Diagnostica funzionale epatica

Come capire se il fegato funziona bene?

(cfr anche studio del profilo epatico)
Per studiare il fegato ci viene incontro la diagnostica funzionale, intesa come strumento per la diagnosi delle patologie. Poter valutare la funzionalità epatica è difficile date le molteplici funzioni epatiche ed occorrono un numero elevato di indagini; si è arrivati a definire le sindrome clinico-bioumorali, cioè quadri clinici associati ad esami di laboratorio: esse sono 5:
- La sindrome da ritenzione biliare;
- la s. da insufficienza epatocellulare;
- la s. da necrosi epatocitaria;
- la s. da flogosi acuta
- la s. da infiammazione subacuta cronica con infiltrato mesenchimale.

Pertanto un epatopaziente dovrà presentare uno o più esami di laboratorio alterati per essere inquadrato in tali sindromi.
La sindrome da ritenzione biliare si caratterizza per aumento della bilirubina glicuronata, colalemia con bilirubinuria ed aumento della F.A., se essa è insorta da poco tempo il parenchima è risparmiato;
La sindrome da insufficienza epatocitaria è caratterizzata da una riduzione delle funzioni metaboliche del fegato con riduzione dell’albumina, del fibrinogeno, perchè queste sostanze sono create dal fegato ecc.
La sindrome da necrosi è data dalla distruzione delle cellule con morte delle cellule e notevole rialzo delle transaminasi ed altri enzimi come l’Ornitilcarbamiltransferasi, OCT, sorbitolo deidrogenasi SDH dentro le cellule;
La sindrome da flogosi acuta con aumento della VES e della frazione gamma, delle delle IgG;
La sindrome da flogosi subacuta con attivazione mesenchimale ed aumento delle gammaglobuline, soprattutto le IgG.
Lo specialista deve utilizzare gli esami più utili per giungere alla definizione della sindrome bioumorale.

STUDIO DELLA FUNZIONE PROTIDOMETABOLICA

Comprende il dosaggio delle proteine totali e frazionate; una cosa importante è che l'albumina è una proteina di esclusiva pertinenza epatica mentre gli anticorpi hanno una diversa origine; L’ipoalbuminemia può dipendere da: 1) ridotta sintesi epatica o 2) aumentata perdita col rene; nel cirrotico si perdono per stasi attraverso l’apparato digerente; nell’epatite cronica è ridotta l’albumina ed il grado di ipoalbuminemia cresce con la patologia. Anche le gammaglobuline aumentano nelle affezioni croniche per attivazione mesenchimale ed aumento degli autoanticorpi, con aumento delle gammaglobuline delle varie classi, M A e G; però nelle fasi iniziali l’aumento è a carico delle IgM quindi delle IgG; nella cirrosi aumentano le IgA, per cui è possibile dire se l’epatopatia ha origine recente (IgM) o di insorgenza cronica (IgA ed IgG) ; si possono inoltre ricercare gli autoanticorpi ANA, SMA o antimuscolo liscio, ANCA o anticitoplasma. Altri esami comprendono il dosaggio dell’aptoglobina, il cui dosaggio è compreso tra 0.5 ed 1 mg e si riduce fino a scomparire in relazione al danno epatico. Un aumento delle IgG può correlarsi all’aumento degli autoanticorpi. Altra indagine è lo studio dell’ammoniemia perchè occorrono tempi rapidi di esecuzione; l’NH3 è un prodotto di degradazione delle proteine e l’eliminazione è epatica ed anche l’ammoniemia è indice di funzionalità. La cosa più importante è il complesso protrombinico e può dipendere dalla Vit. K, per cui valutando il tempo di protrombina , che dipende dal fattore V, X ed VII che sono vit. K dipendenti si può stabilire se il difetto è epatico o da carenza alimentare; per cui si procede somministrando Vit. K ma nell’epatopaziente la sintesi resta sempre bassa.

STUDIO DELLA FUNZIONE GLICOMETABOLICA DEL FEGATO

Il fegato è il magazzino per il glucoso che è immagazzinato come glicogeno. Si è visto che nelle epatopatie croniche si ha una maggiore dismissione del glucoso con aumento della glicemia, per cui gli epatopazienti sono diabetici. Esiste una prova da carico con galattosio o di Bauer che si fa in vena e si cerca nelle urine per vedere se il fegato può inglobare galattosio; per cui se il quantitativo è maggiore del 5% vuol dire che c’è difetto epatico ad immagazzinare. Metabolismo lipidico: dosaggio della colesterolemia frazionata, cioè la frazione esterificata perchè è il fegato che esterifica.

Quadri eclatanti di insufficienza epatica

Encefalopatia epatica: s.neuropsichiatrica con compromissione psichica cerebrale da shunt-portosistemico.
Possiamo avere forme acute e forme croniche che si riferiscono ad una grave insufficienza funzionale del fegato accompagnata ad encefalopatia e coma in paziente che hanno una un’epatopatia da meno di 8 settimane. L’insufficienza epatica fulminante, nella grande maggioranza dei casi, dura da 1 a 4 settimane ed ha esito fatale nel 70-95% dei pazienti.
La forma di encefalopatia epatica persistente si protrae per sei settimane, per mesi ma la vediamo poco.
Si caratterizza per disturbo neuropsichico, con meccanismo d’azione che consegue ad uno shunt porto-sistemico.

Paziente itterico: notare il colore giallo delle sclere, caso clinico personale

FORME ACUTE O CAUSE DI INSUFFICIENZA EPATICA FULMINANTE.

EZIOPATOGENESI.

Virus in ordine d’importanza

:
Virus HBV;
Virus HAV dell’epatite
Virus HCV;
Virus HEV (pure queste forme cominciano a vedersi)
Virus HDV

Cause tossiche

Funghi, 2° causa da noi, amanita phalloides, e micotossine in genere.
Farmaci, isoniazide, clorpromazina ecc.
Alcool
Tossici occupazionali : Esteri fosforici
Steatosi acuta gravidica

Epatiti acute fulminanti: malattie croniche del fegato possono esordire con quadri di epatite acuta fulminante;Morbo di Wilson
le epatiti autoimmuni;
S. di Reye
S. di Budd Chiari che può esordire con quadro di encefalopatia acuta.
FORME CRONICHE
Le forme croniche hanno alla base quasi sempre un fattore precipitante, per es. un’emorragia intestinale, varici esofagee;
Cause di disidratazione, per. es. i diuretici, paracentesi esplorativa, sindrome epatorenale
Ricambio azotato con aumento dell’apporto proteico (da noi il caso di un paziente operato di shunt porto-sistemico che abusava di formaggi! Si tratta di soggetti in condizioni di equilibrio precario!)
Infezioni: attenzione alla leucocitemia perchè c’è uno studio che correla l’endotossinemia legata alla sepsi con il tasso di leucociti.
Farmaci: fans, clorpromazina,
Stipsi prolungata

SINTESI DELLE CAUSE

1) Aumento del carico di azoto: Iperazotemia, aumentato apporto proteico, emorragia digestiva, stipsi
2) Farmaci: diuretici, analgesici, FANS
3) Squilibrio idroelettrolitico.
IN ORDINE
Farmaci 45%, Emorragia 20%, aumento del carico d’azoto 15%; dieta 9%, stipsi 6%, altre cause 5%.

PATOGENESI

C’è un danno nel SNC documentato?
A) Ci sarebbe un aumento delle cellule gliali ma potrebbe essere la conseguenza più che la causa del danno da sostanze neurotossiche: ammonio.
B) più accettabile è la teoria dei falsineutotrasmettitori
C) GABA e peptidi
La sostanza tossica più studiata è l’ammonio: deriva per il 25% dai batteri intestinali per deaminazione ossidativa e per il 75% è esogeno, con i prodotti della digestione e si forma nel colon per azione della flora batterica intestinale.
L’NH3 che si forma viene prodotto con ciclo di Krebs-Henseleit o ciclo dell’urea; tuttavia quando il fegato è insufficiente o è bypassato e non riesce ad operare questa sostanza arriva al cervello; l’NH3 ed i sali d’ammonio sono tossici, perchè?
Aumento dell’ NH3.Interviene per lo smaltimento dell’ammonio in eccesso l’alfachetoglutarato a formare glutammato e dalla aminazione di questo, glutammina, con grave depauperamento del glutammato (che è con l’aspartato un neurotrasmettitore eccitatorio);
l’ac. alfachetoglutarico è un intermedio del ciclo di Krebs o ciclo degli acidi tricarbossilici si depaupera e si blocca il ciclo di Krebs con un calo dell’ATP.
Ne deriva un minor potenziale energetico con riduzione della sintesi di acetilcolina per riduzione dell’acetilCoA.
Mercaptani: sono tioalcoli intestinali, la cui concentrazione è aumentata nel SNC, derivano dal catabolismo della metionina.ed aumentano nel rene, polmone ed urine. Nell’animale da esperimento inducono il coma.
Acidi grasii liberi. butirrico, esanoico, ottanoico, valerico ; non si capisce bene il loro ruolo forse intervengono negativamente sulla trasmissione dell’acetilcolina.
Aminoacidi. Si ha un consistente aumento degli aminoacidi aromatici: metionina, fenilalanina, tirosina e tirosina, mentre si riducono quelli ramificati di produzione epatica: Valina, Leucina ed Isoleucina
.Valina+ Leucina +Isoleucina / Phe + Tyr =<3 con rapporto ridotto. Probabilmente c’è un problema di competizione sulla permeabilità della barriera ematoencefalica; ne deriva che quando passano di più gli aromatici si sintetizzano i falsi neurotrasmettitori, perchè si depaupera l’alfa idrossilasi e le betaidrossilasi che portano alla sintesi di octopamina e feniletanolammina. Spiegazione: Gli aromatici passano la BEE
Serotonina . Triptofano libero/triptofano totale >0,3. Dal triptofano totale per azione della idrossilasi si ottiene serotonina.Quindi nell’encefalopatia aumenta la serotonina che è un neurotrasmettitore del tipo inibitorio.
Il GABA , o acido gammaamminobutirrico è aumentato perchè la glutammina è aumentata e comunque si è visto che vi è una responsività recettoriale accresciuta con tono gabaergico aumentato. Il gaba ha un’azione di facilitazione sulla trasmissione benzodiazepina, agendo sulle subunità omega e facilitando l’azione delle benzodiazepine (anche di quelle naturali?); ci sarebbe dunque un aipersensibilizzazione recettoriale. Di contro gli antagonisti recettoriali, flumazenil o ANEXATE fiale, non risolvono l’encefalopatia.
Peptidi neuromodulatori. si è visto che dializzando i pazienti con filtro con pori di < 5000 A°, i pazienti si risvegliano: dunque che cosa allontaniamo? Probabilmente i neuropeptidi a basso peso molecolare. Questo vale per E.P. Acuta.

Quali sono i punti deboli che determina encefalopatia?

Tutte le sostanze tossiche danno encefalopatia ma sperimentalmente questo dato non è sempre determinato.
I farmacologi sostengono che sostanze a bassissima affinità come i falsi neurotrasmettitori non possano, poi, spiazzare i veri neurotrasmettitori.
In ultima analisi esistono neurotrasmettitori inibitori ed eccitatori

Si riducono:	Aumentano:
Glutammato	GABA
Acetilcolina	Serotonina
Dopamina
Noraadrenalina

IL TRATTAMENTO

Rimozione dei fattori precipitanti, Riduzione dell’ammoniogenesi, Correggere le alterazioni aminoacidemiche, Normalizzare la neurotrasmissione. Rimozione dei fattori precipitanti:
- Emorragie gastrointestinali
- Sepsi
- Shunt porto-sistemico
- terapia diuretica
- terapia con sedativi e tranquillanti o analgesici
- eccessivo apporto proteico
- iperazotemia
- alcalosi ipopotassemica
- diarrea e vomito
- paracentesi
- Dialisi con filtro a 5000A°, rimozione delle sostanze tossiche, emoperfusione con colonne adsorbenti.
- Trapianto di fegato.

Riduzione dell’ammoniogenesi
Dieta ipoproteica con 20 g/die durante l’episodio acuto; 40-60 in caso di encefalopatia:
Impiego di catartici es. il lattulosio 10-30 ml che abbassa il pH del colon con diminuizione della produzione di ammonio e/o assorbimento degli aminoacidi aromatici. Probabilmente perchè è scisso in acido lattico ed acetico e riduce il ph ; oggi si preferisce usare il lactitolo, la cui assunzione sembra più semplice, perchè di sapore meno dolce.
Antibiotici: neomicina e kanamicina, per sopprimere la flora batterica produttrice di ammonio.
25.000 UI x 4 /die
Coprire il fabbisogno calorico con bevande zuccherate da 1600-2000 calorie.
Correggere le alterazioni aminoacidemiche
utilizzare aminoacidi a catena ramificata; Es. Soluzione L-aminoacidi a catena ramificata fl 500 ml/8 ore integrata da glucosate al 50%,
Corregere le alterazioni idroelettrolitiche.
Normalizzare la neurotrasmissione.
Valutazione della situazione neurologica, e della scala del coma:attenzione ai segni di compromissione del tronco encefalico che debbono essere ripetutamente ricercati, es. torpidità delle reazioni pupillari, rallentamento dei riflessi oculovestibolari, assenza del riflesso cilio spinale,: Mannitolo e.v. sotto stretto controllo della pressione endocranica.

Cirrosi epatica

Per la cirrosi, attualmente, non ha c’è uno sbocco terapeutico, l’unico è rappresentato dal trapianto epatico: è il risultato di tutte le noxae epatiche sul fegato: tossici, virus, tossici industriali, es. tetracloruro di carbonio. Il meccanismo riparativo del danno epatico a livello del fegato è del tutto simile a quello di altri tessuti: i meccanismi sono identici. Le cellule di ITO, o cellule stellate sono responsabili della fibrosi a livello epatico, sono simili alle cellule mesangiali del rene o fibroblasti del polmone. Nel 1980 si scoprì che le cellule di ITO formano il collagene; sono dei periciti, cioè hanno potenziale contrattile. Circondano l’endotelio dei capillari e sono estensione delle cellule muscolari lisce, rappresentano il 15% della popolazione delle cellule epatiche. Però per arrivare alla cirrrosi ci sono numerose cellule implicate nella riparazione del danno; le cellule dell’endotelio, i periciti ed i macrofagi. Le cellule stellate o di ITO si trasformano in miofibroblasti. L’accumulo di infiltrati è modesto per il Wilson e l’emocromatosi. Il punto successivo è l’alterazione della matrice extracellulare che contiene fibre collagene. Le cellule di ITO sono ricche in grasso e vit.A, perdono il grasso e retinoidi: 1° passo per la trasformazione in miofibroblasti è questo evento. Poi c’è la contrazione della matrice in eccesso. La matrice extracellulare ha un quantitativo diverso di collagene: il tipo IV nel Disse, il III attorno ai vasi: la matrice a bassa densità si trasforma in matrice ad alta densità e produce fibre collagene dense. La quantità e la qualità di matrice aumenta di 3 volte ed aumenta il tipo 1° a discapito del IV, Le cellule secernano collagene e proteine particolari: le proteasi per una difesa fisiologica; le stesse cellule che sintetizzano il collagene producono Matrice Metalloproteinasi MMP, cioè da un lato aumentano la sintesi ma dall’altro lato distruggono il collagene. I TIMP, sono inibitori di questi enzimi; ci sono 18 tipi di collagene ; ci sono i proteoglicani, il collagene interstiziale della capsula e dei grossi vasi che è di tipo 1 e 3.. Nello spazio del Disse avvengono le prime modificazioni: con riduzione dei microvilli e fenestrazione dell’endotelio con squilibrio nel passaggio di sostanze dagli epatociti allo spazio del Disse e ciò favorisce la trasformazione del fegato in cirrosi. I fattori che rimodellano sono le MMP1 ed MMMP2, ad alta o bassa densità e poi gli inibitori . Le proteasi sono prodotte dalle cellule di Kuppfer ma anche da quelle di ITO. Quindi occorre una sostanza che agisca sugli inibitori o sul MMP1. Il punto fondamentale è l’attivazione delle cellule di ITO in miofibroblasti, con perdita del deposito di Vitamina A, e liberazione di PGDF, citochine dell’infiammazione. Però la somministrazione di vit. A in vitro causa una riduzione della trasformazione ma non in vivo, anzi è tossica. L’esperimento VITA + tetracloruro non riduce la tossicità di quest’ultimo. Il punto iniziale potrebbe essere anche nelle cellule endoteliali che producono fibromionectina, con alterazione della matrice extracellulare L’altro punto sono gli stessi epatociti attraverso la formazione di aldeidi, la perossidazione lipidica con distruzione della membrana. Quindi le transaminasi sono la spia della formazione dei perossidi e delle aldeidi. Questa alterazione qui dipende dalla NFKB o fattore nucleare che si produce per insulto da perossido ed aldeidi con azione sulla cellule di Kuppfer e cellule di ITO stimolazione delle sostanze nel nucleo e produzione di citochine a cui consegue la trasformazione in miofibroblasti. Le cellule di Kuppfer determinano l’eccitazione delle cellule di ITO così come delle piastrine che produco TGFbeta1, fattore determinante la fibrosi. Quindi le piastrine producono citochina; accanto alle citochine proinfiammatorie.
CITOCHINE.
TNF, Ifbeta, molecole di adesione;

STRESS OSSIDATIVO.
E’ lo squilibrio tra produzione di sostanze ossidanti ed i meccanismi scavenger, il sistema difensivo viene a cadere; c’è una classe di m.infiammatori croniche non virali, senza diabete nè dismetabolismo dove c’è un’attività scavenger ridotta. Infatti soggetti alcoldipendenti a 60-70 g/ di alcol die possono sviluppare o meno la cirrosi per reattività personale.
Dopo l’iniziazione c’è la perpetuazione, chemiotassi, fibrogenesi, perdite di retinoidi., trasformazione delle celule stellate in miofibroblasti. per azione del PDGF .
contrattalità: ET-1 o endotelina, o sostanza ipertensiva.
ossido nitrico.
Fibrogenesi-> TGF trasforming grow factor -
Nell’animale da esperimento HGF o hepatocitis grow factor.
Altro concetto è sul TH1 e TH2 dove i T helper sintetizzano IFNgamma ed IL2 i TH2 invece IL5 -IL -IL-

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