a carico della mucosa che evolve poi in metaplasia intestinale (l'epitelio gastrico diventa simile a quello dell'intestino) e displasia)
- intervento di gastroresezione (asportazione di parte dello stomaco) prima dei 40 anni. Dopo questo intervento aumenta il rischio di cancro nella zona di stomaco rimasta in quanto è esposta direttamente all'azione lesiva dei succhi pancreatici e della bile. Per ridurre questo rischio questo tipo di pazienti deve essere seguita nel tempo con gastroscopie seriate (ogni 5 anni dopo 15 dall'intervento), atte a scovare i tumori in stadio iniziale ed eradicarli.
- polipi gastrici adenomatosi
- malattia di Menetrier
-metaplasia intestinale
-displasia cellulare

Lo stomaco può essere anche interessato da un'altra forma di tumore, il tumore carcinoide, di natura neuroendocrina.

 

Classificazione del cancro.

 Early Gastric Cancer (EGC)

Secondo la classificazione di Bormann le neoplasie gastriche di dividono, dal punto di vista macroscopico in: forme polipoidi, forme ulcerate con bordi rilevati, forme ulcerate con bordi indistinti e forme diffuse (linite plastica).

Dal punto di vista microscopico abbiamo visto le due forme, il tipo intestinale e il tipo diffuso.

L’early gastric cancer è un tumore limitato alla mucosa o alla sottomucosa e solo sul pezzo operatorio è possibile stabilire l’esatto grado di infiltrazione tumorale. Secondo gli AA giapponesi, l’EGC può essere diviso in:

- Tipo I- Lesione polipoide vegetante.
- Tipo II- Lesione superficiale rilevata (a), piatta (b) o depressa (c).
- Tipo III- Lesione escavata.

Il miglioramento dell’endoscopia con l’utilizzazione routinaria delle tecniche di cromo-endoscopia e di ecoendoscopia ha permesso di ottenere risultati diagnostici molto più sicuri per la definizione della diffusione superficiale e dell’interessamento parietale della neoplasia e per la diagnosi di forme multicentriche. Nuove tecniche di resezione endoscopica dell’EGC sono state proposte in alternativa alla resezione gastrica . E' possibile realizzare una resezione endoscopica limitata alla mucosa EMR (Endoscopic Mucosal Resection EMR) o comprendente la sottomucosa (Endoscopic Submucosal Dissection ESD). La resezione endoscopica è indicata in presenza di un EGC di tipo intestinale sec. la classificazione di Lauren, limitato alla mucosa, ben differenziato, di diametro non superiore ai 2 cm e senza invasione linfatica o vascolare e/o ulcera intra-lesionale. Se all’esame istologico definitivo si conferma una resezione endoscopica R0 e la neoplasia presenta tutte le caratteristiche istologiche descritte, non sono necessari ulteriori trattamenti chirurgici.

Classificazione Macroscopica

Si basa sull’aspetto delle neoplasie e riconosce differenti classificazioni in base allo stadio della neoplasia .
Negli stadi primordiali, quando è confinata alla mucosa e sottomucosa, la classificazione è descritta nelle immagini seguenti, mentre nelle neoplasie avanzate si basa sulla classificazione di Borrmann, appresso riportata.

Classificazione TNM del tumore dello stomaco

La classificazione delle neoplasie principalmente utilizzata, classifica il grado di infiltrazione delle neoplasie in base alla profondità (T) in base al numero di linfonodi infiltrati (N) e alla presenza di metastasi a distanza (M).
Diversa è la classificazione giapponese che si basa sulla infiltrazione delle diverse stazioni linfatiche presenti attorno allo stomaco.

CLASSIFICAZIONE TNM secondo la UICC 1997

Categoria T
Tis Limitato alla mucosa senza invasione della membrana basale
T1a Limitato alla mucosa ( invasione della lamina propria)
T1b Invasione della sottomucosa
T2a Invasione della muscolare propria
T2b Invasione della sottosierosa
T3 Penetrazione della sierosa senza invasione dei tessuti circostanti
T4 Invasione di tessuti/ organi adiacenti

TAC addome in urgenza smdc: le freccie indicano una lesione di tipo scirroso. Si apprezza gastrectasia ed ingesti nello stomaco

EGDS: lesione stenosante e vegetante della piccola curva gastrica



Categoria N
N0 Non interessamento linfonodale
N1 Interessamento di 1-6 linfonodi
N2 Interessamento di 7-15 linfonodi
N3 Interessamento di più di 15 linfonodi
N ratio Rapporto tra linfonodi intressati / asportati

Categoria M M0
Non metastasi a distanza
M1 Metastasi a distanza

Categoria R
R0 Non tumore residuo
R1 Residuo microscopico
R2 Residuo macroscopico

Adenocarcinoma gastrico

Il 95% dei tumori dello stomaco sono di tipo epiteliale e prendono il nome di “adenocarcinoma”. L’adenocarcinoma gastrico si sviluppa a partire dalle cellule che costituiscono il rivestimento interno dello stomaco: la mucosa gastrica e può essere distinto in "prossimale" o "distale". Dal punto di vista istologico si distingue in "intestinale" o "diffuso"; infine il tumore può essere definito come "early" (iniziale) o "advanced” (avanzato) sulla base dello stadio di malattia. 
Il tumore dello stomaco di tipo intestinale è il più frequente e colpisce in prevalenza gli uomini sopra i 50 anni. Si associa alla metaplasia intestinale, cioè alla trasformazione dell'epitelio gastrico in epitelio simile a quello intestinale. Questi tumori, di solito, si presentano come formazioni rivolte verso l'interno della cavità e con crescita espansiva.
Il tumore dello stomaco di tipo diffuso è poco meno frequente del primo e colpisce in modo indifferente uomini e donne di età media sui 45 anni. In genere la neoplasia nasce dalla mucosa gastrica normale (che non evolve verso il tipo intestinale come accade nell'altro tipo) e, penetrando nel tessuto, può dare luogo a ulcere: in questo caso si parla di stomaco a borsa di cuoio o di linite plastica, per sottolineare come la crescita possa portare a un indurimento delle pareti dell'organo. Caratteristica di questo tipo di tumore è la presenza di cellule che al microscopio assomigliano a un anello con una gemma incastonata (cellule ad "anello con castone").
 

Altri tipi di tumori gastrici

Linfomi. Sono in realtà tumori del sistema immunitario localizzati nella parete dello stomaco. Circa il 4% dei tumori gastrici sono linfomi non-Hodgkin. La terapia dipende dal tipo di linfoma da cui hanno origine.
Tumore gastrointestinale stromale (GIST, gastrointestinal stromal tumor). Si tratta di tumori rari che originano in forme molto precoci di cellule della parete dello stomaco, chiamate cellule interstiziali di Cajal. Alcuni di questi tumori sono non-cancerosi (benigni).
Tumore carcinoide. Sono circa il 3% dei tumori gastrici e originano da cellule endocrine dello stomaco. Più frequentemente sono tumori con caretteristiche indolenti e rararmente danno origine a localizzazioni metastatiche.
Tumore di Krukemberg. Tumore localizzato alle ovaie ma dovuto alla presenza di cellule neoplastiche che dallo stomaco sono migrate all'ovaio attraverso la cavità peritoneale.

Altri tumori di origine gastrica molto rari: carcinoma a cellule squamose, carcinoma a piccole cellule e leiomiosarcoma.

Gastroscopia: cancro avanzato dell'antro gastrico, aspetto a cavolfiore, mammellonato, eroso e sanguinante

Gastroscopia: cancro avanzato dell'antro gastrico, aspetto vegetante, mammellonato, eroso e sanguinante (parte giallastra).

Trattamento

Le scelte terapeutiche nel cancro gastrico si basano sullo stadio della malattia e così alcune lesioni allo stadio Early sono attualmente trattate in maniera definitiva mediante la resezione mucosa endoscopica, mentre altre lesioni molto avanzate richiedono un preventivo trattamento chemioterapico per raggiungere migliori risultati.
Resezioni limitate (Endoscopic Mucosal Resection o EMR)
Per una piccola percentuale di lesioni in fase precoce (Early) è attualmente proponibile la resezione endoscopica del tumore, se però la lesione è confinata alla mucosa dello stomaco, cioè è di superficie, non affonda , per così dire, “ le radici” nello strato muscolare e non interessa i linfonodi. Solo allora  il trattamento endoscopico viene considerato terapeutico.
Nella maggior parte dei casi, invece, è indispensabile operare la:
Gastrectomia subtotale, se il solo antro è interessato ed è possibile allargare a 2,5 la resezione;
Gastrectomia totale, se la lesione è estesa e non è possibile discernere la sua sede con precisione, se per esempio interessa il fondo gastrico;
Gastrectomia allargata agli organi ed ai linfonodi vicini, caso questo forse più frequente.
Gastroenteroanastomosi, se è interessato il cardias.
I linfonodi vanno sempre bonificati fino al secondo livello e la chemioterapia che segue può migliorare notevolmente la prognosi.

Chemioterapia

Il trattamento con farmaci chemioterapici - assunti per bocca o iniettati per via endovenosa - mira a uccidere selettivamente le cellule cancerose. Nel caso del tumore allo stomaco, la chemioterapia può precedere l’intervento chirurgico (chemioterapia neoadiuvante) o essere somministrata dopo l’intervento chirurgico (chemioterapia adiuvante).

Sono attualmente disponibili vari farmaci e vari protocolli terapeutici, ma fra i farmaci più utilizzati vi sono il 5-fluorouracile, l’epirubicina ed il platino. La chemioterapia può generare effetti collaterali: tra cui la nausea, il vomito, la perdita di capelli e appetito

Chemioterapia del tumore avanzato

Sono disponibili vari schemi per trattare i pazienti con tumore gastrico avanzato; bisogna scegliere quello più adatto valutando l'età e il performance status del paziente così come i profili tossicologici dei singoli farmaci. Gli schemi più usati sono:

FAM (5-fluorouracile + doxorubicina + mitomicina c)
FAP (come prima ma col cisplatino al posto della mitomicina)
ECF
ELF (etoposide + 5-fluorouracile + levocorin) tutto a bolo o continua, con eventuale aggiunta di acido folinico
PELF (come prima con ulteriore aggiunta del cisplatino)
FAMTX (5-fluorouracile + doxorubicina + metotrexate)
FUP (5-fluorouracile + cisplatino)

Radioterapia

La radioterapia prevede l'impiego di radiazioni ad alta energia per distruggere le cellule tumorali. Anche questa, come la chemioterapia, può essere prescritta prima dell’intervento chirurgico (radioterapia neoadiuvante) per ridurre le dimensioni del tumore o dopo (trattamento adiuvante).

Gli anticorpi monoclonali

Negli ultimi anni sono stati sviluppati anche i cosiddetti “farmaci biologici” nella cura del tumore allo stomaco. Gli anticorpi monoclonali sono in grado di colpire uno specifico bersaglio della cellula tumorale determinandone la morte.
Nel caso del tumore gastrico viene utilizzato il trastuzumab, associato alla chemioterapia classica, nei pazienti che mostrano una positività all'oncogene HER2. La scelta di questo trattamento viene assunta soltanto dopo aver accertato in laboratorio la presenza della specifica proteina sulle cellule tumorali.

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