Neoplasie del pancreas esocrino ed istotipi

appunti personali del dott. Claudio Italiano

 

Per approfondire lo studio cfr:

Pseudocisti pancreatiche

Nutrizione parenterale

 

Generalità

Le neoplasie pancreatiche vengono  distinte in base alla loro differenziazione e caratteristiche Fenotipiche. Sono tutte proprietà che riflettono la tendenza, espressa in grado diverso nelle singole neoplasie, alla differenziazione nella direzione di una, o più, delle tre strutture epiteliali che costituiscono il pancreas normale (dotti, acini, insule). Questo concetto non implica necessariamente che il fenotipo di una neoplasia rifletta la sua derivazione da specifiche cellule che risiedono all'interno di queste strutture. A questo proposito c'è da segnalare una grossa dicotomia tra le componenti strutturali e l'incidenza delle varie forme tumorali. L'adenocarcinoma duttale rappresenta circa il 90% delle neoplasie del pancreas esocrino, sebbene il sistema duttale costituisca solo una piccola parte del parenchima pancreatico (2-3%). Il carcinoma acinare invece rappresenta solo l'1% di tutte le neoplasie del pancreas anche se l'epitelio acinare costituisce più dell'80% dell'intera struttura del pancreas.
Discrepanza che viene oggi connessa con l'ipotesi che le diverse neoplasie possano derivare da una unica cellula staminale, dotata di potenzialità differenziative plurime. Ipotesi suggestiva che consentirebbe di spiegare la duttilità del processo carcinogenetico che spesso produce differenziazioni aberranti, o la presenza di tumori misti con la proliferazione di differenti tipi cellulari. Altra possibilità è rappresentata dalla capacità delle cellule mature di transdifferenziarsi.
Grande rilievo hanno, in proposito, le ricerche sugli adenocarcinomi sperimentali del pancreas: neoplasie che si possono ottenere sia a partire da strutture acinari che insulari. Ad una fase proliferativa iniziale, succede una proliferazione di complessi tubulo-ghiandolari. La differenziazione cellulare non rappresenta, com'era ritenuto, un processo univoco ed irreversibile mentre viene considerato come processo dinamico/plastico. La cellula staminale non avrebbe una sua identità rigidamente definita, potendo essere considerata essa stessa come uno stato della differenziazione cellulare {concetto di cellula staminale facoltativa). Anche cellule differenziate, se opportunamente stimolate, possono assumere il "ruolo" di cellule staminali. Tutte o quasi tutte le cellule duttali del pancreas possono essere considerate cellule staminali potenziali-facoltative, con la capacità di rientrare nel ciclo replicativo, di perdere i marcatori differenziativi duttali, di attivare transitoriamente il gene omeo-statico pancreatico Pdxl e successivamente di differenziarsi in cellule endocrine o acinari. Ovviamente questa cellula, peculiare per la sua capacità di proliferare, è l'elemento sul quale possono verificare mutazioni oncogene. Sebbene il comparto duttale del pancreas possa essere considerato la maggior "riserva" di cellule staminali potenziali, anche i compartì pancreatico maturo endocrino e quello acinare hanno la capacità di de-differenziarsi e di assumere un fenotipo tubulare simil-duttale. Cellule acinari ed endocrine in cultura possono trans-differenziarsi in cellule duttali, riattivare il gene Pdxl e dare origine successivamente a cellule differenziate, sia di tipo acinare che endocrino.
Da questi dati di fatto consegue che un determinato "fenotipo" tumorale non deve necessariamente derivare da un solo tipo di cellula.
Nell'ambito delle neoplasie del pancreas vengono distinti tre gruppi che hanno comportamento biologico differente:
- benigno;
- incerto (potenziale comportamento maligno);
- maligno.
Le classificazioni delle malattie devono sempre essere considerate strumenti di lavoro utili, ma non affatto definizioni rigide, stabili e meno che meno definitive.
Servono invece per:
- comprendere la patogenesi;
- formulare la prognosi;
- programmare la terapia.
Sono, inoltre, strumenti utili o necessari per pro-muovere l'adozione di un "linguaggio" comune, indispensabile per rendere agevole la comunicazione delle esperienze fra i più diversi operatori.
Per una migliore comprensione delle varie forme tumorali, finora note, nella presente trattazione si è ritenuto utile adattare o "adeguare" la classificazione istopatologica al tipo prevalente di presentazione "clinica" così come essa viene colta dalle indagini radiologiche, che molto spesso costituiscono il primo documento, in qualche modo "morfologico", di un problema clinico che richiama l'attenzione del medico sull'addome o più specificatamente sul pancreas.
I tumori pancreatici sono stati così suddivisi in due categorie: 1) tumori a prevalente struttura solida; 2) tumori cistici.

Tumori a prevalente struttura solida

Adenocarcinoma duttale.

 Tumore epiteliale maligno composto da elementi ghiandolari muco-secernenti con caratteri simili alle strutture duttali pancreatiche normali. Sono sinonimi:
- carcinoma duttale;
- carcinoma esocrino;
- carcinoma pancreatico.

Rappresenta circa il 90% di tutti i tumori del pancreas e la quarta causa di morte per neoplasia in Europa e negli Stati Uniti. L'età più colpita è tra i 60 e 70 anni. Il sesso maschile predomina su quello femminile con rapporto variabile da 2:1 a 1,1:1. L'incidenza del carcinoma del pancreas in Italia varia nelle diverse regioni da 2 a 13 per 100.000 abitanti.
L'adenocarcinoma duttale del pancreas è state definito il "killer silenzioso" per il suo decorse silente e per il successivo comportamento esplosive ed altamente letale. In tutto il mondo, la sopravvivenza per il carcinoma del pancreas è la più bassa tra le 60 varianti più comuni di carcinoma. Il sintomo più frequente ed importante è rappresentato dal dolore; stanchezza, anoressia e calo ponderale caratterizzano la fase avanzata della malattia. L'ittero ostruttivo di solito è il segno d'esordio della maggior parte dei carcinomi della testa pancreatica. Tromboflebiti migranti si riscontrano nel 10-25% dei pazienti sia nella fase conclamata di malattia che nei tumori ancora clinicamente silenti. I meccanismi implicati nella patogenesi della tromboflebite sono il rilascio da parte della neoplasia di:
- fattori della necrosi tumorale,
- fattori aggreganti piastrinici,
- sostanze ad attività procoagulante, di interleuchina 1 e di interleuchina 6 da parte dei macrofagi associati alla neoplasia.
Nonostante gli indubbi progressi raggiunti nelle tecniche diagnostiche radiologiche e la possibilià di ottenere in molti casi la diagnosi morfologica preo-peratoria con indagini citologiche condotte con agobiopsie sotto guida ecografica, la maggior parte dei carcinomi pancreatici al momento della diagnosi si presenta con:
- diffusione ai tessuti molli peripancreatici;
- metastasi linfonodali;
- metastasi ematogene (in prima istanza epatiche).
La diagnosi precoce del carcinoma, prima della sua diffusione extrapancreatica, è momento estremamente importante per migliorarne la prognosi. Purtroppo, la rimozione chirurgica è possibile solo in una piccola percentuale di pazienti (15-20%) e, nella maggior parte dei carcinomi avanzati, la chemioterapia e la radioterapia convenzionali, sinora tentate, si sono rivelate inefficaci. La sopravvivenza mediana si aggira intorno alle 16 settimane dal momento della presentazione, mentre la sopravvivenza a cinque anni è inferiore al 5%. A questo proposito va richiamato che la rivalutazione patologica (tre distinti patologi esperti di patologia pancreatica), clinica e statistica dei 4922 casi di carcinoma pancreatico - registrati dal 1990 al 1996 nel Registro Tumori Finlandese -, ha indicato che solo 89 pazienti erano sopravvissuti a distanza di 5 anni dalla diagnosi. 45 di questi casi (49%) erano risultati non essere adenocarcinomi duttali, mentre in 18 non era stato eseguito un esame istologico di conferma. Nei rimanenti 26 pazienti dei quali era disponibile l'esame istologico, la conferma diagnostica di adenocarcinoma è stata formulata solo in 10 casi. Dai dati di questa ricerca si può quindi desumere:
• l'estrema aggressività del carcinoma pancreatico;
• l'importanza di una revisione istologica di tutti i carcinomi pancreatici nei pazienti sopravvissuti a distanza.
Nonostante la causa del carcinoma del pancreas rimanga sconosciuta, numerosi sono i fattori di rischio identificati per il suo sviluppo. L'esposizione alle amine aromatiche, il fumo di sigaretta (contiene almeno 30 diversi tipi di ammine aromatiche), la dieta ricca di carne, pesce e grassi (possibile sviluppo di ammine nel processo di cottura) nonché l'abuso alcolico sono tra i fattori che aumentano il rischio di insorgenza di questa neoplasia. Gli stessi fattori sono anche implicati nello sviluppo della pancreatite cronica la quale, a sua volta, è considerata uno dei fattori di rischio per lo sviluppo del carcinoma. Tuttora controversa è l'opinione circa il ruolo causale giocato dalle diverse forme di pancreatite cronica. È infatti difficile poter stabilire se il ruolo della pancreatite cronica sia quello di favorire lo sviluppo del carcinoma o se rappresenti invece un evento secondario all'ostruzione carcinomatosa del sistema duttale, quindi non causale.
Non esistono invece dubbi per quanto riguarda il ruolo della pancreatite cronica ereditaria, malattia autosomica dominante: i portatori di questa patologia, all'età di 70 anni, hanno un rischio complessivo stimato attorno al 40%, potendo raggiungere valori del 75% nei pazienti con malattia trasmessa per via paterna.
Tuttora continua ad essere dibattuto il ruolo del diabete mellito insulino-resistente che compare nel 70-80% dei pazienti con carcinoma pancreatico. Nella maggior parte dei pazienti il riscontro del diabete di solito concomita o precede di poco la diagnosi di carcinoma, ed è quindi verosimile che possa considerarsi un epifenomeno. Tale riscontro tuttavia riveste un ruolo importante perché può essere considerato, soprattutto in pazienti senza anamnesi familiare positiva o fattori di rischio per diabete non-insulino dipendente, un segno precoce di sviluppo della neoplasia. Il carcinoma pancreatico può indurre diabete con diversi meccanismi: - ostruzione tumorale del sistema duttale e successivo -viluppo di pancreatite cronica; - effetto carcinogenico diretto sulle insule; - produzione di fattori diabetogeni. Uno di questi, l"'islet amyloid polypeptide", capace di indurre sperimentalmente insulino-resistenza, si osserva in concentrazione elevata nel siero di pazienti con carcinoma pancreatico e diminuisce dopo l'asportazione del tumore. La regressione del diabete, dopo asportazione del tumore, tuttavia non rappresenta un elemento costante, verosimilmente in relazione alla gravità delle alterazioni insulari sia prodotte. Secondo alcuni Autori il diabete deve essere invece considerato come fattore capace di favorire lo sviluppo del carcinoma, soprattutto quando duri da almeno cinque anni.
Il carcinoma che si sviluppa nei pazienti con diabete di lunga durata, o con anamnesi positiva per diabete familiare, insorge in età più giovanile di 4 anni, predilige la regione del corpo-coda ed ha un istotipo più aggressivo.
Anomalie della giunzione bilio-pancreatica, con assenza di un canale comune, possono rappresentare un fattore favorente; anche il pancreas anulare, stimato in 1 caso su 6500 autopsie, ma attualmente identificato in 1 caso su 1000 colangio-wirsungografie retrograde (ERCP), è considerato essere causa favorente lo sviluppo di carcinoma nella porzione ventrale della testa pancreatica, verosimilmente in relazione alla pancreatite cronica che si sviluppa in questo segmento.
Circa il 10% dei carcinomi pancreatici si sviluppa in pazienti geneticamente predisposti, con un'incidenza 13 volte superiore rispetto alla popolazione generale. A differenza di altri carcinomi familiari ereditari, quali il carcinoma del colon e della mammella, il carcinoma del pancreas ereditario mostra una bassa penetranza (<10%) e non si discosta dal carcinoma sporadico per l'età di comparsa.
Il carcinoma pancreatico ereditario appare estremamente polimorfo potendo essere associato a diverse sindromi genetiche familiari:
• carcinoma colorettale ereditario non associato a poliposi (HNPCC) o Sindrome di Lynch di tipo II, con mutazioni germinali nei geni di riparazione dell'accoppiamento del DNA, hMSH2, hMLHl. Il rischio relativo è di 4.46;
• carcinoma ereditario della mammella e dell'ovaio, con mutazioni del gene BRCA2;
• Sindrome di Peutz-Jeghers, con mutazioni germinali del gene STK11/LKB1;
• Sindrome del nevo displastico e melanoma, ma limitatamente alle famiglie con difetto funzionale della proteina pl6INK4;
• pancreatiti ereditarie, con mutazione del gene del tripsino-geno cationico (PRSS1), con rischio di 53 volte superiore.
In uno studio di screening condotto su 38 pazienti con familiarità per carcinoma pancreatico, ed attuato con studi ecoendo-scopici, e nei casi positivi con agoaspirato, ERCP e TAC, sono state riscontrate 6 masse pancreatiche, con un tasso di diagnosi di lesioni clinicamente rilevanti del 5,3% (2 su 38), pari alla percentuale dei casi falsi positivi (2 su 38). L'esame istologico dei pezzi operatori ha evidenziato un carcinoma duttale, paziente ancora vivo a 5 anni dall'intervento, una neoplasia papillare mucinosa intraduttale, due cistoadenomi sierosi e due masse non tumorali.

Caratteri radiologici e indagini di laboratorio.

Mucinous, non-cystic carcinoma

Gli esami radiologici più importanti sono rappresentati dall'ecografia transaddominale o dalla ecoendoscopia transduodenale, dalla TAC, dalla RMN e dalla ERCP. L'aspetto è quello di una massa di dimensioni relativamente piccole (2-4 cm alla testa, più grande alla coda), a margini infiltrativi, di aspetto disomogeneo e di solito ipoecogena. Segni accessori importanti sono la stenosi e la dilatazione del dotto di Wirsung e del coledoco e, negli stadi più avanzati, l'infiltrazione del peduncolo vascolare, del retroperitoneo, la presenza di linfonodi ingranditi e di metastasi epatiche. Marcatori sierici tumorali, quali il CA19-9 ed il CEA, sono frequentemente aumentati nel carcinoma pancreatico, ma non presentano sufficiente sensibilità e specificità. L'applicazione di nuovi marcatori sierici, usati da soli come l'osteopontina o in combinazione con il CA 19-9 come il MIC-1 (citochina-1 sierica di inibizione dei macrofagi), sembra essere promettente.
Dei molti geni implicati nella cancerogenesi pancreatica nessuno si è dimostrato affidabile nello screening dei pazienti.
Anche se da una metanalisi su tutti gli studi pubblicati tra il 1988 e il 2003, sulle mutazioni del K-ras nelle lesioni iperplastiche e displastiche del pancreas, riclassificate in accordo con la nomenclatura della neoplasia intraepiteliale del pancreas (PanIN), sembrerebbe esserci correlazione tra le mutazioni del K-ras e il carcinoma duttale. In pazienti con carcinoma del pancreas l'incidenza di mutazioni del K-ras correla con la gravità della displasia: 36%, 44%, e 87% nelle lesioni rispettivamente PanlN-lA, 1B, e 2-3 (P <.001). Pazienti con pancreatite cronica di durata maggiore a tre anni, presentano un tasso di mutazioni del K-ras pari al 10%. La correlazione tra l'incidenza delle mutazioni del K-ras con il grado di displasia nelle lesioni PanIN e la durata di malattia nella pancreatite cronica, sottolinea l'importanza di queste modificazioni geniche nello sviluppo del carcinoma pancreatico. Tuttavia l'utilizzo clinico della ricerca delle mutazioni del K-ras condotta sul siero, succo duodenale, succo pancreatico e sulle feci si è dimostrata non sufficientemente sensibile.
Studi di analisi proteomica del succo pancreatico in pazienti portatori di carcinoma pancreatico hanno recentemente rilevato un totale di 170 distinte proteine con una significativa differenza rispetto a soggetti sani. Tra queste erano presenti proteine note quali il CEA, il MUC1 ed altre mai identificate nel succo pancreatico come l'antigene associato a rigetto tumorale pg%, l'arurocidina e il PAP-2, proteina con 85% di omologia con la proteina HIP/PAP superespressa nel carcinoma pancreatico, epatico, intestinale e nella pancreatite cronica.
La scoperta di nuovi marcatori tumorali, con il metodo dell'analisi spriale dell'espressione genica (SAGE), comparando tutti i geni sovraespressi o sottoespressi nel carcinoma pancreatico rispetto al normale, procede a tale velocità che è estremamente difficile rimanerne al passo e ancora più difficile è il compito di validarne l'utilità clinica.

Caratteri macroscopici.

In due terzi dei casi il carcinoma si localizza alla testa del pancreas e, in un terzo, nel corpo-coda. Il coinvolgimento dell'intero organo e la presentazione multifocale rappresentano una rarità. All'atto della diagnosi, le dimensioni medie del carcinoma della testa sono sensibilmente inferiori (2-3 cm) rispetto a quelle del corpo-coda (5-7 cm). Il carcinoma di solito è caratterizzato da una massa solida, a margini infiltrativi, di colorito biancastro e consistenza duro-lignea. Il carcinoma nelle fasi avanzate di malattia può presentare un aspetto disomogeneo e talora "cistico". Tale aspetto può originare sia da modificazioni regressive del tumore stesso (necrosi ed emorragia), sia dalla presenza, intra o peritumorale, di cisti da ritenzione (secondarie all'ostruzione del sistema duttale). Tali modificazioni cistiche possono erroneamente far considerare questi carcinomi duttali come "cistoadenocarcinomi" o "carcinomi intraduttali".
Il carcinoma della testa pancreatica, più frequentemente localizzato nella porzione anteriore rispetto al processo uncinato, si associa di solito a stenosi del coledoco terminale (ittero) e del dotto di Wirsung (pancreatite cronica ostruttiva). Nelle fasi avanzate può estendersi alla papilla di Vater ed infiltrare il duodeno. Il carcinoma del corpo e della coda tonde invece ad invaderp il retroperitoneo, lo stomaco, il colon, l'omento, la milza ed i surreni.

Caratteri microscopici.

 

Adenocarcinoma duttale differenziale

Adenocarcinoma duttale scarsamente differenziato

Carcinoma, variante anaplastico

Le caratteristiche istopatologiche salienti del carcinoma del pancreas sono rappresentate da:
- presenza di strutture simil-duttali infiltranti;
- ricca componente stromale desmoplastica;
- frequente invasione perineurale.
La componente ghiandolare ricalca, in misura variabile, i caratteri dell'epitelio colonnare dei dotti pancreatici, ma non possiede caratteri distintivi rispetto alla componente ghiandolare neoplastica che origina dal sistema biliare e dalle strutture della papilla di Vater. La componente epiteliale neoplastica può essere organizzara in aspetti tubulari, cribriformi, papillari ed in altri ancora.
Il grading della neoplasia, basato su criteri citoarchitettonici, prevede tre gradi:
- G1, presenza di strutture ghiandolari ben differenziate;
- G2, presenza di strutture ghiandolari moderatamente differenziate;
- G3, presenza di strutture ghiandolari scarsamente differenziate, di differenziazione mucoepidermoide o di strutture pleomorfe. La presenza di reazione desmoplastica conferisce alla neoplasia una consistenza lignea ed in casi particolari un aspetto definito a "cicatrice". La desmoplasia induce una considerevole riduzione del letto vascolare, che costituisce uno dei segni utili per la diagnosi differenziale radiologica Lia tessuto normale e carcinoma. Carattere che, nella pratica clinica, è reso meno evidente dalle concomitanti modificazioni fibrose che si instaurano nel parenchima pancreatico peri-tumorale (pancreatite cronica ostruttiva).
Il tessuto fibroso denso è costituito prevalentemente da collagene di tipo I e IV, da fibronectina e più raramente da collagene tipo III. L'infiltrazione neoplastica negli spazi perineurali è un altro aspetto assai caratteristico del carcinoma duttale, essendo riscontrabile nel 70%-88% dei casi.


I caratteri immunoistochimici più rilevanti ricalcano il fenotipo della cellula duttale, con la positività per il CEA, il CA 19-9, il DUPAN-2, per le citocheratine 7,8,18,19 e solo raramente per la citocheratina 20. In particolare, le cellule tumorali del carcinoma duttale esprimono MUCl-positività e MUC2-negatività. Il MUC1 è normalmente espresso nei dotti pancreatici intralobulari normali, mentre il MUC2 è assente sia nei dotti pancreatici maggiori che interlobulari. La positività per il MUC5AC, marcatore di mucine di tipo gastrico ed assente nei dotti pancreatici normali, può essere considerato un segno di trans-differenziazione della neoplasia duttale pancreatica in senso gastrico.
Varianti istologiche. Sono considerate quelle neoplasie che presentano una seppur minima componente di adenocarcinoma duttale classico; i caratteri clinici e la sopravvivenza sono sovrapponibili.
Queste varianti sono essenzialmente rappresentate da:
- carcinoma mucinoso non-cistico, caratterizzalo da una massiccia produzione di muco e da una componente papillare mucinosa intraduttale, più o meno evidente;
- carcinoma adenosquamoso, caratterizzato da aspetti misti adenocarcinomatosi e di carcinoma squamoso, con frequenti aree simil-sarcomatose;
- carcinoma anaplastico, caratterizzato da aspetti istologici variabili con presenza di cellule giganti, pleomorfe;
- carcinoma a cellule giganti di tipo simil-osteoclastico caratterizzato dalla presenza di numerose cellule giganti plurinucleate, simili agli osteoclasti;
- carcinoma a cellule chiare, composto prevalentemente da cellule pleomorfe a citoplasma chiaro ricco di glicogeno;
- carcinoma misto duttale-endocrino, caratterizzato dalla presenza di una componente ghiandolare che alle indagini immunoistochimiche per i marcatori endocrini mostra una cospicua presenza di elementi endocrini strettamente commisti alle cellule duttali, positive viceversa per le mucine. La componente endocrina, per definizione, deve rappresentare almeno un terzo della neoplasia (la maggior parte degli adenocarcinomi duttali classici presenta una componente endocrina sparsa, che tuttavia non è sufficiente per classificarlo come tumore misto);
- carcinoma con i caratteri morfologici del tipo "midollare", caratterizzato da crescita espansiva, da spiccato infiltrato infiammatorio peritumorale e da instabiltà dei microsatelliti.
La diagnosi differenziale dell'adenocarcinoma
duttale di maggior impatto clinico si pone con:
- la pancreatite cronica (nelle sue varie forme);
- i tumori della papilla di Vater (prognosi migliore).

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