appunti del dott. Claudio Italiano
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Il danno neuronale può essere un processo acuto, per es. determinato da un ictus, che deriva sempre dalla sofferenza della cellula nervosa, conseguenza di deplezione di ossigeno o glucosio per eventi vascolari, nel senso che la circolazione cerebrale si interrompe o per un blocco ischemico o emorragico della stessa; in altri casi è un trauma cerebrale, oppure un processo più lento, spesso associato ad accumulo di aggregati proteici anomali, come avviene nei disturbi degenerativi del cervello. I neuroni richiedono un apporto continuo di ossigeno e di glucosio per rispondere alle necessità metaboliche.
Ciò soddisfa le necessità fisiologiche e anatomiche delle cellule, inclusi il mantenimento dei gradienti di membrana, che sono essenziali per i potenziali di azione, e il supporto dell'estensione citoplasmatica dell'arborizzazione dendritica dei neuroni e degli assoni, che possono estendersi a una grande distanza dal corpo cellulare (oltre 1 m negli adulti).
Dal momento che la maggior parte dei neuroni
maturi è mantenuta per tutta durata della vita di un individuo, il turnover
proteico e la qualità devono essere regolati in modo preciso per garantire l'integrazione
cellulare. Non deve sorprendere il fatto che numerose malattie neurologiche
derivino dagli effetti dannosi dovuti all'accumulo di proteine con difetto
conformazionale (proteinopatie).
Danno neuronale acuto ("neurone rosso"): si riferisce a uno spettro di
alterazioni, correlate all'ipossia/ischemia acuta del SNC o ad altri insulti
acuti, che costituiscono i primi indicatori morfologici di morte delle cellule
neuronali.
I "neuroni rossi" si osservane dopo circa 12-24 ore dall'insulto ipossico/ischemico irreversibile. Le caratteristiche morfologiche sono costituite da una contrazione del corpo cellulare, picnosi del nucleo, scomparsa del nucleolo e perdita della sostanza di Nissl, con eosinofilia intensa del citoplasma.
Danno neuronale subacuto e cronico ("degenerazione"): s riferisce alla morte neuronale che si manifesta in malattie neurodegenerative progressive di lunga durata, caratterizzate da lenta evoluzione, come la sclerosi laterale amiotrofica e la malattia di Alzheimer. La caratteristica istologica tipica consiste nella perdita cellulare, che spesso interessa selettivamente gruppi di neuroni funzionalmente correlati, e in una gliosi reattiva.
Negli stadi precoci, la perdita cellulare si osserva con difficoltà e spesso i migliori indicatori del danno neuronale sono rappresentati dalle alterazioni gliali associate. Per molte di queste patologie, vi è evidenza che la perdita cellulare avviene per morte apoptotica.
Reazione assonale: è un'alterazione che si osserva nel corpo cellulare durante
la rigenerazione dell'assone; è più evidente nei neuroni delle corna anteriori
del midollo spinale quando gli assoni motori vengono recisi o danneggiati
seriamente. Vi è incremento della sintes proteica associata a gemmazione
assonale. Le variazioni morfologiche che si osservano nel pericario comprendono
l'ingrossamento e l'arrotondamento del corpo cellulare, la localizzazione
periferica de nucleo, l'ingrandimento del nucleolo e la dispersione della
sostanza di Nissl dal centro verso la periferia della cellula (cromatolisi
centrale).
Il danno neuronale può essere associato a un ampio spettro di alterazioni
subcellulari negli organelli neuronali e nel citoscheletro. Le inclusioni
neuronali possono rappresentare una manifestazione dell'invecchiamento, quando
vi sono accumuli intracitoplasmatici di lipidi complessi (lipofuscina), proteine
o carboidrati. Un'anomala deposizione citoplasmatica di lipidi complessi e di
altre sostanze si verifica anche in disturbi del metabolismo geneticamente
determinati, in cui si accumulano substrati o loro prodotti intermedi.
Le infezioni virali possono portare a inclusioni intranucleari anomale, come si
osserva nelle infezioni erpetiche (corpi di Cowdry), a inclusioni
citoplasmatiche, come si osserva nella rabbia (corpi di Negri) o a entrambe,
come nelle infezioni da citomegalovirus.
La
gliosi, indipendentemente dall'eziologia, rappresenta il più importante
indicatore istopatologico di danno al SNC ed è caratterizzata sia da ipertrofia
sia da iperplasia degli astrociti. L'astrocita trae il nome dal suo aspetto a
stella.
Queste cellulle possiedono processi citoplasmatici ramificati e multipolari, che protrudono dal corpo cellulare e contengono proteina gliale fibrillare acida (GFAP), un filamento intermedio di tipo cellulare-specifico.
Gli astrociti agiscono all'interno del cervello come tamponi metabolici e come detossificanti. In aggiunta, attraverso processi peduncolati, che circondano i capillari o che si estendono alle regioni subpiali e subependimali, essi contribuiscono alle funzioni di barriera e controllano il flusso di macromolecole tra il sangue, il liquido cefalorachidiano LCR) e l'encefalo.
Nella gliosi, i nuclei degli astrociti, che sono tipicamente rotondi o ovali (larghi 10 micron), con una cromatina pallida uniformemente distribuita, si ingrandiscono, diventano vescicolari e sviluppano nucleoli prominenti. Il citoplasma, in precedenza scarso, si espande fino ad assumere l'aspetto di una banda rosa brillante, alquanto irregolare, attorno a un nucleo eccentrico, da cui emergono numerosi processi tozzi e ramificati (astrociti gemistocitici).
Un danno cellulare acuto, come si verifica nell'ipossia, nell'ipoglicemia e nei
danni tossici, si manifesta con edema cellulare, come in altre cellule. Un'astrocita di tipo II di Alzheimer (che non è legato alla malattia di Alzheimer,
ma è stato descritto per la prima volta dallo stesso medico) è una cellula della
sostanza grigia con un nucleo grande 2-3 volte il normale, una cromatina
centrale pallida, una gocciolina intranucleare di glicogeno e una membrana
nucleare e un nucleolo prominenti. Questo tipo di anomalia si osserva
soprattutto negli individui con iperammoniemia di lunga durata dovuta a
epatopatia cronica, malattia di Wilson o disturbi metabolici ereditari del ciclo
dell'urea.
Altri tipi di danno cellulare conducono alla formazione di inclusioni
citoplasmatiche. Le fibre di Rosenthal sono strutture alquanto irregolari,
spesse, allungate e intensamente eosinofile che si localizzano nei processi
astrocitari; esse contengono due heat-shock protein (alfaB-cristallina e hsp27) e
l'ubiquitina. Le fibre di Rosenthal sono tipicamente presenti nella aree di
gliosi di vecchia data; sono anche caratteristiche di un tumore gliale, l'astrocitoma
pilocitico.
Nella malattia di Alexander, una leucodistrofia associata a mutazioni del gene che codifica per la GFAP, le fibre di Rosenthal si ritrovano in grande quantità in sede periventricolare, perivascolare e subpiale.
Più frequentemente osservabili sono i corpi amilacei, o corpi di poliglucosano. Si tratta di strutture lamellari concentriche, sferiche, debolmente basofile, PAS-positive, con diametro compreso tra 5 e 50 micron, localizzate ovunque esistano processi terminali astrocitari, soprattutto nelle zone subpiali e perivascolari. Esse consistono principalmente di polimeri glicosaminoglicani, proteine H5P e ubiquitina.
Si ritiene che rappresentino un'alterazione degenerativa degli astrociti e aumentano di numero con l'avanzare dell'età. I corpi di Lafora, che si osservano nel citoplasma dei neuroni (come anche di epatociti, miociti e altre cellule) nei soggetti con epilessia mioclonica (epilessia mioclonica a corpi di Lafora), sono caratterizzati da una composizione biochimica e strutturale simile.
Reazioni della microglia al dannoLa microglia è costituita da cellule fagocitiche derivate dal mesoderma che fungono da macrofagi residenti del SNC. Esse condividono molti marcatori di superficie con i monociti/macrofagi periferici (per esempio, CR3 e CD68). Rispondono al danno con: (1) proliferazione; (2) sviluppo di nuclei allungati (cellule a bastoncino), come nella neurosifilide; (3) formazione di aggregati attorno a piccole zone di necrosi tissutale (noduli microgliali); o (4) raggruppamento intorno ai corpi cellulari dei neuroni necrotici (neuronofagia). Oltre alla microglia residente, nei focolai infiammatori possono essere presenti anche macrofagi derivati dal sangue.
Gli oligodendrociti sono cellule che avvolgono i loro processi citoplasmatici
intorno agli assoni per formare la mielina. Ogni oligondendrocita mielinizza
diversi internodi su multipli assoni, al contrario delle cellule di Schwann che
mielinizzano i nervi periferici con una corrispondenza uno-a-uno tra cellule e
internodi. Il danno o l'apoptosi delle cellule oligodendrogliali è una
caratteristica dei disturbi demielinizzanti acquisiti e delle leucodistrofie.
Nella leucoencefalopatia multifocale progressiva, i nuclei oligodendrogliali
possono contenere inclusioni virali. Le inclusioni citoplasmatiche gliali,
principalmente composte da a-sinucleina, vengono riscontrate negli
oligodendrociti nell'atrofia sistemica multipla (MSA).
Le cellule ependimali, cellule epiteliali cilindriche ciliate che rivestono i
ventricoli, non possiedono modelli specifici di reazione. Quando si verifica
un'infiammazione o una marcata dilatazione del sistema ventricolare,
l'interruzione del rivestimento ependimale si combina con la proliferazione
degli astrociti subependimali, fino a produrre piccole irregolarità sulle
superfici ventricolari (granulazioni ependimali). Alcuni agenti infettivi,
soprattutto il CMV, possono determinare estesi danni ependimali associati alla
presenza delle inclusioni virali nelle cellule ependimali. In ogni caso, né gli
oligodendrociti né le cellule ependimali forniscono risposte significative alla
maggior parte delle forme di danno al SNC.