Il fegato è il principale organo deputato al metabolismo ed alla detossificazione dai farmaci ed in quanto tale è soggetto a danno da parte delle sostanze chimiche e farmacologiche da cui ci depura. Per fortuna il danno epatico da reazione tossica è un'evenienza rara: l'incidenza annua riportata in letteratura varia da 1/10.000 a 1/100.000 pazienti. Per esempio all'osservazione dell'internista giungono spesso dei ricoveri per ittero e/o epatotossicità da farmaci; un classico è il ricovero per epatite da amiodarone del paziente trattato per aritmia in cardiologia; in sostanza si dice che il 13-17% delle epatiti fulminanti con una mortalità del 10% è dovuta a reazione idiosincrasiche farmaco-indotte. I farmaci più implicati sono gli antibiotici e gli antiinfiammatori non steroidei, mentre raro è l'epatite da statine. Perfino la tachipirina, se assunta in dosaggio eccessivo, per esempio 1-2 grammi, può dare reazione citotossica.
Epatociti, colangiociti, cellule stellate e cellule endoteliali sono i potenziali bersagli coinvolti in reazioni tossiche epatiche farmaco-indotte. Da un punto di vista patogenetico i meccanismo che conducono a danno sono:
Insulto epatocitario diretto: per esempio il farmaco causa un legame covalente diretto tra la molecola farmacologica e le oroteine intracellulari ed in particolare dell'omeostasi del calcio, con distruzione dei filamenti dell'actina presenti a livello della membrana dell'epatocita, lisi della membrana e morte della cellula.
Insulto colangiocitico diretto: i metaboliti escreti nella bile possono avere effetto tossico diretto sui colangiociti, con conseguente colestasi;
Epatotossicità immuno-mediata: le molecole farmacologicamente attive possono provocare reazioni mediate dagli anticorpi che riconoscono i complessi farmaco-proteine cellulare.
Tossicità sinusoidale: il danno si manifesta con reazione infiammatoria e fibrosi dei sinusoidi
Attivazione dell'apoptosi cellulare: liberazione di mediatori dell'infiammazione come il TNF
Tossicità mitocondriale: i farmaci ed i loro metaboliti possono inibire specifiche reazioni a cetena respiratoria mitocondriale con conseguente stress ossidativo, acidosi lattica e formazione di microvescicole lipidiche all'interno dell'epatocita.
Danno a carico delle pompe di trasporto di memebrana
Essi comprendono:
Necrosi
Steatoepatite
Colestasi
Fibrosi
Cirrosi
Epatite granulomatosa
Epatite autoimmune
Malattia veno-occlusiva (specialmente per i chemioterapici ed immunosoppressori)
Granulomi
Peliosi epatica.
Le reazioni da farmaci vengono comunemente distinte in prevedibili ed imprevedibili
o idiosincrasiche, quando cioè è impossibile dare una previsione circa la tollerabilità
di un farmaco. Le reazioni prevedibili sono dose-dipendenti, cioè dipendonodal dosaggio
e dal modo di impiegop del farmaco, poiché è risaputo che un determinato farmaco
possa portare ad un danno epatico a causa dei suoi metaboliti tossici. Le reazioni
imprevedibili dipendono dall'idiosincrasia dell'ospite, ossia dalla possibilità
che un soggetto possa sviluppare una reazione a farmaci in relazione alla sua risposta
immunitaria o immunoallergica. Nel caso delle reazioni prevedibili il quadro clinico
compare dopo poche ore ma talora anche dopo giorni dall'assunzione, perfino dopo
5-90 giorni o addirittura 12 mesi! L'acetaminofene, farmaco super-utilizzato, cioè
la banale tachipirina per intenderci, è considerato un farmaco che nei soggetti
predisposti causa epatotossicità (epatite da farmaci) con movimentazione delle transaminasi
(> 3500); in questi casi la somministrazione di N-acetilcisteina (il fluimucil )
per 36-72 ore è l'anditodo che limita il danno epatico. Altri farmaci da prendere
in conto sono l'isoniazide, che dà reazioni sul 10-20% dei soggetti. responsabile
di reazione idiosincrasica, alcuni FANS, il diclofenac, per esempio può dare 1-5
casi su 100.000 pazienti trattati, anche la banale aspirina, il tamoxifene, l'associazione
amoxocillina-acido clavulanico ed il troglitazone.
Aumento delle ALT (ALT/ALP> 5 X N)
Aumento dell'INR
Ittero
Aumento dell' ALP (ALT/ALP< 2x N)
Aumento della bilirubina
Ittero prolungato
Si caratterizza per movimento delle transaminasi a cui consegue un rialzo degli
indici di colestasi, cioè la bilirubina, la fosfatasi alcalina e la gamma gt. Il
danno colestatico, per esempio, si può avere nei soggetti predisposti dall'associazione
amoxocillina+acido clavulanico e dalla clorpromazina. Alcune condizioni possono
influenzare la maggiore o minore tossicità. Per esempio il sesso femminile predispone
ad aumento del rischio, l'età avanzata, le epatopatie sottostanti, la terapia antiretrovirali
nei pzienti con HIV.
Lesioni istologiche e farmaci implicati
epatite acuta: paracetamolo, FANS, acido valproico, amiodarone, isoniazide
epatite cronica: sulfonamidici, isoniazide, metildopa
steatosi: tetracicline, metotrexate
colestasi: clorpriomazina, antitumorali, azatioprina, eritromicina, tetracicline
fibrosi: metildopa
malattia veno-occlusiva: contraccettivi, azatioprina, ciclofosfamide
granulomi: allopurinolo, sulfaniluree, procainamide, carbamazepina
peliosi epatica: azatioprina, estroprogestinici
Si basa sulla anamnesi accurata, su criteri clinici e cronologici, cioè bisogna
stabilire quali farmaci un soggetto assuma e se questi siano potenzialmente tossici;
quindi escludere altre epatopatie. si avvale altresì della biopsia epatica. La cura
è sempre nelle mani del bravo epatologo!
Per approfondire il tema sui segni di epatopatia:
Significato delle transaminasi
Epatiti e manifestazioni artritiche