Un'altra opzione terapeutica, da utilizzare in casi selezionati e che non può essere considerato un trattamento di prima scelta, prevede la somministrazione per I mesi di un'associazione di isoniazide e rifampicina. Una meta-analisi di 5 studi che hanno messo a confronto questo trattamento rispetto alla somministrazione per 6-12 mesi di una monoterapia con isoniazide non ha evidenziato differenze significative in termini di efficacia e sicurezza (tassi di insuccesso terapeutico pari, rispettivamente al 4,2 e 4,1%).
Il trattamento con rifampicina e pirazinamide non viene invece più consigliato, in seguito alla descrizione di casi di grave epatotossicità. Per ridurre al minimo il rischio di tossicità queste terapie devono essere utilizzate in maniera appropriata, con un'adeguata informazione ed educazione del paziente, che va inoltre sottoposto ad un monitoraggio clinico.
Il rischio di epatotossicità associato alla somministrazione di isoniazide è compreso tra lo 0,1 % e l'1%; il rischio aumenta in presenza di epatopatie croniche ( es. alcolismo, epatiti virali) ed in pazienti di età avanzata. Il monitoraggio dei test di funzionalità epatica prima di iniziare il trattamento è indicato solamente nei pazienti con epatopatie croniche, infezione da HIV o alcolismo, nonché durante la gravidanza e fino a 3 mesi dopo il parto. Un monitoraggio longitudinale dei test di funzionalità epatica è indicato solamente nei pazienti con risultati abnormi alla valutazione iniziale e nei pazienti con epatopatie croniche. L'età di per sé non rappresenta un'indicazione ad eseguire un monitoraggio degli esami di funzionalità epatica; nel paziente anziano la decisione se intraprendere o meno tale monitoraggio va presa per caso. Le donne in gravidanza, i pazienti ad alto rischio per una neuropatia periferica associata all'isoniazide (ad esempio pazienti affetti da diabete, alcolismo, neuropatie pre-esistenti, uremia, malnutrizione, infezione da HIV) ed i pazienti con una patologia convulsiva sottostante devono ricevere, in associazione alla terapia con isoniazide, una supplementazione con piridossina (vitamina B6). Quando un'infezione tubercolare latente non viene trattata, lo sviluppo di una compromissione della funzione immunitaria aumenta il rischio di riattivazione e di progressione a malattia attiva. Le popolazioni esposte al rischio più elevato di riattivazione o di progressione a malattia attiva comprendono:
• i bambini
• i pazienti con tubercolosi precedente non trattata o trattata in maniera sub-ottimale;
• i pazienti immunodepressi (ad esempio i pazienti con infezione da HIV, diabete,
nefropatie croniche o terminali, silicosi, carcinomi, malnutrizione;
• i pazienti in trattamento con farmaci immunosoppressori come ad esempio inibitori
del fattore di necrosi tumorale-alfa (tumor necrosis factor, TNF) (es. infliximab,
eranercept, adalimumab).
Tutti i pazienti trattati con inibitori del TNF vanno sottoposti, prima di iniziare
il trattamento, ad esami per la ricerca di un'infezione tubercolare latente.
Il trattamento della tubercolosi attiva con la somministrazione di un'associazione tra più farmaci continua a rivestire un' importanza fondamentale per l'eliminazione dei micobatteri e la sterilizzazione tessutale questi effetti contribuiscono alla prevenzione della resistenza ai farmaci, aspetto questo oggetto di una crescente preoccupazione. Lo sviluppo di resistenza ai farmaci è può essere di due tipi. In alcune lesioni cavitarie un'estesa proliferazione di un numero pari fino a 108 tubercoli può determinare una resistenza primaria ai farmaci. Una resistenza secondaria può invece svilupparsi in seguito ad una terapia farmacologica inappropriata (attribuibile ad esempio alla somministrazione di un numero insufficiente di farmaci, alla somministrazione di farmaci inattivi, oppure al raggiungimento di concentrazioni sub-ottimali), causata da una scarsa adesione del paziente alle prescrizioni terapeutiche o a prescrizioni inadeguate.
Per la terapia della tubercolosi attiva vengono consigliati due stadi di trattamento. Il primo stadio è una fase iniziale, o "intensiva", e prevede la somministrazione per 2 mesi di un'associazione di 4 farmaci: isoniazide, rifampicina, pirazinamide, etambutolo.
La somministrazione di più farmaci ha l'obiettivo di eliminare
i bacilli tubercolari in fase di replicazione attiva ed i bacilli "semi-dormienti".
La maggior parte dei regimi terapeutici prevede una somministrazione dei farmaci
5-7 volte la settimana, mediante una terapia con osservazione diretta. N ella maggior parte dei pazienti con tubercolosi polmonare o extra-polmonare
sensibile ai farmaci la fase iniziale viene seguita da una "fase di mantenimento".
Quest'ultima prevede la somministrazione di isoniazide e di una rifamicina (rifampicina,
rifabutina o rifapentina), somministrare ogni giorno o a giorni alterni per 4-7
mesi. Nella maggior parte dei pazienti la fase di terapia di mantenimento dura tipicamente
4 mesi. Questa fase va prolungata fino a 7 mesi nei seguenti casi:
pazienti in cui la fase di trattamento iniziale non aveva previsto la somministrazione
di pirazinamide; pazienti con patologia polmonare cavitaria da tubercolosi sensibile
ai farmaci, nei quali l'esame colturale dell'espettorato condotto al termine della
fase di terapia intensiva continua ed essere positivo per il M. tuberculosis; pazienti
trattati con isoniazide più rifapentina una volta la settimana, nei quali I'esame
colturale dell'espettorato condotto al termine della fase di terapia intensiva continua
ed essere positivo per il M. tuberculosis. Nei pazienti indenni da infezione da
HIV ed affetti da malattia polmonare non-cavitaria, e con assenza di bacilli acido-resistenti
al termine della fase di trattamento iniziale. La fase di mantenimento può essere
condotta somministrando rifapentina una volta la settimana.
La durata della fase di mantenimento può essere ridotta a 2 mesi nei pazienti indenni da infezione da HIV con tubercolosi negativa agli esami colturali e che presentano, durante il trattamento, un miglioramento clinico e radiografico; in questi casi la durata totale del trattamento risulta pertanto pari a 4 mesi. Molti medici preferiscono peraltro una durata complessiva del trattamento di 6 mesi anche in questi pazienti. Studi recenti supportano, in pazienti con effetti tossici a livello visivo o tubercolosi resistente ai farmaci, una terapia con 400 mg di moxifloxacina come possibile alternativa all'etambutolo. Moxifloxacina ed etambutolo sembrano e ssere egualmente efficaci nell'ottenere, dopo 2 mesi di trattamento, il viraggio da positivo a negativo dell'esame dell'espettorato. La moxifloxacina può pertanto offrire un'ulteriore capacità di sterilizzazione, che potrebbe ridurre la durata del trattamento. I pazienti con tubercolosi che risultano negativi all'esame dell'espettorato ed in cui non si sospetta una tubercolosi resistente ai farmaci possono essere considerati non-infettivi dopo 2-3 settimane di terapia farmacologica.
Il trattamento per la tubercolosi polmonare si basa sul trattamento standard
della tubercolosi e viene effettuato utilizzando la classificazione
dell'organizzazione mondiale della sanità (OMS) dei pazienti TB in diverse
categorie:
Categoria 1: un nuovo caso TB
Categoria 2: caso di ri-trattamento
Categoria 3: striscio di espettorato negativo; non gravemente malato ma con la tubercolosi extrapolmonare
Categoria 4: multidrug resistance TB (MDR TB)
Viene utilizzato il corso Breve DOTS - Terapia diretta osservata che ha 2 fasi di trattamento: la fase intensiva e la fase di continuazione.
Fase intensiva: dura 2 mesi (8 settimane) e i farmaci usati comprendono Rifampicina, Isoniazide, Etambutolo e Pirazinamide.
Fase di continuazione: dura 4 mesi (16 settimane) e i farmaci usati comprendono Rifampicina e Isoniazide
Fase intensiva: questa fase per i pazienti della categoria 2 dura 3 mesi: la streptomicina viene utilizzata per i primi 2 mesi e Rifampicina, Isoniazide, Etambutolo e Pirazinamide nel 3 ° mese.
Fase di continuazione: dura 5 mesi (20 settimane) e i farmaci usati comprendono
Rifampicina, Isoniazide ed Etambutolo
La tubercolosi multi-resistente ai farmaci (MDR TB) è la resistenza ad almeno
Rifampicina e Isoniazide. Il trattamento di questo tipo di tubercolosi richiede
l'uso di farmaci da tubercolosi di seconda linea e deve essere supervisionato da
uno specialista. La durata del trattamento per MDR TB è compresa tra 18 e 24
mesi.
CRX: tubercoloma, frecce
In ogni paziente vanno condotti esami volti a determinare la sensibilità, ai farmaci
dei ceppi isolati di M. tuberculosis. Negli Stati Uniti circal' 1,1% dei casi di
infezione da M. tuberculosis è attribuibile a ceppi resistenti a più farmaci (isoniazide
rifampicina). In questi pazienti il trattamento va condotto con 4-6 farmaci nei
confronti dei quali il ceppo responsabile risulti sensibile. Il costo medio di questo
tipo di trattamento è pari, sempre negli Stati Uniti, a circa 250.000 dollari per
paziente cioè più di 10 volte superiore al costo medio per pazienti con infezione
da ceppi non-resistenti. Nel 2006 la definizione di tubercolosi estesamente resistente
ai farmaci è stata rivista, in modo tale da comprendere i ceppi resistenti a isoniazide
e rifampicina, ai fluorochinoloni e ad almeno un farmaco somministrabile per iniezione
(amikacina, capreomicina o kanamicina ). La tubercolosi resistente a più farmaci
e la tubercolosi estesamente resistente ai farmaci necessitano, in base alla risposta
del paziente al trattamento, di almeno 18-24 mesi di terapia. Come terapia aggiuntiva
viene spesso presa in considerazione Ia resezione chirurgica delle lesioni polmonari.
Le piccole epidemie di tubercolosi estesamente resistente a i farmaci, finora di
estensione limitata, sono tuttavia caratterizzate da bassi tassi di sopravvivenza.
La diffusione dei viaggi aerei ha facilitato la diffusione dei germi patogeni. Altri
importanti fattori che hanno contribuito alla diffusione della tubercolosi resistente
a più farmaci e della tubercolosi estesamente resistente a i farmaci comprendono
la scarsa compliance dei pazienti ai trattamenti attuali o precedenti, scelte inappropriate
dei farmaci, nonché la selezione di ceppi particolarmente virulenti. Per ottimizzare
la compliance del paziente e la tollerabilità del trattamento appare particolarmente
utile uno stretto monitoraggio del trattamenti stesso da parte delle autorità
sanitarie locali competenti; esperti nel trattamento della tubercolosi devono aiutare
il medico nella scelta di terapie che utilizzano più farmaci di seconda scelta.
Ogni paziente con tubercolosi va sottoposto ad esami per la ricerca di un'infezione da HIV. Nei pazienti con co-infezione da tubercolosi e HIV il trattamento dell'infezione tubercolare o di una malattia attiva vanno intrapresi con tempestività. L'infezione da HIV aumenta in maniera significativa il rischio di sviluppare una tubercolosi attiva, indipendentemente dalla conta cellulare CD4. L'immunodepressione mediata dall'infezione da HIV determina un aumento del rischio di tubercolosi extrapolmonare e di tubercolosi miliare, nonché di presentazioni radiologiche e cliniche abnormi della tubercolosi polmonare. La tubercolosi è una sindrome da immunodeficienza acquisita (AIDS, acquired immunodeficiency syndrome), che diventa malattia in pazienti con infezione da HIV; la diagnosi di una delle due condizioni impone I'esecuzione di esami di screening per la ricerca dell'altra.) Nei pazienti con infezione da HIV la somministrazione una o due volte la settimana di isoniazide più rifapentina non è consigliabile, in conseguenza dei tassi più elevati di insuccesso terapeutico e di recidive, spesso causati da ceppi di M. tuberculosis resistenti alla rifamicina. Per motivi simili, nei pazienti con infezione da HIV e conta cellulare CD4 inferiore a 100/mm3 non è consigliabile una terapia di mantenimento con isoniazide e rifampicina somministrate due volte la settimana.
In pazienti con patologie associate ad AIDS
di gravità tale da metterne in pericolo la sopravvivenza può essere presa in considerazione
la somministrazione immediata di una terapia antiretrovirale; la decisione di ritardare
la terapia antiretrovirale fino a 2 settimane o 2 mesi dopo l'inizio della terapia
per la tubercolosi può peraltro ottimizzare la tolleranza e la compliance dei pazienti
nei confronti del trattamento. In pazienti con conta cellulare CD4 inferiore a 2O0/mm3
una terapia antiretrovirale altamente attiva riduce il rischio di progressione a
tubercolosi attiva riduce i tassi di mortalità associata alla tubercolosi;
la terapia si può tuttavia associare a complicanze come una sindrome infiammatoria
da ricostituzione immunitaria, o tossicità da farmaci. La rifampicina esercita un'azione
di induzione enzimatica del metabolismo epatico dei farmaci, e questo effetto può
diminuire I'efficacia di una terapia antiretrovirale associata in particolare quando
vengono utilizzati farmaci inibitori delle proteasi e farmaci inibitori non-nucleosidici
della trascrittasi inversa. Per ridurre il rischio di interazioni con i farmaci
antiretrovirali è possibile sostituire la rifampicina con la rifabutina. Il trattamento
di HIV e tubercolosi richiede spesso la collaborazione tra più specialisti.
La gravidanza di per sé non rappresenta un fattore di rischio significativo per la progressione da infezione tubercolare latente a malattia attiva. Donne in gravidanza con risultati positivi al test cutaneo alla tubercolina o all'esame basato sul rilascio dell'interferone gamma vanno tempestivamente sottoposte ad una valutazione clinica e ad una radiografia del torace con protezione addominale. Se il rischio di tubercolosi attiva è importante, anche in gravidanza è indicato il trattamento.
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