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Il paziente ingiallito, l'ittero

  1. Gastroepato
  2. Articoli di epatologia
  3. Il paziente ingiallito, l'ittero
  4. L'ittero ostruttivo
  5. Ittero e funzione epatica
  6. L'ittero di natura da determinarsi
  7. L'ittero in corso di patologie colestatiche

Che cosa significa ittero?

L'ittero rappresenta la condizione implementazione del contenuto di bilirubina totale nel sangue, prodotto del metabolismo dell'emoglobina, cioè del pigmento rosso contenuto nei globuli rossi del sangue, che ha la capacità di captare l'ossigeno e di trasportarlo ai tessuti del corpo. 

In caso di elevazione dei valori della bilirubina, il corpo assume un colorito "giallastro", di cute e mucose, compresa la sclera e le congiuntive, che conferisce un aspetto terrifico degli occhi, che appaiono appunto gialli ai loro bordi.

Normalmente i valori della bilirubina nel sangue si attestano intorno ad 1 mg% perchè il fegato, continuamente, dal polo vascolare degli epatociti, capta la bilirubina, la "coniuga" e ne consente la sua escrezione dentro le vie biliari perchè dopo la coniugazione diventa idrosolubile, per ottenere la eliminazione con le feci della bilirubina che, in questo caso, si è trasformata in stercobilina, sostanza che consente alle feci di colorarsi di marrone bruno.

Viceversa le feci che non contengono bilirubina, per mancato scarico, si definiscono "feci acoliche".

Quando l'ittero si implementa il colore di cute e mucose si fa più intenso, fino a diventare marrone-bronzeo, statuario,  e si parla di "ittero bronzino".


Come classificare gli itteri?

Una classificazione eziopatogenetica, molto diffusa, consente di classificare gli itteri a seconda del momento patologico che li determina, se esso è da ricercarsi prima del fegato, nel fegato o al di fuori.

In questo caso distinguiamo:

•Ittero preepatico
•Ittero epatocellulare
•Ittero post-epatico

Una osservazione che dobbiamo anticipare, è che talora dietro un ittero che insorge improvvisamente, come un fulmine a ciel sereno, talora si può celare un pericoloso ittero ostruttivo, dovuto al  tumore del pancreas, quello della testa del pancreas o, nel caso migliore, può dipendere dalla calcolosi delle vie biliari.

Ma tornando alle classificazioni degli itteri, avremo:

• nel primo caso, per gli itteri preepatici, la cui causa è da ricercarsi in condizioni fisiopatologiche che occorrono prima del filtro fegato: una di queste è la condizioni emolitica, in cui si forma un eccesso di bilirubina per emolisi dei globuli rossi, o nelle anemie sideroblastiche, nelle talassemie, nella drepanocitosi ecc.;
 

• nel secondo caso, per gli itteri epatocellulari, dobbiamo considerare delle patologie epatiche, cioè di cui il fegato è la causa:

S. di Gilbert:con bilirubina indiretta di 1,5 e 6 mg/dl, difetto della glicuroniltransferasi e della captazione e trasporto della bilirubina. La diagnosi si fa con la prova del digiuno per 36 ore, ed aumento della bilirubina x 2 volte, e prova della BSF nella norma, mentre il test da carico con bilirubina non coniugata è alterato;
S. di Crigler Najjar tipo II e tipo I, per deficit totale o parziale della glicuroniltransferasi, le urine non hanno alterazioni cromatiche, ma le feci sono ipocoliche, la bilirubina di tipo indiretto, tra 15 e 25 mg/dl, e 6-12 mg/dl; il carico con BSF è normale;
S. di Dubin-Johnson e di Rotor, sono itteri a bilirubinemia mista; il Dubin Johnson presenta alterazione dei test da carico di bilirubina non coniugata con rigurgito della bilirubina coniugata, ed anche del test con la BSF;
S. di Rotor: il test con BSF non presenta il rigurgito epatico al 90°, anche se è ridotta la captazione ed il fegato non si visualizza con Tc-HIDA;
S. di Summerskill-Walshe o colestasi intraepatica ricorrente benigna: sconosciuto il fattore patogenetico, si caratterizza per tendenza alle sindromi colestatiche scatenate da fattori diversi: ittero gravidico, estroprogestinici, episodi primaverili ed autunnali, probabilmente legati a reazioni antigene-anticorpo ed immunocomplessi.

• nel terzo caso, quello dell'ittero post-epatitico, pensiamo ad un difetto ostruttivo, intra o extraepatico, cioè ad una stasi nell'escrezione. Il medico presta attenzione se la bilirubinemia coniugata si innalza improvvisamente bisognerà porre diagnosi differenziale con epatite virale acuta o ostruzione delle vie biliari in corso di carcinoma della testa del pancreas od oddite, papillite ecc.

Utile sarà in questi casi eseguire una risonanza magnetica delle vie biliari, o la colangiografia retrograda perendoscopica, con lo studio indiretto del cancro attraverso l'immmagine delle vie biliari.

Che cosa significa metabolismo della bilirubina?

La bilirubina è responsabile della colorazione giallastra (ittero, itterizia) delle mucose e della cute in caso di:
•aumento della bilirubina per sovraccarico di bilirubina da cause extra ed intraglobulari (es. emolisi dei globuli rossi)
•aumento della bilirubina perché il fegato non la capta (sindrome di Gilbert e Crigler-Najjar)
•aumento della bilirubina per cause connesse alla sua mancata eliminazione epatica ed accumulo nell'organismo (per es. epatite virale, cirrosi, colangite, cirrosi biliare primitiva, epatite in gravidanza, tumore della testa del pancreas con ostruzione da compressione sul coledoco, ecc. ecc.)


Pertanto la prima cosa da valutare è se la bilirubina sia diretta o indiretta:
- si definisce "diretta" o "coniugata", la bilibubina accoppiata all'acido glicuronico che si ritrova in circolo o, per una patologia di escrezione del fegato e/o delle vie biliari ostruite (calcolosi della via biliare e calcolosi della colecisti);
- si definisce "indiretta" o "non coniugata", la bilirubina che non è ancora passata dal fegato,  cioè che deriva dalla lisi dei globuli rossi, per catabolismo della emoglobina che si trasforma in bilirubina (cfr anemie emolitiche), oppure perchè il fegato non riesce a captarla ed eliminarla (vedi sotto il metabolismo) in alcune forme  familiari congenite.

Che cos'è la bilirubina?

E' un tetrapirrolo lineare, derivante dall'apertura del tetrapirrolo ciclico della protoporfirina IX dall'emoglobina, per rottura di un ponte metinico.

E' caratterizzata da legami intramolecolari H+ tra i gruppi COOH e NH con perdita totale della solubilità in H2O ed acquisizione di elevata solubilità in solventi non polari e lipidi.

Dopo esposizione alla luce tra 400-500 nm si determina fotoisomerizzazione, cioè oltre l'isomero normale Z-Z si creano isomeri Z-E, E-Z, E-E, con diversa configurazione planare degli H+ dei ponti metinici che uniscono i piroli e perciò più solubilità nei solventi acquosi (ciò è sfruttato nell'ittero neonatale fisiologico, con esposizione alla lampada UV).

Nel fegato si realizza esterificazione prevalente con radicali glucuronici a livello dei carbossili delle catene laterali propioniche con aumento della solubilità in acqua e riduzione nell'assorbimento intestinale.

La bilirubina diffonde invece facilmente a livello della barriera ematoencefalica, placenta e mucosa intestinale.
 

Origine della bilirubina

La produzione media giornaliera è di 250-350 mg/24 h e deriva dalla demolizione dell'anello prostetico dell'emoglobina nel corso del processo di emocateresi a livello del sistema reticolo istiocitario e del catabolismo delle emoproteine tissutali, citocromo P450, mioglobine, enzimi con eme.
1) La prima tappa della formazione della bilirubina  a partenza dalla emoglobina consiste nel distacco dell'eme dalla globina; quest'ultima andrà incontro ad una progressiva idrolisi con inserimento dei prodotti derivati nel pool degli aminoacidi;
2) azione dell'emeossigenasi microsomiale che richiede 3 molecole di O2 per mole di eme degradato e disponibilità di NADPH-citocromo c-reduttasi microsomiale per cui l'eme subirà l'apertura dell'anello pirrolico in corrispondenza del ponte alfa-metinico centrale; si forma un tetrapirrolo centrale con Fe++ (biliverdina-Fe++); da questo dopo il distacco del Ferro deriverà la biliverdina.
3) azione della biliverdina NADPH-reduttasi, che determina la riduzione della biliverdina in bilirubina.
Il sistema eme-ossigenasico è costituito quindi da tre enzimi distinti: due microsomiali, eme-ossigenasi e biliverdina-reduttasi. La capacità metabolica di questo sistema risulta molto elevata ed è ulteriormente esaltata negli stati iperemolitici. L'attività di questo sistema è modulata da vari ormoni, in particolare glucagone, catecolamine che agiscono inducendo la formazione di AMP ciclico nell'epatocita.
 

Trasporto della bilirubina

La bilirubina in circolo si lega all'albumina ai radicali istidinici, argininici e tirosinici; la quota legata e la quota libera stabiliscono un equilibrio emodinamico; la quota libera può penetrare la barriera ematoencefalica nelle prime fasi della vita, depositandosi nei nuclei della base nelle prime fasi della vita.
La bilirubina coniugata è anch'essa veicolata dalla albumina ma con affinità minore tanto che nei capillari glomerulari diffonde per ritrovarsi nelle urine.

Captazione epatica della bilirubina

La rimozione dal circolo della bilirubina è rapida, attraverso un legame dell'albumina a recettori specifici di membrana situati verso il versante sinusoidale. Il recettore migra verso la superficie citoplasmatica, questo recettore è verosimilmente una proteina di membrana di 60.000 daltons. Nel citoplasma la bilirubina contrae un legame con frazioni proteiche presenti nel citosol, la ligandina o proteina Y o glutatione-S-transferasi B, con peso molecolare di 47.000 daltons, costituita da due subunità A e B di 22.000 e 25.000 daltons, riunite da due ponti disolfurici e la proteina Z , con peso 11.000; la prima trasporta la bilirubina ed altri anioni organici; la seconda anche gli ac.grassi a catena lunga, a quest'ultima il legame della bilirubina è possibile specialmente in caso di saturazione di Y o per impedire il reflusso verso il sinusoide della bilirubina.


Coniugazione della bilirubina

Il processo di coniugazione avviene nel REL e nel REG e consente di ottenere un composto idrosolubile che può essere escreto nella bile. La modalità prevalente di coniugazione è con l'acido glicuronico e porta alla formazione di derivati mono e diglicuronoconiugati. In condizioni normali l'esterificazione del carbossile propionico avviene con l'ossidrile in posizione 1 dell'acido glicuronico.

Il processo di coniugazione è catalizzato da una UPD-fosfoglicuronil-transferasi, localizzata a livello della membrana del reticolo endoplasmatico sia liscio che rugoso. Si attua in 2 tempi:
1) bilirubina monoglucuronide, 2) bilirubina diglicuronide per esterificazione della seconda catena propionica centrale, oppure 2 molecole di monoglicuronide si possono fondere insieme liberando una molecola di bilirubina libera, reazione catalizzata da una dismutasi, bilirubina-glicuronoside-glicuroniltransferasi.
La bilirubina coniugata viene poi escreta al polo biliare dell'epatocita. In condizione di ostacolo all'escrezione una parte della bilirubina coniugata può anche essere eliminata attraverso il polo sinusoidale e ritornare al circolo sistemico per essere eliminata dal rene, per cui le urine assumono, in tal caso, un colore intenso ("urine marsala" dell'epatite).
 

Il fegato  

 La bilirubina

L'ascite

L'ipertensione portale

Escrezione della bilirubina con la bile

La bilirubina coniugata viene escreta attraverso la membrana canalicolare dell'epatocita. Si tratta verosimilmente di un processo attivo, mediato da carriers di membrana utilizzati anche da altri anioni quali BSF, verde indocianina, mezzi contrastografici), meccanismo che richiede consumo di energia. La bilirubina escreta è quasi sicuramente coniugata a meno dell'1 %.

Nel tratto gastroenterico viene idrolizzata dalla Beta glicuronidasi batterica presente nell'ileo terminale e nel colon, originando tetrapirroli indicati col termine di bilinogeni (uro,meso,stercobilinogeno) che vengono escreti con le feci in quantità di 200-300 mg/die.

Gli urobilinogeni vengono ossidasi a biline ed escreti con le feci; una parte (20%) viene riassorbita nell'intestino, trasportata a livello epatico ed escreta con la bile. Una quota che sfugge alla captazione epatica viene filtrata attraverso il tubulo renale distale ed escreta con le urine, urobilinogeno pari a 2-4 mg/die. La determinazione della bilirubina sierica, dei bilinogeni e delle biline urinari permette un'accurata valutazione del metabolismo della bilirubina.


Bilirubina sierica: valori normali : TOTALE 1 mg%
INDIRETTA 0.7 -0.8%
DIRETTA 0,2%
Bilirubina urinaria: valori normali: ASSENTE (infatti la quota indiretta è insolubile)
Se vi è bilirubinuria significa che bilirubina coniugata è sfuggita al filtro epatico ed è stata superata la capacità di riassorbimento del tubulo renale (urine "marsala" ).
Urobilinogenourinario : valori normali: 0,2-0,3% (quota che sfugge al fegato durante il circolo enteroepatico)
Se questi valori aumentano significa: 1) aumentata produzione di bilirubina, rallentato transito intestinale, sovracrescita batterica nel piccolo intestino, ed in tutte le epatopatie che interferiscono con la normale captazione dell'urobilinogeno (epatiti acute, cirrosi, colestasi).
Urobilinogeno fecale: normale 100-200 mg/die; aumenta per iperproduzione di bilirubina; si riduce nelle ostruzioni biliari (feci ipocoliche o acoliche).


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