Il tumore del polmone, cause e novità

appunti del dott. Claudio Italiano

Una grande varietà di tumori benigni e maligni può svilupparsi nel polmone, chiaramente dalle cellule che costituiscono il polmone, siamo esse le cellule epiteliali dei bronchi, o quello delle ghiandole mucipare, più soggette agli inquinanti, per cui la stragrande maggioranza (90-95%) è rappresentata appunto dai carcinomi, che derivano dalla trasformazione neoplastica degli epiteli; viceversa  l'altro 5% è costituito dai carcinoidi bronchiali e il 2-5% da neoplasie mesenchimali e da altre neoplasie. Dai carcinoidi derivano i tumori a piccole cellule, pericolose neoplasie che possono facilmente diffondere e metastatizzare, da contrappore con i tumori " non a piccole cellule", adenocarcinomi e carcinomi squamosi". Un tempo si diceva che il fumo fosse, come per altro accade, una delle cause di tumore, ma oggi si è visto che altre cause esistono nel meccanismo della carcinogenesi. Inoltre, oggi 2018, un ruolo fondamentale è svolto nella cura dei tumori del polmone dalle mutazioni genetiche e dai biomarcatori, che direzionano farmaci intelligenti contro le cellule neoplastiche. Quali sono i biomarcatori utilizzati nella pratica clinica? I biomarcatori attualmente utilizzati nella pratica clinica, per i quali si abbinano trattamenti già considerati “standard” e disponibili presso tutte le strutture italiane sono: » la mutazione del gene di EGFR (Epidermal Growth Factor Receptor) » il riarrangiamento del gene di ALK (Anaplastic Lymphoma Kinase) La loro presenza nei pazienti affetti da tumore polmonare permette di ricorrere a un trattamento mirato. Molti centri oncologici di riferimento eseguono i test molecolari. EGFR: questa mutazione si ritrova nel 10-15% dei pazienti caucasici con adenocarcinoma polmonare. Quasi il 50% dei tumori polmonari con questa mutazione viene diagnosticata in persone che non hanno mai fumato. I farmaci che possono essere utilizzati in caso di presenza di questa mutazione sono: Erlotinib (Tarceva®), Gefitinib (Iressa®) e Afatinib (Giotrif®).

Carcinomi e cause

Il carcinoma polmonare è attualmente il carcinoma diagnosticato con maggiore frequenza in tutto il mondo (1,6 milioni di nuovi casi stimati nel 2008) e costituisce la causa più comune di mortalità per cancro a livello mondiale (1.380.000 decessi nel 2008). E' causato in larga misura dagli effetti cancerogeni del fumo di sigaretta. Nei prossimi decenni, il cambiamento nell'abitudine al fumo influenzerà notevolmente l'incidenza e la mortalità da carcinoma polmonare, nonché la prevalenza dei suoi vari tipi istologici.
L'incidenza dei nuovi casi di tumore polmonare nel 2012 negli Stati Uniti è stata stimata di 226.160 (si noti che nel 1950 erano 18.000), rappresentando circa il 14% delle diagnosi di cancro. Sin dai primi anni Novanta i tassi di incidenza e di mortalità relativi alle neoplasie polmonari si sono ridotti negli uomini, in seguito alla riduzione del tabagismo nel corso degli ultimi 35 anni. Tuttavia, l'abitudine al fumo nelle donne si è ridotta in misura inferiore rispetto agli uomini. Dal 1987, il numero di donne decedute ogni anno per tumore polmonare e stato maggiore rispetto al numero dei decessi per cancro alla mammella, che per oltre 40 anni era stato la principale causa di decesso per carcinoma nelle donne. Il carcinoma del polmone insorge in genere tra i 40 e i 70 anni di età, con un picco di incidenza intorno a 50-60 anni. Solo il 2% di tutti i casi compare prima dei 40 anni e la prognosi dei pazienti con cancro polmonare è solitamente infausta.
La maggior parte dei tumori del polmone (ma non tutti) si associa al ben noto agente cancerogeno, il fumo di sigaretta, sia esso passivo o attivo. Vi sono inoltre altri fattori genetici e ambientali. Le modificazioni molecolari variano fra i sottotipi istologici. Basti dire che le neoplasie polmonari possono essere genericamente classificate in tipi a piccole cellule e non a piccole cellule e che quest'ultimo gruppo è costituito da carcinomi squamocellulari e adenocarcinomi.
Fumo di sigaretta. Circa l'80% delle neoplasie del polmone si sviluppa nei fumatori o in coloro che hanno smesso di recente. Esiste una correlazione quasi lineare tra la frequenza di carcinoma polmonare e i pacchetti-anno di fumo di sigaretta.
L'aumento del rischio arriva a essere di 60 volte maggiore fra i forti fumatori abituali (due pacchetti al giorno per 20 anni) rispetto al non fumatore. Tuttavia, poiché il carcinoma polmonare si sviluppa solo nell'11% dei forti fumatori, vi sono implicati ulteriori fattori che predispongono gli individui a questa malattia mortale. Per motivi non del tutto chiari, le donne hanno una maggiore vulnerabilità ai carcinogeni presenti nel tabacco rispetto agli uomini. Sebbene smettere di fumare riduca il rischio di carcinoma polmonare nel corso del tempo, è possibile che non si ritorni mai ai livelli basali. In realtà, le modificazioni genetiche che precedono il carcinoma polmonare possono persistere per molti anni nell'epitelio bronchiale degli ex fumatori. Il fumo passivo (cioè la vicinanza a fumatori) raddoppia il rischio di sviluppare il carcinoma polmonare rispetto ai non fumatori. Anche il fumo di pipa e sigari aumenta il rischio, ma solo in maniera modesta.
Sebbene la durata e l'intensità del fumo siano ben correlate al rischio di cancro, non tutte le persone esposte al fumo di tabacco lo sviluppano. In parte può essere un caso, ma è anche probabile che l'effetto mutagenico dei carcinogeni nel fumo sia modificato da varianti genetiche. Si ricordi che molte sostanze chimiche (procarcinogeni) sono convertiti in carcinogeni tramite attivazione da parte del sistema enzimatico della monossigenasi citocromo P-450 altamente polimorfico . Specifici polimorfismi del P-450 hanno un'aumentata capacità di attivare i procarcinogeni nel fumo di sigaretta, e i fumatori con questa variante sembrano correre un maggior rischio di carcinoma polmonare. Analogamente, gli individui i cui linfociti ematici periferici presentano rotture cromosomiche più numerose dopo esposizione a carcinogeni correlati al tabacco (genotipo della sensibilità ai mutageni) hanno un rischio di oltre 10 volte maggiore di sviluppare il carcinoma polmonare rispetto ai controlli, presumibilmente a causa della variazione genetica nei geni coinvolti nella riparazione del DNA.
Le modificazioni istologiche che si correlano con le fasi di sviluppo della trasformazione neoplastica sono meglio documentate per i carcinomi squamocellulari e sono descritte in maggiore dettaglio più avanti. Vi è una correlazione lineare fra l'intensità dell'esposizione al fumo di sigaretta e la comparsa di modificazioni epiteliali molto preoccupanti, che esordiscono con un'iperplasia delle cellule basali e metaplasia squamosa dall'aspetto piuttosto innocuo e progrediscono fino alla displasia squamosa e al carcinoma in situ, l'ultimo stadio prima della progressione a cancro invasivo.
Purtroppo, gli effetti carcinogenici del fumo di tabacco si estendono a chi vive e lavora con fumatori. Il fumo passivo, o la presenza di fumo di tabacco nell'ambiente, contiene numerosi agenti cancerogeni per l'uomo per il quale non vi è alcun livello di esposizione sicuro. Si stima che circa 3.000 adulti non fumatori muoiano ogni anno per carcinoma polmonare come conseguenza del fumo passivo. Anche il fumo della pipa e del sigaro aumenta il rischio, in modo comunque molto ridotto rispetto al fumo delle sigarette. L'uso di tabacco non fumato non è certo un'alternativa sicura al fumo di sigaretta o di sigaro, poiché le sostanze in esso contenute risparmiano i polmoni ma causano tumori del cavo orale e possono condurre a dipendenza da nicotina.

Il Rischio industriale

 Alcune esposizioni professionali, come asbesto, arsenico, cromo, uranio, nichel, cloruro di vinile e iprite (gas mostarda), aumentano il rischio di sviluppare carcinoma polmonare. Le radiazioni ionizzanti somministrate ad alte dosi sono cancerogene. In effetti, vi è stata una maggiore incidenza di tumori polmonari tra i sopravvissuti alle bombe atomiche di Hiroshima e Nagasaki, oltre che nei lavoratori che si sono occupati dei lavori di sistemazione dopo il disastro di Chernobyl. L'uranio è debolmente radioattivo, ma il tasso di carcinoma polmonare tra i minatori di uranio non fumatori è pari a quattro volte quello della popolazione generale e, tra i minatori fumatori, circa 10 volte superiore. Anche l'esposizione all'asbesto aumenta il rischio di carcinoma polmonare (vedi mesotelioma, interstiziopatie). Il periodo di latenza prima dello sviluppo del cancro del polmone è compreso tra 10 e 30 anni. Il carcinoma polmonare è il tumore maligno più frequente negli individui esposti all'asbesto, in particolare quando associato al fumo. I lavoratori dell'asbesto che non fumano hanno un rischio cinque volte aumentato di sviluppare carcinoma polmonare rispetto ai soggetti di controllo e quelli che fumano hanno un rischio 55 volte maggiore.

Inquinamento atmosferico.

 Non è certo se l'inquinamento atmosferico aumenti di per sé il rischio di carcinoma polmonare, ma è probabile che incrementi il rischio nei fumatori o nelle persone esposte al fumo passivo. I meccanismi potenzialmente coinvolti sono diversi. L'esposizione cronica ai particolati nello smog può causare irritazione, infiammazione e riparazione del polmone, e come è noto l'infiammazione cronica e la riparazione aumentano il rischio di una serie di neoplasie. Una forma specifica di inquinamento atmosferico che può contribuire ad aumentare il rischio di carcinoma polmonare è il gas radon. Il radon è un gas radioattivo ubiquitario che è stato correlato a livello epidemiologico a un'aumentata frequenza di carcinomi polmonari nei minatori dell'uranio, soprattutto a quelli che fumano. Questi dati hanno destato preoccupazione riguardo al fatto che anche bassi livelli di esposizione (per esempio, in abitazioni ben isolate situate in aree con livelli naturalmente alti di radon nel suolo) potessero portare ad aumento dell'incidenza di tumori polmonari, ma questo punto resta non chiarito.
Genetica molecolare. Come altre neoplasie, i carcinomi polmonari correlati al fumo insorgono medianti un graduale accumulo di mutazioni oncogeniche driver che esitano nella trasformazione neoplastica delle cellule epiteliali polmonari. Alcune delle modificazioni genetiche associate alle neoplasie possono essere riscontrate nell'epitelio bronchiale "benigno" di fumatori senza carcinoma polmonare, suggerendo che vaste aree della mucosa respiratoria hanno subito mutazioni dopo esposizione a cancerogeni nel fumo di tabacco ("effetto campo"). Questo è l'humus ideale in cui le poche cellule, che accumulano una sufficiente quantità di mutazioni driver complementari per acquisire tutte le caratteristiche del cancro, alla fine si trasformano in carcinoma invasivo.
I carcinomi polmonari rientrano in vari sottogruppi istologici principali (descritti più avanti), ciascuno con caratteristiche molecolari che lo distinguono, come segue:
• Il carcinoma squamocellulare è altamente associato all'esposizione al fumo di tabacco e nasconde varie aberrazioni genetiche, molte delle quali sono delezioni cromosomiche riguardanti loci soppressori dei tumori. Queste perdite, soprattutto quelle che coinvolgono 3p, 9p (sito del gene CDKN2A) e 17p (sito del gene TP53), sono eventi precoci nell'evoluzione neoplastica e sono individuate con una frequenza apprezzabile nelle cellule della mucosa respiratoria istologicamente normali dei fumatori. I carcinomi squamo-cellulari mostrano la massima frequenza di mutazioni di p53 rispetto a tutti gli altri tipi istologici di carcinoma polmonare. Anche l'iperespressione della proteina p53 è un evento precoce e viene descritto nel 10-50% delle displasie squamose e nel 60-90% dei carcinomi squamocellulari in situ. Il gene inibitore CDKN2A delle protein-chinasi ciclina-dipendenti è inattivato e il suo prodotto proteico, pl6, è perduto nel 65% dei tumori. È stato di recente riconosciuto che molto carcinomi squamocellulari hanno amplificazione di FGFR1, un gene che codifica per la tirosin-chinasi del recettore del fattore di crescita dei fibroblasti.
• Il carcinoma a piccole cellule mostra l'associazione più stretta con il fumo e, nonostante le diverse caratteristiche istologiche, condivide numerose caratteristiche molecolari con il carcinoma squamocellulare, e cioè frequenti aberrazioni loss-of-function di TP53 (75-90% dei tumori), RB (quasi il 100% de tumori) e delezioni del cromosoma 3p. È comune anche l'amplificazione dei geni della famiglia MYC.
• L'adenocarcinoma è caratterizzato da mutazioni oncogeniche gain-of-function a carico dei componenti delle vie di signaling dei recettori per i fattori di crescita. Si trovano tutte in una minoranza delle neoplasie ma, nel loro insieme, formano una frazione sostanziale dei tumori in generale. Si tratta di mutazioni gain-of-function in geni multipli che codificano per le tirosin-chinasi dei recettori, come EGFR, ALK, ROS, MET e RET, che sono tutti mutati anche in altre forme di neoplasie. I tumori senza mutazioni dei geni per la tirosin-chinasi hanno spesso mutazioni nel gene KRAS che, come si ricorderà, si trova a valle delle tirosin-chinasi per il recettore nelle vie di signaling dei fattori di crescita.
Carcinoma polmonare in persone che non hanno mai fumato. L'OMS stima che il 25% dei carcinomi polmonari in tutto il mondo colpisca i non fumatori. Questa percentuale è probabilmente più vicina al 10-15% nei Paesi occidentali. Questi carcinomi colpiscono comunemente le donne sotto forma di adenocarcinoma. I tumori nei non fumatori tendono con maggior probabilità ad avere mutazioni EGFR, e quasi mai mutazioni KRAS; le mutazioni TP53, per quanto comuni, si verificano meno frequentemente che nelle neoplasie correlate al fumo.
 

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