Le neoplasie pancreatiche vengono distinte in base alla loro differenziazione e caratteristiche Fenotipiche. Sono tutte proprietà che riflettono la tendenza, espressa in grado diverso nelle singole neoplasie, alla differenziazione nella direzione di una, o più, delle tre strutture epiteliali che costituiscono il pancreas normale (dotti, acini, insule).
Questo concetto non implica necessariamente che il fenotipo di una neoplasia rifletta la sua derivazione da specifiche cellule che risiedono all'interno di queste strutture.
A questo proposito c'è da segnalare una grossa dicotomia tra le componenti strutturali e l'incidenza delle varie forme tumorali.
L'adenocarcinoma duttale rappresenta circa il 90% delle neoplasie del pancreas
esocrino, sebbene il sistema duttale costituisca solo una piccola parte del
parenchima pancreatico (23%).
Il carcinoma acinare invece rappresenta solo l'1% di tutte le neoplasie del
pancreas anche se l'epitelio acinare costituisce più dell'80% dell'intera
struttura del pancreas.
Discrepanza che viene oggi connessa con l'ipotesi che le diverse neoplasie
possano derivare da una unica cellula staminale, dotata di potenzialità
differenziative plurime.
Ipotesi suggestiva che consentirebbe di spiegare la duttilità del processo carcinogenetico che spesso produce differenziazioni aberranti, o la presenza di tumori misti con la proliferazione di differenti tipi cellulari.
Altra possibilità è rappresentata dalla capacità delle cellule
mature di transdifferenziarsi.
Grande rilievo hanno, in proposito, le ricerche sugli adenocarcinomi
sperimentali del pancreas: neoplasie che si possono ottenere sia a partire da
strutture acinari che insulari. Ad una fase proliferativa iniziale, succede una
proliferazione di complessi tubuloghiandolari.
La differenziazione cellulare non rappresenta, com'era ritenuto, un processo univoco ed irreversibile mentre viene considerato come processo dinamico/plastico. La cellula staminale non avrebbe una sua identità rigidamente definita, potendo essere considerata essa stessa come uno stato della differenziazione cellulare {concetto di cellula staminale facoltativa). Anche cellule differenziate, se opportunamente stimolate, possono assumere il "ruolo" di cellule staminali.
Tutte o quasi tutte le cellule duttali del pancreas possono essere considerate cellule staminali potenzialifacoltative, con la capacità di rientrare nel ciclo replicativo, di perdere i marcatori differenziativi duttali, di attivare transitoriamente il gene omeostatico pancreatico Pdxl e successivamente di differenziarsi in cellule endocrine o acinari. Ovviamente questa cellula, peculiare per la sua capacità di proliferare, è l'elemento sul quale possono verificare mutazioni oncogene.
Sebbene il comparto duttale del pancreas possa essere considerato la maggior
"riserva" di cellule staminali potenziali, anche i compartì pancreatico maturo
endocrino e quello acinare hanno la capacità di dedifferenziarsi e di assumere
un fenotipo tubulare similduttale. Cellule acinari ed endocrine in cultura
possono transdifferenziarsi in cellule duttali, riattivare il gene Pdxl e dare
origine successivamente a cellule differenziate, sia di tipo acinare che
endocrino.
Da questi dati di fatto consegue che un determinato "fenotipo" tumorale non
deve necessariamente derivare da un solo tipo di cellula.
Nell'ambito delle neoplasie del pancreas vengono distinti tre gruppi che hanno
comportamento biologico differente:
-
benigno;
-
incerto (potenziale comportamento maligno);
-
maligno.
Le classificazioni delle malattie devono sempre essere considerate strumenti di
lavoro utili, ma non affatto definizioni rigide, stabili e meno che meno
definitive.
Servono invece per:
comprendere la patogenesi;
formulare la prognosi;
programmare la terapia.
Sono, inoltre, strumenti utili o necessari per promuovere l'adozione di un
"linguaggio" comune, indispensabile per rendere agevole la comunicazione delle
esperienze fra i più diversi operatori.
Per una migliore comprensione delle varie forme tumorali, finora note, nella
presente trattazione si è ritenuto utile adattare o "adeguare" la
classificazione istopatologica al tipo prevalente di presentazione "clinica"
così come essa viene colta dalle indagini radiologiche, che molto spesso
costituiscono il primo documento, in qualche modo "morfologico", di un problema
clinico che richiama l'attenzione del medico sull'addome o più specificatamente
sul pancreas.
I tumori pancreatici sono stati così suddivisi in due categorie: 1) tumori a
prevalente struttura solida; 2) tumori cistici.
Tumore epiteliale maligno composto da elementi
ghiandolari mucosecernenti con caratteri simili alle strutture duttali
pancreatiche normali. Sono sinonimi:
carcinoma duttale;
carcinoma esocrino;
carcinoma pancreatico.
Rappresenta circa il 90% di tutti i tumori del pancreas e la quarta causa di
morte per neoplasia in Europa e negli Stati Uniti. L'età più colpita è tra i 60
e 70 anni. Il sesso maschile predomina su quello femminile con rapporto
variabile da 2:1 a 1,1:1. L'incidenza del carcinoma del pancreas in Italia
varia nelle diverse regioni da 2 a 13 per 100.000 abitanti.
L'adenocarcinoma duttale del pancreas è state definito il "killer silenzioso"
per il suo decorse silente e per il successivo comportamento esplosive ed
altamente letale.
In tutto il mondo, la sopravvivenza per il carcinoma del pancreas è la più
bassa tra le 60 varianti più comuni di carcinoma.
Il sintomo più frequente ed importante è rappresentato dal dolore; stanchezza,
anoressia e calo ponderale caratterizzano la fase avanzata della malattia.
L'ittero ostruttivo di solito è il segno d'esordio della maggior parte dei
carcinomi della testa pancreatica. Tromboflebiti migranti si riscontrano nel
1025% dei pazienti sia nella fase conclamata di malattia che nei tumori ancora
clinicamente silenti. I meccanismi implicati nella patogenesi della
tromboflebite sono il rilascio da parte della neoplasia di:
fattori della necrosi tumorale,
fattori aggreganti piastrinici,
sostanze ad attività procoagulante, di interleuchina 1 e di interleuchina 6
da parte dei macrofagi associati alla neoplasia.
Nonostante gli indubbi progressi raggiunti nelle tecniche diagnostiche
radiologiche e la possibilià di ottenere in molti casi la diagnosi morfologica
preoperatoria con indagini citologiche condotte con agobiopsie sotto guida
ecografica, la maggior parte dei carcinomi pancreatici al momento della
diagnosi si presenta con:
diffusione ai tessuti molli peripancreatici;
metastasi linfonodali;
metastasi ematogene (in prima istanza epatiche).
La diagnosi precoce del carcinoma, prima della sua diffusione extrapancreatica,
è momento estremamente importante per migliorarne la prognosi. Purtroppo, la
rimozione chirurgica è possibile solo in una piccola percentuale di pazienti
(1520%) e, nella maggior parte dei carcinomi avanzati, la chemioterapia e la
radioterapia convenzionali, sinora tentate, si sono rivelate inefficaci.
La sopravvivenza mediana si aggira intorno alle 16 settimane dal momento della
presentazione, mentre la sopravvivenza a cinque anni è inferiore al 5%. A questo
proposito va richiamato che la rivalutazione patologica (tre distinti patologi
esperti di patologia pancreatica), clinica e statistica dei 4922 casi di
carcinoma pancreatico registrati dal 1990 al 1996 nel Registro Tumori
Finlandese , ha indicato che solo 89 pazienti erano sopravvissuti a distanza di
5 anni dalla diagnosi. 45 di questi casi (49%) erano risultati non essere
adenocarcinomi duttali, mentre in 18 non era stato eseguito un esame istologico
di conferma. Nei rimanenti 26 pazienti dei quali era disponibile l'esame
istologico, la conferma diagnostica di adenocarcinoma è stata formulata solo in
10 casi. Dai dati di questa ricerca si può quindi desumere:
• l'estrema aggressività del carcinoma pancreatico;
• l'importanza di una revisione istologica di tutti i carcinomi pancreatici nei
pazienti sopravvissuti a distanza.
Nonostante la causa del carcinoma del pancreas rimanga sconosciuta, numerosi
sono i fattori di rischio identificati per il suo sviluppo. L'esposizione alle
amine aromatiche, il fumo di sigaretta (contiene almeno 30 diversi tipi di
ammine aromatiche), la dieta ricca di carne, pesce e grassi (possibile sviluppo
di ammine nel processo di cottura) nonché l'abuso alcolico sono tra i fattori
che aumentano il rischio di insorgenza di questa neoplasia. Gli stessi fattori
sono anche implicati nello sviluppo della pancreatite cronica la quale, a sua
volta, è considerata uno dei fattori di rischio per lo sviluppo del carcinoma.
Tuttora controversa è l'opinione circa il ruolo causale giocato dalle diverse
forme di pancreatite cronica. è infatti difficile poter stabilire se il ruolo
della pancreatite cronica sia quello di favorire lo sviluppo del carcinoma o se
rappresenti invece un evento secondario all'ostruzione carcinomatosa del sistema
duttale, quindi non causale.
Non esistono invece dubbi per quanto riguarda il ruolo della pancreatite cronica
ereditaria, malattia autosomica dominante: i portatori di questa patologia,
all'età di 70 anni, hanno un rischio complessivo stimato attorno al 40%, potendo
raggiungere valori del 75% nei pazienti con malattia trasmessa per via paterna.
Tuttora continua ad essere dibattuto il ruolo del diabete mellito
insulinoresistente che compare nel 7080% dei pazienti con carcinoma
pancreatico. Nella maggior parte dei pazienti il riscontro del diabete di
solito concomita o precede di poco la diagnosi di carcinoma, ed è quindi
verosimile che possa considerarsi un epifenomeno. Tale riscontro tuttavia
riveste un ruolo importante perché può essere considerato, soprattutto in
pazienti senza anamnesi familiare positiva o fattori di rischio per diabete
noninsulino dipendente, un segno precoce di sviluppo della neoplasia. Il
carcinoma pancreatico può indurre diabete con diversi meccanismi: ostruzione
tumorale del sistema duttale e successivo viluppo di pancreatite cronica;
effetto carcinogenico diretto sulle insule; produzione di fattori diabetogeni.
Uno di questi, l"'islet amyloid polypeptide", capace di indurre
sperimentalmente insulinoresistenza, si osserva in concentrazione elevata nel
siero di pazienti con carcinoma pancreatico e diminuisce dopo l'asportazione
del tumore. La regressione del diabete, dopo asportazione del tumore, tuttavia
non rappresenta un elemento costante, verosimilmente in relazione alla gravità
delle alterazioni insulari sia prodotte. Secondo alcuni Autori il diabete deve
essere invece considerato come fattore capace di favorire lo sviluppo del
carcinoma, soprattutto quando duri da almeno cinque anni.
Il carcinoma che si sviluppa nei pazienti con diabete di lunga durata, o con
anamnesi positiva per diabete familiare, insorge in età più giovanile di 4 anni,
predilige la regione del corpocoda ed ha un istotipo più aggressivo.
Anomalie della giunzione biliopancreatica, con assenza di un canale comune,
possono rappresentare un fattore favorente; anche il pancreas anulare, stimato
in 1 caso su 6500 autopsie, ma attualmente identificato in 1 caso su 1000
colangiowirsungografie retrograde (ERCP), è considerato essere causa favorente
lo sviluppo di carcinoma nella porzione ventrale della testa pancreatica,
verosimilmente in relazione alla pancreatite cronica che si sviluppa in questo
segmento.
Circa il 10% dei carcinomi pancreatici si sviluppa in pazienti geneticamente
predisposti, con un'incidenza 13 volte superiore rispetto alla popolazione
generale. A differenza di altri carcinomi familiari ereditari, quali il
carcinoma del colon e della mammella, il carcinoma del pancreas ereditario
mostra una bassa penetranza (<10%) e non si discosta dal carcinoma sporadico per
l'età di comparsa.
Il carcinoma pancreatico ereditario appare estremamente polimorfo potendo essere
associato a diverse sindromi genetiche familiari:
• carcinoma colorettale ereditario non associato a poliposi (HNPCC) o Sindrome
di Lynch di tipo II, con mutazioni germinali nei geni di riparazione
dell'accoppiamento del DNA, hMSH2, hMLHl. Il rischio relativo è di 4.46;
• carcinoma ereditario della mammella e dell'ovaio, con mutazioni del gene
BRCA2;
• Sindrome di PeutzJeghers, con mutazioni germinali del gene STK11/LKB1;
• Sindrome del nevo displastico e melanoma, ma limitatamente alle famiglie con
difetto funzionale della proteina pl6INK4;
• pancreatiti ereditarie, con mutazione del gene del tripsinogeno cationico
(PRSS1), con rischio di 53 volte superiore.
In uno studio di screening condotto su 38 pazienti con familiarità per
carcinoma pancreatico, ed attuato con studi ecoendoscopici, e nei casi positivi
con agoaspirato, ERCP e TAC, sono state riscontrate 6 masse pancreatiche, con un
tasso di diagnosi di lesioni clinicamente rilevanti del 5,3% (2 su 38), pari
alla percentuale dei casi falsi positivi (2 su 38). L'esame istologico dei
pezzi operatori ha evidenziato un carcinoma duttale, paziente ancora vivo a 5
anni dall'intervento, una neoplasia papillare mucinosa intraduttale, due
cistoadenomi sierosi e due masse non tumorali.
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Mucinous, noncystic carcinoma
Gli esami radiologici più importanti sono rappresentati dall'ecografia transaddominale o dalla
ecoendoscopia transduodenale, dalla TAC, dalla RMN e dalla ERCP.
L'aspetto è quello di una massa di dimensioni relativamente piccole (24 cm alla
testa, più grande alla coda), a margini infiltrativi, di aspetto disomogeneo e
di solito ipoecogena. Segni accessori importanti sono la stenosi e la
dilatazione del dotto di Wirsung e del coledoco e, negli stadi più avanzati,
l'infiltrazione del peduncolo vascolare, del retroperitoneo, la presenza di
linfonodi ingranditi e di metastasi epatiche. Marcatori sierici tumorali,
quali il CA199 ed il CEA, sono frequentemente aumentati nel carcinoma
pancreatico, ma non presentano sufficiente sensibilità e specificità.
L'applicazione di nuovi marcatori sierici, usati da soli come l'osteopontina o
in combinazione con il CA 199 come il MIC1 (citochina1 sierica di inibizione
dei macrofagi), sembra essere promettente.
Dei molti geni implicati nella cancerogenesi pancreatica nessuno si è
dimostrato affidabile nello screening dei pazienti.
Anche se da una metanalisi su tutti gli studi pubblicati tra il 1988 e il 2003,
sulle mutazioni del Kras nelle lesioni iperplastiche e displastiche del
pancreas, riclassificate in accordo con la nomenclatura della neoplasia
intraepiteliale del pancreas (PanIN), sembrerebbe esserci correlazione tra le
mutazioni del Kras e il carcinoma duttale. In pazienti con carcinoma del
pancreas l'incidenza di mutazioni del Kras correla con la gravità della
displasia: 36%, 44%, e 87% nelle lesioni rispettivamente PanlNlA, 1B, e 23 (P
<.001). Pazienti con pancreatite cronica di durata maggiore a tre anni,
presentano un tasso di mutazioni del Kras pari al 10%. La correlazione tra
l'incidenza delle mutazioni del Kras con il grado di displasia nelle lesioni
PanIN e la durata di malattia nella pancreatite cronica, sottolinea l'importanza
di queste modificazioni geniche nello sviluppo del carcinoma pancreatico.
Tuttavia l'utilizzo clinico della ricerca delle mutazioni del Kras condotta sul
siero, succo duodenale, succo pancreatico e sulle feci si è dimostrata non
sufficientemente sensibile.
Studi di analisi proteomica del succo pancreatico in pazienti portatori di
carcinoma pancreatico hanno recentemente rilevato un totale di 170 distinte
proteine con una significativa differenza rispetto a soggetti sani. Tra queste
erano presenti proteine note
quali il CEA, il MUC1 ed altre mai identificate nel succo pancreatico come
l'antigene associato a rigetto tumorale pg%, l'arurocidina e il PAP2, proteina
con 85% di omologia con la proteina HIP/PAP superespressa nel carcinoma
pancreatico, epatico, intestinale e nella pancreatite cronica.
La scoperta di nuovi marcatori tumorali, con il metodo dell'analisi spriale
dell'espressione genica (SAGE), comparando tutti i geni sovraespressi o
sottoespressi nel carcinoma pancreatico rispetto al normale, procede a tale
velocità che è estremamente difficile rimanerne al passo e ancora più difficile
è il compito di validarne l'utilità clinica.
In due terzi dei casi il carcinoma si localizza alla
testa del pancreas e, in un terzo, nel corpocoda. Il coinvolgimento dell'intero
organo e la presentazione multifocale rappresentano una rarità. All'atto della
diagnosi, le dimensioni medie del carcinoma della testa sono sensibilmente
inferiori (23 cm) rispetto a quelle del corpocoda (57 cm). Il carcinoma di
solito è caratterizzato da una massa solida, a margini infiltrativi, di colorito
biancastro e consistenza durolignea. Il carcinoma nelle fasi avanzate di
malattia può presentare un aspetto disomogeneo e talora "cistico". Tale aspetto
può originare sia da modificazioni regressive del tumore stesso (necrosi ed
emorragia), sia dalla presenza, intra o peritumorale, di cisti da ritenzione (secondarie
all'ostruzione del sistema duttale). Tali modificazioni cistiche possono
erroneamente far considerare questi carcinomi duttali come "cistoadenocarcinomi"
o "carcinomi intraduttali".
Il carcinoma della testa pancreatica, più frequentemente localizzato nella porzione anteriore rispetto al processo uncinato, si
associa di solito a stenosi del coledoco terminale (ittero) e del dotto di
Wirsung (pancreatite cronica ostruttiva). Nelle fasi avanzate può
estendersi alla papilla di Vater ed infiltrare il duodeno. Il carcinoma del
corpo e della coda tonde invece ad invaderp il retroperitoneo, lo stomaco, il
colon, l'omento, la milza ed i surreni.
Adenocarcinoma duttale differenziale
Adenocarcinoma duttale scarsamente differenziato
Carcinoma, variante anaplastico
Le caratteristiche istopatologiche salienti del carcinoma del pancreas sono rappresentate da:
- presenza di strutture similduttali infiltranti;
- ricca componente stromale desmoplastica;
- frequente invasione perineurale.
La componente ghiandolare ricalca, in misura variabile, i caratteri dell'epitelio colonnare dei dotti pancreatici, ma non possiede caratteri distintivi rispetto alla componente ghiandolare neoplastica che origina dal sistema biliare e dalle strutture della papilla di Vater. La componente epiteliale neoplastica può essere organizzara in aspetti tubulari, cribriformi, papillari ed in altri ancora.
Il grading della neoplasia, basato su criteri citoarchitettonici, prevede tre
gradi:
G1, presenza di strutture ghiandolari ben differenziate;
G2, presenza di strutture ghiandolari moderatamente differenziate;
G3, presenza di strutture ghiandolari scarsamente differenziate, di
differenziazione mucoepidermoide o di strutture pleomorfe.
La presenza di reazione desmoplastica conferisce alla neoplasia una consistenza
lignea ed in casi particolari un aspetto definito a "cicatrice".
La desmoplasia
induce una considerevole riduzione del letto vascolare, che costituisce uno dei
segni utili per la diagnosi differenziale radiologica Lia tessuto normale e
carcinoma. Carattere che, nella pratica clinica, è reso meno evidente dalle
concomitanti modificazioni fibrose che si instaurano nel parenchima
pancreatico peritumorale (pancreatite cronica ostruttiva).
Il tessuto fibroso denso è costituito prevalentemente da collagene di tipo I e
IV, da fibronectina e più raramente da collagene tipo III. L'infiltrazione
neoplastica negli spazi perineurali è un altro aspetto assai caratteristico del
carcinoma duttale, essendo riscontrabile nel 70%88% dei casi.
I caratteri immunoistochimici più rilevanti ricalcano il fenotipo della cellula
duttale, con la positività per il CEA, il CA 199, il DUPAN2, per le
citocheratine 7,8,18,19 e solo raramente per la citocheratina 20. In
particolare, le cellule tumorali del carcinoma duttale esprimono
MUClpositività e MUC2negatività. Il MUC1 è normalmente espresso nei
dotti pancreatici intralobulari normali, mentre il MUC2 è assente sia nei dotti
pancreatici maggiori che interlobulari. La positività per il MUC5AC, marcatore
di mucine di tipo gastrico ed assente nei dotti pancreatici normali, può essere
considerato un segno di transdifferenziazione della neoplasia duttale
pancreatica in senso gastrico.
Varianti istologiche. Sono considerate quelle neoplasie che presentano una
seppur minima componente di adenocarcinoma duttale classico; i caratteri clinici e la
sopravvivenza sono sovrapponibili.
Queste varianti sono essenzialmente rappresentate da:
carcinoma mucinoso noncistico, caratterizzalo da una massiccia produzione di
muco e da una componente papillare mucinosa intraduttale, più o meno evidente;
carcinoma adenosquamoso, caratterizzato da aspetti misti adenocarcinomatosi e
di carcinoma squamoso, con frequenti aree similsarcomatose;
carcinoma anaplastico, caratterizzato da aspetti istologici variabili con
presenza di cellule giganti, pleomorfe;
carcinoma a cellule giganti di tipo similosteoclastico caratterizzato dalla
presenza di numerose cellule giganti plurinucleate, simili agli osteoclasti;
carcinoma a cellule chiare, composto prevalentemente da cellule pleomorfe a
citoplasma chiaro ricco di glicogeno;
carcinoma misto duttaleendocrino, caratterizzato dalla presenza di una
componente ghiandolare che alle indagini immunoistochimiche per i marcatori
endocrini mostra una cospicua presenza di elementi endocrini strettamente
commisti alle cellule duttali, positive viceversa per le mucine. La componente
endocrina, per definizione, deve rappresentare almeno un terzo della neoplasia
(la maggior parte degli adenocarcinomi duttali classici presenta una componente
endocrina sparsa, che tuttavia non è sufficiente per classificarlo come tumore
misto);
carcinoma con i caratteri morfologici del tipo "midollare", caratterizzato da
crescita espansiva, da spiccato infiltrato infiammatorio peritumorale e da
instabiltà dei microsatelliti.
La diagnosi differenziale dell'adenocarcinoma
duttale di maggior impatto clinico si pone con:
-
la pancreatite cronica (nelle sue varie forme);
-
i tumori della papilla di Vater (prognosi migliore).
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