Il danno neuronale e le alterazioni del neurone

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appunti del dott. Claudio Italiano

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Che cos' il danno neuronale?

Il danno neuronale può essere un processo acuto, per es. determinato da un ictus, che deriva sempre dalla sofferenza della cellula nervosa, conseguenza di deplezione di ossigeno o glucosio per eventi vascolari, nel senso che la circolazione cerebrale si interrompe o per un blocco ischemico o emorragico della stessa; in altri casi è un trauma cerebrale, oppure un processo più lento, spesso associato ad accumulo di aggregati proteici anomali, come avviene nei disturbi degenerativi del cervello. I neuroni richiedono un apporto continuo di ossigeno e di glucosio per rispondere alle necessità metaboliche.

 Ciò soddisfa le necessità fisiologiche e anatomiche delle cellule, inclusi il mantenimento dei gradienti di membrana, che sono essenziali per i potenziali di azione, e il supporto dell'estensione citoplasmatica dell'arborizzazione dendritica dei neuroni e degli assoni, che possono estendersi a una grande distanza dal corpo cellulare (oltre 1 m negli adulti).

Dal momento che la maggior parte dei neuroni maturi è mantenuta per tutta durata della vita di un individuo, il turnover proteico e la qualità devono essere regolati in modo preciso per garantire l'integrazione cellulare. Non deve sorprendere il fatto che numerose malattie neurologiche derivino dagli effetti dannosi dovuti all'accumulo di proteine con difetto conformazionale (proteinopatie).

Morfologia dei neuroni danneggiati


Danno neuronale acuto ("neurone rosso"): si riferisce a uno spettro di alterazioni, correlate all'ipossia/ischemia acuta del SNC o ad altri insulti acuti, che costituiscono i primi indicatori morfologici di morte delle cellule neuronali. 

I "neuroni rossi" si osservane dopo circa 12-24 ore dall'insulto ipossico/ischemico irreversibile. Le caratteristiche morfologiche sono costituite da una contrazione del corpo cellulare, picnosi del nucleo, scomparsa del nucleolo e perdita della sostanza di Nissl, con eosinofilia intensa del citoplasma.

Tipi di danneggiamento del neurone


Danno neuronale subacuto e cronico ("degenerazione"): s riferisce alla morte neuronale che si manifesta in malattie neurodegenerative progressive di lunga durata, caratterizzate da lenta evoluzione, come la sclerosi laterale amiotrofica e la malattia di Alzheimer. La caratteristica istologica tipica consiste nella perdita cellulare, che spesso interessa selettivamente gruppi di neuroni funzionalmente correlati, e in una gliosi reattiva.

Negli stadi precoci, la perdita cellulare si osserva con difficoltà e spesso i migliori indicatori del danno neuronale sono rappresentati dalle alterazioni gliali associate. Per molte di queste patologie, vi è evidenza che la perdita cellulare avviene per morte apoptotica.


Reazione assonale: è un'alterazione che si osserva nel corpo cellulare durante la rigenerazione dell'assone; è più evidente nei neuroni delle corna anteriori del midollo spinale quando gli assoni motori vengono recisi o danneggiati seriamente. Vi è incremento della sintes proteica associata a gemmazione assonale. Le variazioni morfologiche che si osservano nel pericario comprendono l'ingrossamento e l'arrotondamento del corpo cellulare, la localizzazione periferica de nucleo, l'ingrandimento del nucleolo e la dispersione della sostanza di Nissl dal centro verso la periferia della cellula (cromatolisi centrale).


Il danno neuronale può essere associato a un ampio spettro di alterazioni subcellulari negli organelli neuronali e nel citoscheletro. Le inclusioni neuronali possono rappresentare una manifestazione dell'invecchiamento, quando vi sono accumuli intracitoplasmatici di lipidi complessi (lipofuscina), proteine o carboidrati. Un'anomala deposizione citoplasmatica di lipidi complessi e di altre sostanze si verifica anche in disturbi del metabolismo geneticamente determinati, in cui si accumulano substrati o loro prodotti intermedi. Le infezioni virali possono portare a inclusioni intranucleari anomale, come si osserva nelle infezioni erpetiche (corpi di Cowdry), a inclusioni citoplasmatiche, come si osserva nella rabbia (corpi di Negri) o a entrambe, come nelle infezioni da citomegalovirus.

La malattie degenerative, la gliosi

Alcune malattie degenerative del SNC si associano a inclusioni intracitopiasmatiche neuronali, come gli ammassi neurofibrillari della malattia di Alzheimer e i corpi di Lewy della malattia di Parkinson; altre provocano una vacuolizzazione anomala del pericario e dei processi cellulari neuronali (malattia di Creutzfeldt-Jakob).


La gliosi, indipendentemente dall'eziologia, rappresenta il più importante indicatore istopatologico di danno al SNC ed è caratterizzata sia da ipertrofia sia da iperplasia degli astrociti. L'astrocita trae il nome dal suo aspetto a stella.

Queste cellulle possiedono processi citoplasmatici ramificati e multipolari, che protrudono dal corpo cellulare e contengono proteina gliale fibrillare acida (GFAP), un filamento intermedio di tipo cellulare-specifico.

Gli astrociti agiscono all'interno del cervello come tamponi metabolici e come detossificanti. In aggiunta, attraverso processi peduncolati, che circondano i capillari o che si estendono alle regioni subpiali e subependimali, essi contribuiscono alle funzioni di barriera e controllano il flusso di macromolecole tra il sangue, il liquido cefalorachidiano LCR) e l'encefalo.

 Nella gliosi, i nuclei degli astrociti, che sono tipicamente rotondi o ovali (larghi 10 micron), con una cromatina pallida uniformemente distribuita, si ingrandiscono, diventano vescicolari e sviluppano nucleoli prominenti. Il citoplasma, in precedenza scarso, si espande fino ad assumere l'aspetto di una banda rosa brillante, alquanto irregolare, attorno a un nucleo eccentrico, da cui emergono numerosi processi tozzi e ramificati (astrociti gemistocitici).


Un danno cellulare acuto, come si verifica nell'ipossia, nell'ipoglicemia e nei danni tossici, si manifesta con edema cellulare, come in altre cellule. Un'astrocita di tipo II di Alzheimer (che non è legato alla malattia di Alzheimer, ma è stato descritto per la prima volta dallo stesso medico) è una cellula della sostanza grigia con un nucleo grande 2-3 volte il normale, una cromatina centrale pallida, una gocciolina intranucleare di glicogeno e una membrana nucleare e un nucleolo prominenti. Questo tipo di anomalia si osserva soprattutto negli individui con iperammoniemia di lunga durata dovuta a epatopatia cronica, malattia di Wilson o disturbi metabolici ereditari del ciclo dell'urea.


Altri tipi di danno cellulare conducono alla formazione di inclusioni citoplasmatiche. Le fibre di Rosenthal sono strutture alquanto irregolari, spesse, allungate e intensamente eosinofile che si localizzano nei processi astrocitari; esse contengono due heat-shock protein (alfaB-cristallina e hsp27) e l'ubiquitina. Le fibre di Rosenthal sono tipicamente presenti nella aree di gliosi di vecchia data; sono anche caratteristiche di un tumore gliale, l'astrocitoma pilocitico.

 Nella malattia di Alexander, una leucodistrofia associata a mutazioni del gene che codifica per la GFAP, le fibre di Rosenthal si ritrovano in grande quantità in sede periventricolare, perivascolare e subpiale.

Più frequentemente osservabili sono i corpi amilacei, o corpi di poliglucosano. Si tratta di strutture lamellari concentriche, sferiche, debolmente basofile, PAS-positive, con diametro compreso tra 5 e 50 micron, localizzate ovunque esistano processi terminali astrocitari, soprattutto nelle zone subpiali e perivascolari. Esse consistono principalmente di polimeri glicosaminoglicani, proteine H5P e ubiquitina.

Si ritiene che rappresentino un'alterazione degenerativa degli astrociti e aumentano di numero con l'avanzare dell'età. I corpi di Lafora, che si osservano nel citoplasma dei neuroni (come anche di epatociti, miociti e altre cellule) nei soggetti con epilessia mioclonica (epilessia mioclonica a corpi di Lafora), sono caratterizzati da una composizione biochimica e strutturale simile.

Reazioni della microglia al danno

La microglia è costituita da cellule fagocitiche derivate dal mesoderma che fungono da macrofagi residenti del SNC. Esse condividono molti marcatori di superficie con i monociti/macrofagi periferici (per esempio, CR3 e CD68). Rispondono al danno con: (1) proliferazione; (2) sviluppo di nuclei allungati (cellule a bastoncino), come nella neurosifilide; (3) formazione di aggregati attorno a piccole zone di necrosi tissutale (noduli microgliali); o (4) raggruppamento intorno ai corpi cellulari dei neuroni necrotici (neuronofagia). Oltre alla microglia residente, nei focolai infiammatori possono essere presenti anche macrofagi derivati dal sangue.

Reazioni di altre cellule gliali al danno

Gli oligodendrociti sono cellule che avvolgono i loro processi citoplasmatici intorno agli assoni per formare la mielina. Ogni oligondendrocita mielinizza diversi internodi su multipli assoni, al contrario delle cellule di Schwann che mielinizzano i nervi periferici con una corrispondenza uno-a-uno tra cellule e internodi. Il danno o l'apoptosi delle cellule oligodendrogliali è una caratteristica dei disturbi demielinizzanti acquisiti e delle leucodistrofie. Nella leucoencefalopatia multifocale progressiva, i nuclei oligodendrogliali possono contenere inclusioni virali. Le inclusioni citoplasmatiche gliali, principalmente composte da a-sinucleina, vengono riscontrate negli oligodendrociti nell'atrofia sistemica multipla (MSA).
Le cellule ependimali, cellule epiteliali cilindriche ciliate che rivestono i ventricoli, non possiedono modelli specifici di reazione. Quando si verifica un'infiammazione o una marcata dilatazione del sistema ventricolare, l'interruzione del rivestimento ependimale si combina con la proliferazione degli astrociti subependimali, fino a produrre piccole irregolarità sulle superfici ventricolari (granulazioni ependimali). Alcuni agenti infettivi, soprattutto il CMV, possono determinare estesi danni ependimali associati alla presenza delle inclusioni virali nelle cellule ependimali. In ogni caso, né gli oligodendrociti né le cellule ependimali forniscono risposte significative alla maggior parte delle forme di danno al SNC.
 

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