I. Intraepatiche
A. Epatiti virali
1. Epatite colestatica fibrosante epatite B e C
2. Epatite A, epatite da EBV, CMV
B. Epatiti alcoliche
C.Tossicita' da farmaci
1. Colestasi pura steroidi anabolizzanti e contraccettivi
2. Epatite colestatica clorpromazina, eritromicina
3. Colestasi cronica clorpromazina, proclorperazina
D. Cirrosi biliare primitiva
E. Colangite sclerosante primitiva
F. Sindrome da scomparsa dei dotti biliari (vanishing bile
ductsyndrome)
1. Rigetto cronico di trapianto di fegato
2. Sarcoidosi
3. Farmaci
G.Ereditarie
1. Colestasi intraepatica progressiva familiare
2. Colestasi benigna ricorrente
H. Colestasi gravidica
I. Nutrizione parenterale totale
J. Sepsi non epatobiliare
K. Colestasi benigna postoperatoria L. Sindrome paraneoplastica
M. Malattia venoocclusiva
N. Malattia del trapianto contro l'ospite {graftversushost) 0.
Malattie infiltrative
1. TBC
2. Linfoma
3. Amiloidosi
II. Extraepatiche
A. Maligne
1. Colangiocarcinoma
2. Carcinoma del pancreas
3. Carcinoma della colecisti
4. Carcinoma dell'ampolla
5. Coinvolgimento metastatico dei linfonodi della porta hepatis
B. Benigne
1. Coledocolitiasi
2. Stenosi biliare postoperatoria
3. Colangite sclerosante primitiva
4. Pancreatite cronica
5. Colangiopatia associata all'AIDS
6. Sindrome di Mirizzi
7. Malattia da parassiti (ascaridiasi)
Quando il quadro di alterazione degli esami di funzionalita' epatica e' suggestivo di un disturbo colestatico, il passo successivo e' determinare se si tratta di una colestasi intra o extraepatica). Distinguere tra una colestasi intra ed extraepatica puo' essere difficile. La storia clinica, l'esame obiettivo e gli esami di laboratorio spesso non sono utili. L'esame che trova indicazione in questi casi e' l'ecografia. L'ecografia non e' costosa, non espone il paziente al rischio di radiazioni ionizzanti e puo' evidenziare una dilatazione delle vie biliari intra o extraepatiche con specificita' e sensibilita' elevate. L'assenza di dilatazione delle vie biliari deve far pensare a una colestasi intraepatica. Risultati falsamente negativi si possono ottenere in pazienti con cirrosi o colangite sclerosante primitiva (CSP) in cui la fibrosi impedisce la dilatazione dei dotti intraepatici. Sebbene l'ecografia sia in grado di evidenziare una colestasi extraepatica, essa raramente identifica la sede o la causa dell'ostruzione. Il tratto distale del dotto biliare comune e' una zona particolarmente difficile da visualizzare ecograficamente a causa della sovrapposizione dei gas intestinali. Gli esami di seconda scelta che trovano indicazione in questo caso sono la tomografia computerizzata (TC), la colangiopancreatografia in RM (magnetic resonance cholangiography, MRCP), la colangiopancreatografia retrograda endoscopica (ERCP). Le scansioni TC e la MRCP hanno un potere di risoluzione superiore a quello dell'ecografia nella valutazione della testa del pancreas e nell'identificazione di una calcolosi del tratto distale del dotto biliare comune, soprattutto quando i dotti non sono dilatati. L'ERCP e' l'esame migliore per l'identificazione della coledocolitiasi. Essa viene eseguita introducendo per os un'endoscopio a visione laterale che viene fatto avanzare fino al duodeno. Quindi si visualizza l'ampolla di Vater e si introduce un catetere al suo interno. L'iniezione di mezzo di contrasto consente la visualizzazione del dotto biliare comune e del dotto pancreatico. Il tasso di successo nell'incannulazione del dotto biliare comune varia dall'80 al 95%, secondo l'esperienza dell'operatore. Oltre alle sue possibilita' diagnostiche, l'ERCP consente anche interventi terapeutici, come la rimozione di calcoli dal dotto biliare comune e il posizionamento di stent. Nei pazienti in cui l'ERCP non ha successo e vi e' un'elevata probabilita' che necessitino di un intervento terapeutico; la colangiopancreatografia transepatica fornisce le stesse informazioni e consente tale intervento. La colangiopancreatografiaRM e' oggi una tecnica non invasiva ampiamente utilizzata per lo studio del tratto biliare e pancreatico; puo' sostituire l'ERCP come esame iniziale nei casi in cui non si ritenga probabile la necessita' di un intervento terapeutico. Nei pazienti con colestasi apparentemente intraepatica la diagnosi viene spesso posta in base agli esami sierologici e mediante biopsia epatica percutanea. L'elenco delle possibili cause di colestasi intraepatica e' lungo. Un gran numero di condizioni che tipicamente causano un danno epatocellulare possono anche presentare una variante colestatica. Sia l'epatite B sia l'epatite C possono causare un'epatite colestatica (epatite colestatica fibrosante). Questa variante di malattia e' stata descritta in pazienti sottoposti a trapianto di organi solidi. Anche l'epatite A, l'epatite alcolica, le infezioni da EBV e CMV possono manifestarsi come malattie epatiche colestatiche. Alcuni farmaci possono causare colestasi intraepatica; si tratta di una variante dell'epatite indotta da farmaci. La colestasi indotta da farmaci e' di solito reversibile dopo la sospensione del farmaco in questione, sebbene possano essere necessari molti mesi perche' il quadro si risolva del tutto. Farmaci assai frequentemente associati a colestasi sono gli steroidi anabolizzanti e i contraccettivi. Sono stati riportati casi di epatite colestatica dopo assunzione di clorpromazina, imipramina, tolbutamide, sulindac, cimetidina ed eritromicina. Essa puo' verificarsi anche in pazienti in terapia con trimetoprim, sulfametossazolo e antibiotici della classe delle penicilline come l'ampicillina, la dicloxacillina e l'acido clavulanico. Raramente la colestasi puo' assumere un andamento cronico e associarsi a una deposizione progressiva di tessuto fibrotico, nonostante la precoce sospensione del farmaco che l'ha indotta. Casi di colestasi cronica sono stati descritti con l'uso di clorpromazina e proclorperazina. La cirrosi biliare primitiva e' una malattia autoimmune che colpisce prevalentemente le donne di eta' media, caratterizzata da una progressiva distruzione dei dotti biliari interlobulari. La diagnosi si basa sulla positivita' degli anticorpi antimitocondrio, che si riscontrano nel 95% dei pazienti. La colangite sclerosante primitiva e' caratterizzata, invece, dalla distruzione e sostituzione fibrosa dei dotti biliari di calibro maggiore. La malattia puo' coinvolgere solo i dotti intraepatici e presentarsi con una colestasi intraepatica. Tuttavia, nel 95% dei pazienti affetti da CSP sono coinvolti sia i dotti biliari intraepatici sia quelli extraepatici. La diagnosi di CSP viene posta mediante studio radiologico dell'albero biliare. Reperti patognomonici sono stenosi multiple dei dotti biliari associate a dilatazioni prossimali. Circa il 75% dei pazienti con CSP ha anche una malattia infiammatoria intestinale. La sindrome da scomparsa dei dotti biliari e la duttopenia biliare dell'adulto sono condizioni rare in cui, nei campioni di fegato prelevati mediante biopsia, si osserva un numero assai ridotto di dotti biliari. Il quadro istologico e' simile a quello che si riscontra nella cirrosi biliare primitiva. Lo stesso quadro si osserva anche in pazienti sottoposti a trapianto di fegato che sviluppano rigetto cronico e in quelli che sviluppano la malattia del trapianto contro l'ospite (graftversushost disease) dopo trapianto di midollo osseo. La sindrome da scomparsa dei dotti biliari si verifica anche in rari casi di sarcoidosi, in pazienti che assumono farmaci come clorpromazina e, inoltre, puo' essere idiopatica. Esistono anche forme familiari di colestasi intraepatica: comprendono la colestasi intraepatica familiare progressiva (progressive familial intrahepatic cholestasis, PFCI) di tipo 13 e la colestasi benigna ricorrente (CBR). PFCI1 e CBR sono malattie autosomiche recessive che conseguono a mutazioni a carico del gene ATP8B1 che codifica per una proteina che appartiene alla sottofamiglia delle ATPasi tipo P: l'esatta funzione di questa proteina e' poco nota. Mentre la PFCI1 e' una malattia progressiva che si manifesta nell'adolescenza, la CBR insorge piu' tardivamente e si caratterizza per episodi ricorrenti di ittero e prurito; La colestasi gravidica si verifica nel secondo e/o terzo trimestre di gravidanza e si risolve dopo il parto. La causa non e' nota, ma probabilmente si tratta di una condizione ereditaria; in queste pazienti la colestasi puo' essere scatenata dalla somministrazione di estrogeni. Altre cause di colestasi intraepatica sono la nutrizione parenterale totale (NPT), la sepsi non epatobiliare, la colestasi benigna postoperatoria e una sindrome paraneoplastica associata a un gran numero di neoplasie, come la malattia di Hodgkin, il carcinoma midollare della tiroide, il tumore renale, il sarcoma del rene, il linfoma a cellule T, il carcinoma della prostata e molte neoplasie maligne dell'apparato gastrointestinale. Il termine sindrome di Stauffer e' utilizzato per descrivere una forma di colestasi intraepatica specificatamente associata a neoplasia renale. Nei pazienti ricoverati in terapia intensiva che sviluppano una colestasi, si dovrebbe prendere in considerazione soprattutto la possibilita' che si tratti di una sepsi, di uno shock epatico o di un ittero da NPT. L'ittero che compare dopo trapianto di midollo osseo e' assai spesso dovuto a una malattia venoocclusiva o alla malattia del trapianto contro l'ospite. Le cause di colestasi extraepatica possono essere distinte in maligne e benigne. Le cause maligne includono il carcinoma del pancreas, della colecisti, il carcinoma ampollare e il colangiocarcinoma. Quest'ultimo complica frequentemente la CSP ed e' particolarmente difficile da diagnosticare, dal momento che le sue manifestazioni cliniche sono spesso identiche a quelle della CSP. I tumori del pancreas e della colecisti, come pure il colangiocarcinoma, sono raramente resecabili al momento della diagnosi e si associano a una prognosi infausta. Il carcinoma dell'ampolla ha il piu' alto tasso di guarigione chirurgica fra tutti i tumori che si manifestano con ittero in assenza di dolore. Infine, anche le linfoadenopatie ilari dovute a metastasi di tumori in altre sedi possono causare ostruzione delle vie biliari extraepatiche. La coledocolitiasi e' la causa piu' comune di colestasi extraepatica. Il quadro clinico a essa associato puo' variare da un lieve senso di fastidio all'ipocondrio destro con lieve aumento dei parametri di colestasi alla colangite ascendente con ittero, febbre di tipo settico e shock. La CSP puo' manifestarsi con stenosi clinicamente importanti a carico delle vie biliari extraepatiche. Nei casi in cui prevale la stenosi, i pazienti possono essere trattati efficacemente mediante dilatazioni endoscopiche ripetute. La pancreatite cronica e' una causa rara di stenosi del tratto distale del dotto biliare comune, nel punto in cui esso attraversa la testa del pancreas. La colangiopatia associata AIDS e' generalmente dovuta a un'infezione da CMV o da Cryptosporidium dell'epitelio dei dotti biliari e ha un aspetto colangiografico simile a quello della CSP. I pazienti di solito presentano un marcato aumento dei livelli di fosfatasi alcalina (in media 800 UI/l), mentre i valori di bilirubina sono spesso vicini alla norma. Questi pazienti tipicamente non presentano ittero.