aggiornamento a dicembre 2022
L'infezione da virus dell'epatite C (HCV) è una delle principali cause di malattia epatica cronica, con circa 71 milioni di persone con infezione cronica in tutto il mondo.
Le cure cliniche per i pazienti con malattia epatica correlata all'HCV sono notevolmente migliorate grazie a una migliore comprensione della fisiopatologia della malattia e agli sviluppi nelle procedure diagnostiche e ai miglioramenti nella terapia e nella prevenzione.
La storia naturale a lungo termine dell'infezione da HCV è molto variabile.
La lesione epatica può variare da minime modifiche istologiche a
fibrosi
estesa e cirrosi con o senza
carcinoma epatocellulare (HCC).
Le cure cliniche per i pazienti con malattia epatica correlata all'HCV sono
notevolmente migliorate negli ultimi due decenni, grazie a una migliore
comprensione della fisiopatologia della malattia e agli sviluppi nelle
procedure diagnostiche e ai miglioramenti nella terapia e nella prevenzione.
L'obiettivo primario della terapia con HCV è curare l'infezione, cioè
ottenere una risposta virologica sostenuta (SVR) definita come HCV RNA non
rilevabile a 12 settimane (SVR12) o 24 settimane (SVR24) dopo il completamento
del trattamento.
Altro problema è rappresentato dalla recidiva di infezione.
Un SVR corrisponde a una cura dell'infezione da HCV, con una probabilità
molto bassa di recidiva tardiva.
Un SVR è generalmente associato alla normalizzazione degli enzimi epatici e
al miglioramento o alla scomparsa della necroinfiammazione epatica e della
fibrosi nei pazienti senza cirrosi.
I pazienti con fibrosi avanzata (punteggio METAVIR F3) o cirrosi
(F4)
rimangono a rischio di complicazioni potenzialmente letali.
Tuttavia, la fibrosi epatica può regredire e il rischio di complicanze come l'insufficienza epatica e l'ipertensione portale è ridotto dopo una SVR.
Dati recenti suggeriscono che il rischio di carcinoma epatico e mortalità correlata al fegato è significativamente ridotto, ma non eliminato, nei pazienti con cirrosi che eliminano l'HCV rispetto ai pazienti non trattati e ai rispondenti virologici non sostenuti, specialmente in presenza di cofattori della morbilità epatica, come poiché la sindrome metabolica, il consumo dannoso di alcol e/o l'infezione concomitante da virus dell'epatite B (HBV).
L'HCV è anche associato a una serie di manifestazioni extra-epatiche e l'eliminazione virale induce l'inversione della maggior parte di essi con riduzione di tutte le cause di mortalità.
Gli anticorpi anti-HCV sono rilevabili nel siero o nel plasma mediante test
immunoenzimatico (VIA) nella stragrande maggioranza dei pazienti con
infezione da HCV, ma i risultati della VIA possono essere negativi
nell'epatite acuta precoce C e nei pazienti profondamente immunodepressi.
A seguito della clearance virale spontanea o indotta dal trattamento, gli
anticorpi anti-HCV persistono in assenza di RNA dell'HCV, ma possono
declinare e infine scomparire in alcuni individui.
La diagnosi di infezione acuta e cronica da HCV si basa sulla rilevazione
dell'HCV RNA nel siero o nel plasma mediante un metodo molecolare sensibile,
esclusivamente qualitativo o sia qualitativo che quantitativo.
Si consiglia
un dosaggio con un limite inferiore di rilevazione ≤15 unità internazionali
(UI)/ml.
Tuttavia, la stragrande maggioranza dei pazienti con un'indicazione per la terapia anti-HCV ha un livello di RNA dell'HCV superiore a 50.000 UI / ml.
L'antigene core HCV nel siero o nel plasma è un marker di replicazione dell'HCV.
E' possibile utilizzare il rilevamento dell'antigene principale al posto del
rilevamento dell'RNA dell'HCV per diagnosticare l'infezione acuta o cronica
dell'HCV.
I saggi sull'antigene core dell'HCV sono meno sensibili dei test dell'RNA dell'HCV (limite inferiore di rilevazione equivalente a circa 500-3000 HCV RNA UI / ml, a seconda del genotipo dell'HCV
• Tutti i pazienti con sospetta infezione da HCV devono essere testati per
gli anticorpi anti-HCV nel siero o nel plasma come test diagnostico di prima
linea.
• Nel caso di sospetta epatite acuta C, nei pazienti immunocompromessi e nei
pazienti in emodialisi, i test dell'HCV RNA nel siero o nel plasma devono
far parte della valutazione iniziale.
• Se vengono rilevati anticorpi anti-HCV, l'RNA dell'HCV deve essere
determinato con un metodo molecolare sensibile con un limite inferiore di
rilevazione ≤15 UI / ml .
• I soggetti con anticorpi anti-HCV positivi e HCV-RNA negativi devono
essere testati nuovamente per HCV RNA 12 e 24 settimane dopo per confermare
la clearance definitiva (A1).
• L'antigene del nucleo di HCV nel siero o nel plasma è un marker di
replicazione dell'HCV che può essere usato al posto dell'RNA dell'HCV per
diagnosticare l'infezione acuta o cronica dell'HCV quando i test dell'RNA
dell'HCV non sono disponibili e / o non convenienti
Sofosbuvir può essere ottenuto soltanto con prescrizione medica e il trattamento deve essere avviato e monitorato da un medico esperto nella gestione di pazienti affetti da epatite C cronica; disponbibile in compresse da 400 mg, è una cura costosissima riservata a casi specifici.
La dose raccomandata è di una compressa una volta al giorno, da assumersi con il cibo.
Il farmaco deve essere usato in associazione ad altri medicinali per la cura dell'epatite C cronica, tra cui ribavirina o peginterferone alfa e ribavirina.
Il principio attivo in sofosbuvir, blocca l'azione di un
enzima denominato 2RNA polimerasi RNAdipendente (NS5B)", presente nel virus
dell'epatite C, che è essenziale per la replicazione virale. Tale azione
interrompe la moltiplicazione del virus dell'epatite C e l'infezione di
nuove cellule ed è efficace su tutti i genotipi del virus dell'epatite C.
L'obiettivo della terapia è curare l'infezione da HCV al fine di:
- prevenire le complicanze del fegato e delle malattie extraepatiche
correlate all'HCV, tra cui necroinfiammazione epatica, fibrosi, cirrosi,
scompenso della cirrosi, carcinoma epatico, manifestazioni extra-epatiche
gravi e Morte;
- migliorare la qualità della vita e rimuovere lo stigma;
- impedire la successiva trasmissione di HCV.
L'endpoint della terapia è un SVR, definito dall'RNA dell'HCV non rilevabile
nel siero o nel plasma 12 settimane (SVR12) o 24 settimane (SVR24) dopo la
fine della terapia, come valutato da un metodo molecolare sensibile con un
limite inferiore di rilevazione ≤15 UI / ml.
Sia l'SVR12 che l'SVR24 sono stati accettati come endpoint della terapia dai
regolatori in Europa e negli Stati Uniti, dato che la loro concordanza è>
99% .38 In contesti in cui non sono disponibili e / o non accessibili saggi
sensibili di HCV RNA, un test qualitativo con un limite inferiore di
rilevazione ≤1000 UI / ml (3,0 Log10 UI / ml) può essere utilizzato per
valutare la risposta virologica; in questo caso, la risposta deve essere
valutata alla settimana 24 post-trattamento (SVR24).
Altre cause di malattia epatica cronica, o fattori che possono influenzare
la storia naturale o la progressione della malattia epatica e le scelte
terapeutiche, dovrebbero essere studiate sistematicamente.
Tutti i pazienti devono essere testati per altri virus trasmessi dal sangue,
in particolare il virus dell'epatite B (HBV) e per il virus
dell'immunodeficienza umana (HIV). La vaccinazione contro il virus
dell'epatite A e dell'HBV (HAV) deve essere proposta per i pazienti che non
sono protetti.
Il consumo di alcol dovrebbe essere valutato e quantificato e dovrebbe essere fornita una consulenza specifica per fermare il consumo di alcol dannoso.
Inoltre, l'HCV può causare una varietà di manifestazioni extra-epatiche che devono essere prese in considerazione nel trattamento dei pazienti con infezione da HCV.
Pertanto, dovrebbero essere condotte
valutazioni per possibili comorbidità, tra cui alcolismo, malattie
cardiache, insufficienza renale, autoimmunità, malattie epatiche genetiche o
metaboliche (ad esempio emocromatosi genetica, diabete mellito o obesità) e
la possibilità di epatotossicità indotta da farmaci.
La valutazione della gravità della malattia epatica è necessaria prima della
terapia.
L'identificazione dei pazienti con cirrosi (punteggio METAVIR F4) o fibrosi
avanzata (ponte) (punteggio METAVIR F3) è di particolare importanza, poiché
la scelta del regime di trattamento e la prognosi post-trattamento dipendono
dallo stadio della fibrosi.
La valutazione dello stadio della fibrosi non è
richiesta nei pazienti con evidenza clinica di cirrosi.
I pazienti con cirrosi devono essere valutati per l'ipertensione portale,
comprese le varici esofagee. I pazienti con fibrosi avanzata e quelli con
cirrosi devono continuare la sorveglianza post-trattamento per l'HCC ogni 6
mesi.
Poiché una fibrosi significativa può essere presente in pazienti con
ALT ripetutamente normale, la valutazione della gravità della malattia deve
essere eseguita indipendentemente dai livelli di ALT.
Nell'epatite C cronica, devono essere utilizzati metodi non invasivi invece
della biopsia epatica per valutare la gravità della malattia epatica prima
della terapia. La misurazione della rigidità epatica può essere utilizzata
per valutare la fibrosi epatica e la presenza di ipertensione portale nei
pazienti con epatite cronica C. è necessario considerare i fattori che
possono influenzare negativamente le sue prestazioni, come obesità, livelli
elevati di ALT o test postprandiali.
Possono anche essere applicati pannelli consolidati di biomarcatori di
fibrosi.
Sia la misurazione della rigidità epatica che i biomarcatori si comportano bene nell'identificazione della cirrosi o dell'assenza di fibrosi, ma si comportano meno bene nella risoluzione dei gradi intermedi di fibrosi.
Insieme alla precedente esperienza di trattamento e alla presenza di cirrosi, il genotipo dell'HCV, incluso il sottotipo di genotipo 1 (1a o 1b), è ancora utile per personalizzare il regime di trattamento e la sua durata.
L'HCV è stato scoperto nel 1989: da allora sono state identificate 6
varianti virali (Genotipi), che differiscono tra loro per il genotipo, ossia
per differenze, più o meno estese, nel genoma, e oltre 90 sottotipi
(nominati a, b, c, ecc.).
I 6 genotipi virali sono diversamente distribuiti nel mondo (vedi tabella),
con una prevalenza del tipo 1.
In particolare la variante 1a è diffusa soprattutto nel Nord America, il
genotipo 1b in Europa, il tipo 2 in estremo Oriente (Giappone, Taiwan), il
tipo 3 in Asia centrale (soprattutto in India), quello 4 in Medio Oriente e
in Africa, il genotipo 5 in Africa meridionale e il 6 in Asia sudorientale.
La genotipizzazione / sottotipizzazione deve essere eseguita con un saggio
che discrimina accuratamente il sottotipo 1a da 1b, ovvero un saggio che
utilizza la sequenza delle 50 regioni non tradotte più una porzione di
un'altra regione genomica, generalmente la codifica core o le regioni
codificanti NS5B. Il metodo più utilizzato si basa sull'ibridazione inversa
con il test della sonda di linea. Presto sarà disponibile un kit basato sul sequenziamento
profondo.
Con i regimi farmacologici pan-genotipici di HCV, è possibile trasportare
gli individui senza identificare il loro genotipo e sottotipo di HCV. Ciò
può essere particolarmente utile nelle regioni in cui non sono disponibili
test virologici o il cui costo supera quello del trattamento antivirale o
per semplificare la terapia in altre regioni, al fine di migliorare
l'accesso alle cure.
Trattamento dell'infezione da genotipo 1b dell'HCV
Cinque opzioni di trattamento sono disponibili nel 2018 per i pazienti
infetto da genotipo 1b di HCV.
Queste le opzioni sono considerate equivalenti e il loro ordine di
presentazione non indica alcuna superiorità o preferenza, a meno che
specificato:
Sofosbivur / velpatasvir.
Glecaprevir / pibrentasvir.
Sofosbivur / ledipasvir.
Grazoprevir / elbasvir.
Ombitasvir / paritaprevir / ritonavir e dasabuvir
Raccomandazioni
• Tutti i pazienti con infezione da HCV devono essere considerati per la
terapia, compresi i pazienti naive al trattamento e le persone che non sono
riuscite a raggiungere la SVR dopo un precedente trattamento.
• Il trattamento deve essere considerato senza indugio in pazienti con
fibrosi o cirrosi significativa (punteggio METAVIR F2, F3 o F4), inclusa la
cirrosi compensata (Child-Pugh A) e scompensata (Child-Pugh B o C), in
pazienti con extra clinicamente significativo manifestazioni epatiche (ad
es. vasculite sintomatica associata a crioglobulinemia mista correlata all'HCV,
nefropatia correlata al complesso immunitario HCV e linfoma a cellule B non
Hodgkin), in pazienti con recidiva di HCV dopo trapianto di fegato, in
pazienti a rischio di rapida evoluzione del fegato malattia a causa di
comorbilità concomitanti (riceventi di trapianto di organi staminali o di
cellule staminali non epatiche, coinfezione da HBV, diabete) e in soggetti a
rischio di trasmissione di HCV (PWID, uomini che hanno rapporti sessuali con
uomini con pratiche sessuali ad alto rischio, donne in età fertile che
desiderano rimanere incinta, pazienti in emodialisi,
persone incarcerate).
• I pazienti con cirrosi scompensata (Child-Pugh B o C) e un'indicazione per
il trapianto di fegato con un punteggio MELD ≥18-20 devono essere
trapiantati per primi e trattati dopo il trapianto.
• Se il tempo di attesa su un elenco di trapianti di fegato è superiore a 6
mesi, i pazienti con cirrosi scompensata (Child-Pugh B o C) con un punteggio
MELD ≥18-20 possono essere trattati prima del trapianto, sebbene il
beneficio clinico per questi pazienti sia non ben definito.
• Il trattamento non è generalmente raccomandato nei pazienti con
aspettativa di vita limitata a causa di comorbidità non correlate al fegato
(B2).
Sofosbuvir deve essere somministrato alla dose di 400 mg (una compressa) una
volta al giorno, con o senza cibo. Circa l'80% di sofosbuvir viene escreto
per via renale, mentre il 15% viene escreto nelle feci. La maggior parte
della dose di sofosbuvir recuperata nelle urine è il metabolita nucleosidico
derivato dalla defosforilazione GS-331007 (78%), mentre il 3,5% viene
recuperato come sofosbuvir. La clearance renale è la principale via di
eliminazione per GS-331007, con gran parte secreta attivamente. Pertanto,
attualmente non è possibile fornire alcuna raccomandazione sulla dose di
sofosbuvir per i pazienti con insufficienza renale grave (eGFR <30 ml / min
/ 1,73 m2) o con malattia renale allo stadio terminale a causa di
esposizioni più elevate (fino a 20 volte) di GS-331007.
Tuttavia, ci sono prove accumulate sull'uso sicuro dei regimi a base di
sofosbuvir in pazienti con eGFR <30 ml / min / 1,73 m2, compresi i pazienti
in emodialisi.61 L'esposizione a sofosbuvir non è significativamente
modificata nei pazienti con insufficienza epatica lieve, ma è aumentata 2,3
-piega in quelli con insufficienza epatica moderata.
Sofosbuvir è ben tollerato per 12-24 settimane di somministrazione. Gli
eventi avversi più comuni (≥20%) osservati in associazione con ribavirina
sono stati affaticamento e mal di testa. Sono stati anche osservati lievi
aumenti di creatina chinasi, amilasi e lipasi senza impatto clinico.
Sofosbuvir non è metabolizzato dal citocromo P450, ma è trasportato da P-gp.
I farmaci che sono potenti induttori della P-gp riducono significativamente
le concentrazioni plasmatiche di sofosbuvir e possono portare a un ridotto
effetto terapeutico. Pertanto, il sofosbuvir non deve essere somministrato
con induttori noti della P-gp, come rifampicina, carbamazepina, fenitoina o
erba di San Giovanni. Altre potenziali interazioni possono verificarsi con
rifabutina, rifpentina e modafinil.
Non sono state segnalate interazioni farmacologiche significative negli
studi con gli agenti antiretrovirali emtricitabina, tenofovir, rilpivirina,
efavirenz, darunavir / ritonavir e raltegravir e non vi sono potenziali
interazioni farmaco-farmaco con altri antiretrovirali.
I regimi a base di sofosbuvir sono controindicati nei pazienti in
trattamento con amiodarone antiaritmico a causa del rischio di aritmie
potenzialmente letali. In effetti, la bradicardia è stata osservata entro
poche ore o giorni dall'inizio del DAA, ma sono stati osservati casi fino a
2 settimane dopo l'inizio del trattamento con HCV.
Il meccanismo di interazione e il ruolo di altri co-farmaci (ad esempio
b-bloccanti) non è ancora chiaro, sebbene siano stati proposti numerosi
meccanismi potenziali che coinvolgono l'inibizione della P-gp, lo
spostamento del legame con le proteine e gli effetti diretti di sofosbuvir
e / o altri DAA su cardiomiociti o canali ionici. La tossicità è
probabilmente il risultato di una combinazione di meccanismi. A causa della
lunga emivita di amiodarone, è possibile un'interazione per diversi mesi
dopo l'interruzione di amiodarone. Se il paziente non ha pacemaker cardiaco
in situ, si consiglia di attendere 3 mesi dopo l'interruzione dell'amiodarone
prima di iniziare un regime a base di sofosbuvir. I regimi contenenti
sofosbuvir sono stati anche implicati nella tossicità cardiaca in assenza di
amiodarone, ma questo rimane controverso.
In assenza di dati specifici sull'interazione farmaco-farmaco, si deve usare
cautela con antiaritmici diversi dall'amiodarone.
Sofosbuvir e ledipasvir sono disponibili in una combinazione a dose fissa a due farmaci contenente 400 mg di sofosbuvir e 90 mg di ledipasvir in una singola compressa.
La dose raccomandata dell'associazione è una compressa assunta per via orale una volta al giorno con o senza cibo. L'escrezione biliare di ledipasvir invariato è la principale via di eliminazione con l'escrezione renale che rappresenta una via minore (pari a circa l'1%), mentre il sofosbuvir viene principalmente escreto per via renale, come notato sopra.
Dopo la somministrazione di sofosbuvir / ledipasvir, le emivite terminali mediane di sofosbuvir e del suo metabolita predominante GS-331007 erano rispettivamente 0,5 e 27 ore.
Né sofosbuvir né ledipasvir
sono substrati per trasportatori di captazione epatica;
L'esposizione plasmatica di ledipasvir (area sotto la curva [AUC]) è
risultata simile nei pazienti con grave insufficienza epatica e nei pazienti
di controllo con normale funzionalità epatica. L'analisi di farmacocinetica
di popolazione nei pazienti con infezione da HCV ha indicato che la cirrosi
(inclusa la cirrosi scompensata) non ha avuto effetti clinicamente rilevanti
sull'esposizione a ledipasvir.
Sebbene non sia necessario alcun aggiustamento della dose di sofosbuvir e ledipasvir per i pazienti con insufficienza renale lieve o moderata, la sicurezza della combinazione sofosbuvir-ledipasvir non è stata valutata in pazienti con insufficienza renale grave (eGFR <30 ml / min / 1,73 m2) o fine malattia renale in stadio che richiede emodialisi, ma vi sono prove crescenti di accettabilità del rapporto rischio-beneficio.62 Rispetto ai pazienti con normale funzionalità renale (eGFR> 80 ml / min / 1,73 m2), l'AUC di sofosbuvir era del 61%, 107% e 171% maggiore nei pazienti con insufficienza renale lieve, moderata e grave, mentre l'AUC GS-331007 era rispettivamente del 55%, 88% e 451% più alta.
Pertanto, non è necessario alcun aggiustamento della dose per i
pazienti con insufficienza renale lieve o moderata, ma al momento non è
possibile fornire raccomandazioni sulla dose per i pazienti con
insufficienza renale grave (eGFR <30 ml / min / 1,73 m2) o con malattia
renale allo stadio terminale. Sono disponibili combinazioni di farmaci
pangenotipici che non vengono eliminate dal rene, ovviando così alla
necessità di regimi a base di sofosbuvir dove sono disponibili farmaci
appropriati.
Le reazioni avverse più comuni riportate con questa combinazione sono state
affaticamento e mal di testa
Sofosbuvir è stato esaminato nell'ambito di quattro studi principali condotti su un totale di 1 305 pazienti affetti da epatite C.
In tutti i
quattro studi il principale parametro dell'efficacia era il numero di
pazienti nei quali, a 12 settimane dalla fine della terapia, l'esame del
sangue non evidenziava tracce del virus dell'epatite C.
Il primo studio è stato condotto su 327 pazienti non trattati in precedenza,
affetti dai genotipi 1, 4, 5 o 6 del virus dell'epatite C, nei quali Sofosbuvir
è stato somministrato in associazione ad altri due medicinali antivirali,
peginterferone alfa e ribavirina, per 12 settimane. In questo studio, il 91%
(296 su 327) dei pazienti è risultato negativo all'epatite C a distanza di
12 settimane dal termine della terapia.
Il secondo studio è stato realizzato su 499 pazienti con infezione da virus
dell'epatite C di genotipo 2 o 3, non trattati in precedenza. Nell'ambito di
questo studio il trattamento con Sofosbuvir e ribavirina somministrati per 12
settimane è stato confrontato con un trattamento a base di peginterferone
alfa e ribavirina somministrati per 16 settimane. Il trattamento con Sovaldi
è risultato altrettanto efficace (il 67% dei pazienti - 171 su 256 - è
risultato negativo ai test) del trattamento a base di peginterferone (67%
dei pazienti - 162 su 243).
Il terzo studio è stato condotto su 278 pazienti con infezione da virus
dell'epatite C di genotipo 2 o 3, che non potevano assumere o che non
volevano sottoporsi a una terapia con interferone. In questo studio, il
trattamento con Sofosbuvir e ribavirina è stato confrontato con un placebo
(trattamento fittizio), entrambi somministrati per 12 settimane; ne è emerso
che il 78% (161 su 207) dei pazienti in cura con Sovaldi e ribavirina è
risultato negativo ai test dell'epatite C a distanza di 12 settimane dal
termine della terapia, mentre nessuno dei 71 pazienti trattati con placebo è
risultato esente dal virus.
Il quarto studio è stato condotto su 201 pazienti affetti dal virus
dell'epatite C (genotipi 2 o 3) che non avevano risposto a una precedente
terapia con interferone o nei quali l'infezione si era ripresentata.
Lo
studio ha messo a confronto la combinazione di Sovaldi e ribavirina assunta
per 12 settimane con la combinazione di Sovaldi e ribavirina assunta per 16
settimane. In questo studio, il 50% (51 su 103) dei pazienti trattati con
Sovaldi e ribavirina per 12 settimane sono risultati negativi al test per
l'epatite C, mentre è risultato negativo al medesimo test il 71% (70 su 98)
dei pazienti trattati per 16 settimane.
Ulteriori studi hanno evidenziato che la somministrazione di Sofosbuvir in
associazione con ribavirina nei pazienti sottoposti a trapianto di fegato
diminuiva il rischio di infezione con il virus dell'epatite C del nuovo
organo, che Sovaldi è efficace anche nei soggetti con epatite C e infezione
da HIV e che l'esito nei pazienti con un'infezione da virus dell'epatite C
di genotipo 3 potrebbe essere migliorato estendendo il trattamento a 24
settimane.
Associazione di voxilaprevir con sofosbuvir/velpatasvir, efficace e sicura
in più genotipi di HCV
Voxilaprevir (vox), inibitore pangenotipico della proteasi del virus
dell'epatite C (HCV) ha mostrato risultati incoraggianti quando
somministrato insieme alla combinazione sofosbuvir/velpatasvir (sof/vel),
indipendentemente dal genotipo di HCV o dallo stato di cirrosi. Questo è
quanto presentato al congresso americano sulle malattie epatiche (AASLD)
conclusosi da pochi giorni a Boston in cui gli autori dello studio hanno
evidenziato come questa tripletta si è mostrata non inferiore alla
combinazione antivirale ad azione diretta sof/vel. "Sof/vel/vox per 8
settimane ha determinato un tasso di SVR del 95% nei genotipi 1-6 in
pazienti naive al trattamento con DAA con o senza cirrosi," ha precisato il
dr. Ira M. Jacobson, presidente del dipartimento di medicina presso il Mount
Sinai Medical Beth Israel Center e co-Chief Medical Editor per HCV Next,
durante la sua presentazione.
"Il regime non ha soddisfatto la non inferiorità rispetto al tasso di SVR12 98% raggiunto con sof/vel per 12 settimane e la differenza tra i regimi è stata in gran parte attribuita al maggior numero di recidive tra i pazienti con infezione da genotipo 1a nel gruppo trattato con la tripletta". Jacobson ha presentato i risultati di fase 3 per voxilaprevir alla dose di 400 mg somministrato con la combinazione a dose fissa di sofosbuvir/velpatasvir per 8 settimane rispetto alle 12 settimane del regime sof/vel da solo.
I ricercatori hanno
stratificato i partecipanti con genotipi di HCV da 1 a 6 (n=941) per
genotipo, storia del trattamento con interferone e stato di cirrosi. I dati
al basale indicavano che il 23% della coorte aveva fallito un precedente
trattamento con interferone, e il 32% aveva genotipo CC IL28B. Come endpoint
primario è stata utilizzata l'SVR12 con un margine di non inferiorità del
5%. Quasi il 20% dei pazienti inclusi aveva cirrosi, ma pazienti con cirrosi
e genotipo 3 sono stati arruolati in uno studio separato. Jacobson e
colleghi hanno assegnato in modo casuale 501 partecipanti alla terapia
tripla (sof/vel/vox) per 8 settimane e 440 a 12 settimane di sof/vel.
"Questo studio è stato considerato come un'opportunità per studiare genotipi
meno comuni con il regime più recente, sof/vel/vox, quindi l'intento era
quello di valutare anche i genotipi 5 e 7 in quel gruppo di pazienti", ha
sottolineato il dr. Jacobson. Quasi tutti i pazienti hanno completato la
terapia con solo quattro interruzioni. I risultati hanno indicato che il 95%
dei pazienti ha raggiunto l'SVR nel regime di studio e il 98% con la
combinazione fissa sofosbuvir/velpatasvir. Non ci sono state riattivazioni
del virus tra i pazienti in trattamento.
"Questo studio non è riuscito a dimostrare la non-inferiorità in base a
questi dati,", ha evidenziato il dr. Jacobson. "La ragione di questo è stata
dimostrata dalla differenza di fallimenti virologici: 4,2% nel gruppo
sof/vel/vox e 0,7% nel gruppo sof/vel. Più in particolare, la differenza
sostanziale del tasso di recidiva è più evidente se si considerano i pochi
pazienti recidivanti osservati nel gruppo sof/vel ". Per i pazienti con
genotipo 1, il dr. Jacobson ha mostrato tassi di SVR del 93% nel regime
triplo e del 98% per il gruppo sof/vel. "Questo è dovuto essenzialmente alla
differenza nei pazienti di genotipo 1a", ha detto Jacobson, che mostrano il
92% di SVR con 14 ricadute con la tripla terapia vs. 99% SVR con una
ricaduta per la doppia terapia, nel genotipo 1a.
Negli altri genotipi, i risultati sono stati più vicini tra i due gruppi,
tripla contro doppia se non diversamente specificato: genotipo 2: 97% vs
100%; genotipo 3: 99% vs 97%; genotipo 4: 92% (due recidivante, tre pazienti
persi al follow-up) vs. 98%; genotipo 5: 94% con la sola terapia tripla; e
genotipo 6: 100% contro 100%. Quando stratificando in base allo stato di
cirrosi, Jacobson ha dimostrato che nei soggetti senza cirrosi, la triplice
terapia ha prodotto un tasso di SVR del 96% con 14 ricadute, rispetto al 98%
nel gruppo sof/vel, che ha mostrato appena due ricadute.
Nei pazienti con cirrosi, la terapia tripla ha prodotto un tasso di SVR del
91% con sette recidive mentre sofosbuvir/velpatasvir ha prodotto un tasso di
risposta virologica sostenuta del 99% con una sola ricaduta. "Entrambi i
regimi erano sicuri e ben tollerati", ha aggiunto il dr. Jacobson. Mentre
non sono stati riportati eventi avversi gravi correlati al trattamento,
diarrea e nausea sono stati più comuni con il nuovo regime in studio. Non ci
sono stati decessi nello studio. In conclusione, come specificato dagli
autori: "Questo grande studio dimostra il valore di grandi trial controllati
per confrontare regimi altamente efficaci per cercare di raccogliere
differenze tra di loro". La tripletta sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir ha
mostrato efficacia e sicurezza analoga alla combinazione di
sofosbuvir/velpatasvir tranne nel genotipo 1a in cui la combinazione fissa
ha comportato il raggiungimento di risposte virologiche sostenute più
elevate e meno ricadute.