Diagnosi di tubercolosi, nuove terapie: bedaquilina, delamanid,

 

 

Anamnesi

Nella maggioranza dei casi si può quantificare il rischio di contagio grazie ad un'anamnesi familiare e sociale. La tubercolosi è una malattia provocata da un bacillo chiamato Mycobacterium tuberculosis, o bacillo di Koch. Il bacillo può colpire qualsiasi organo del corpo, ma di solito colpisce i polmoni, causando la morte per asfissia. La trasmissione di questa malattia avviene generalmente per via respiratoria attraverso il contatto delle goccioline di saliva disperse con la tosse o con lo starnuto, ma anche più semplicemente col contatto intimo, parlando, cantando, con i baci ecc.

In rari casi è stata documentata anche la trasmissione da madre a figlio durante la gravidanza, ed altrettanto raramente la trasmissione può avvenire attraverso l'apparato gastrointestinale, la pelle o le mucose. Le persone che stanno attorno al malato possono inspirare il bacillo ed essere infettate.

È possibile contrarre la tubercolosi anche per altre vie, anche se meno frequenti:
 - la via enterogena, che si verificava in passato per ingestione di latte contaminato dal Mycobacterium Bovis: oggi si tratta comunque di un evento "eccezionale" dati i procedimenti di pastorizzazione del latte e derivati

- la via aereo-linfo-ematogena, che sarebbe originata da micobatteri che si fermano nel tessuto linfatico, in particolare delle tonsille, e da qui arriverebbero al polmone attraverso il sangue
 

- l'infezione tubercolare congenita, causata dal passaggio attraverso la placenta di micobatteri: perché si verifichi è necessario che siano presenti lesioni tubercolari della placenta. Si tratta di un evento piuttosto raro

- la via cutanea, a causa di una ferita
- la via oculare che presuppone una lesione della congiuntiva e solo in casi eccezionali
- la via urogenitale, non contagiosa e attualmente molto rara.

Diagnosi

Tipi di tubercolosi

In base alle risposte immunitarie dell'ospite colpito dal bacillo tubercolare si distinguono tre forme di tubercolosi:

- primaria

 conseguente al primo contatto tra bacillo tubercolare ed organismo ospite. Decorre in maniera subdola con febbricola, sudorazioni, deperimento organico, astenia, tosse secca insistente e fastidiosa).

L'infezione tubercolare inizia quando i micobatteri raggiungono gli alveoli polmonari, dove attaccano e si replicano all'interno dei macrofagi alveolari. Il sito primario di infezione nei polmoni è chiamato focolaio di Ghon. I batteri vengono raccolti dalle cellule dendritiche, che non permettono la loro replicazione ma che possono trasportare i bacilli ai linfonodi mediastinici locali. L'ulteriore diffusione attraverso il flusso sanguigno si dirige verso i tessuti e gli organi più distanti, dove lesioni secondarie di TBC si possono sviluppare negli apici polmonari, nei linfonodi periferici, nei reni, nel cervello e nelle ossa. 

La tubercolosi è classificata come una delle condizioni infiammatorie granulomatose. Macrofagi, linfociti T, linfociti B e fibroblasti sono le cellule aggredite che formano il granuloma, con i linfociti che circondano i macrofagi infetti. Il granuloma non solo impedisce la diffusione dei micobatteri, ma fornisce un ambiente locale per la comunicazione delle cellule del sistema immunitario. Dentro al granuloma, i linfociti T (CD4+) producono citochine come l'interferone gamma, che provoca un tentativo di distruzione da parte dei macrofagi dei batteri fagocitati, senza però riscontri significativi, dal momento che i Mycobacterium tuberculosis sono batteri Catalasi positivi (resistenti quindi agli enzimi killer dei polimorfonucleati)


- post-primaria

che si verifica in soggetti precedentemente sensibilizzati nei confronti del bacillo tubercolare e nei quali sono operanti dei meccanismi di immunità acquisita da renderli tubercolino positivi al Tine test (un test rapido, eseguito con un'iniezione, per verificare un sospetto di tubercolosi).

- cronica

 Il focolaio miliarico o nodulare post-primario, che insorge in un individuo che ha già avuto, in una epoca vicina o lontana, un processo tubercolare, o per l’arrivo di nuovi germi o per aspirazione attraverso i bronchi di materiale caseoso defluente da una caverna in formazione o per il passaggio dei germi in circolo e la loro secondaria localizzazione in una zona polmonare, può guarire perfettamente, può andare incontro a fibrosi e successiva calcificazione o può dar luogo alla formazione di una caverna. Questo ultimo caso si manifesta se le difese dell’organismo tendenti a eliminare i germi e a circoscrivere il focolaio non sono sufficienti. Nella formazione della caverna la sostanza caseosa, formatasi per necrosi del tessuto polmonare, viene fluidificata per opera di enzimi proteolitici, provenienti dai globuli bianchi, defluisce nei bronchi attraverso la parete distrutta di uno di essi e nel polmone si realizza una perdita di sostanza: la caverna. Le caverne si possono formare raramente nel periodo primario, più frequentemente invece si formano nel postprimario: esse costituiscono l’elemento fondamentale della t. polmonare cronica.

 

Diagnostica per immagini

RX torace: tbc, aspetto miliariforme e caverne

RX torace: caverne e tbc miliariforme

Le radiografie del torace in due proiezioni indicano la localizzazione, l'estensione e le caratteristiche delle lesioni polmonari tubercolari. Mediante una tomografia, o con una TC ad alta definizione, le lesioni sospette possono essere esplorate con maggiore accuratezza. Ad ogni modo, la diagnostica radiologica della tubercolosi non è semplice, in quanto in diagnosi differenziale si devono considerare diverse malattie che danno quadri simili:
• addensamento tondeggiante nel polmone: può essere l'immagine radiologica di un tubercoloma o di un tumore maligno;
• infiltrato polmonare: più frequentemente è segno di una broncopolmonite o di un carcinoma bronchiale ma può apparire in questo modo, anche una polmonite tubercolare;
• spazio vuoto nel tessuto polmonare: è l'immagine classica delle caverne tubercolari ma può essere anche la modalità di presentazione di cisti, ascessi o tumori maligni;
• versamento pleurico: in caso di tubercolosi è un segno di pleurite tubercolare ma può anche comparire in molte altre malattie, per esempio nell'insufficienza cardiaca, nelle polmoniti e nelle lesioni pleuriche maligne;
• linfoadenomegalia: è piuttosto aspecifica e oltre che nella tubercolosi può essere presente nella sarcoidosi, nei tumori maligni, nella toxoplasmosi, nell'actinomicosi e nell'AIDS.
Le lesioni pleuriche o le lesioni vicine alla pleura possono essere diagnosticate mediante ecografia.

Prova della tubercolina

Prova alla tubercolinaLa tubercolina è una miscela di diverse proteine e polisaccaridi ottenute da colture sterilizzate di microorganismi tubercolari. Dal momento che le proteine estratte dai diversi micobatteri hanno tra loro una certa similitudine, spesso compaiono reazioni crociate con i cosidetti micobatteri atipici, alcuni dei quali sono patogeni per l'uomo. La prova riproduce la reazione immunologica dell'organismo nei confronti del micobatterio. Si può effettuare sia come prova del tampone sia come prova intracutanea di Mendel-Mantoux. In quest'ultimo caso la procedura è la seguente:


• si prendono quattro soluzioni distinte (con 1, 10, 100 e 1.000 unità di tubercolina). In caso di sospetto di tubercolosi attiva si inizia con la concentrazione di 1, altrimenti con quella di 10;


• si inietta 0,1 mi di questa soluzione per via strettamente intracutanea. Per far ciò, nel momento dell'iniezione l'ago della siringa deve essere mantenuto in alto;


• se l'iniezione viene eseguita bene, si forma un'area piana del diametro di 2-3 mm;


• la reazione non deve essere letta prima delle 72 ore: si considera positiva un'area dura di almeno 5 mm. Deve essere visibile e palpabile. L'eritema che la circonda è irrilevante per la valutazione (B, Q;


• se la prova è negativa, dopo sette giorni si può ripetere con una concentrazione più alta. Se la prova è negativa con una concentrazione di 100, la tubercolosi è molto improbabile.
La prova dei tampone (o prova delle punte) si esegue con una dose standard di 5 o 10 Ul di tuberco lina e anche se è meno precisa, tecnicamente risulti più semplice. Consiste nell'applicazione di un tampone con multiple minuscole punte, sulla cute della faccia intema del braccio per due secondi, girando leggermente in modo che rimanga sulla cute l'impronta del tampone. La lettura va fatta non prima di 72 ore: si considera positiva quando compaiono almeno Ire papule o indurimenti di più di 2 mm di diametro. Questa prova dà risultati falsi negativi fino al 10% dei casi e raramente dà delle reazioni aspecifiche fai se positive.


Indipendemente dal tipo di prova, la reazione alla tubercolina può mancare per:
• sindrome da immunodeficienza;
• terapia immunosoppressiva;
• malattie del sistema linfatico.

Attualmente l'infezione latente viene diagnosticata in una persona non immunizzata con il test cutaneo, che provoca una reazione ritardata di tipo ipersensitivo a un estratto di M. tuberculosis oppure con i test ematici "Elispot TBC" e "Quantiferon TBC Gold". Le due prove servono  per identificare le cellule T che producono l'IFN-γ in risposta a uno stimolo antigenico:

- Una ELISA per misurare la concentrazione di IFN-γ nel supernatante (QuantiFERON TB-2G)
- Una prova immuno-enzimatica, usata per dimostrare le cellule T che producono IFN-γ (T SPOT-TB)

La Food and Drug Administration degli Stati Uniti ha approvato la prova QuantiFERON TB (QFT-TB) e sta valutando la prova T SPOT-TB, che è già stata approvata in Europa.
Queste prove danno risultati positivi nella maggior parte delle persone che hanno un'infezione tubercolare e danno risultati negativi in soggetti vaccinati con il BCG con scarsa possibilità di avere una tubercolosi.

Gli immunizzati alla TBC o quelli con una infezione terminata in precedenza risponderanno al test cutaneo con una ipersensibilità ritardata identica a coloro che hanno attualmente l'infezione attiva, quindi il test deve essere utilizzato con cautela, specialmente sulle persone provenienti da paesi dove l'immunizzazione alla TBC è diffusa.

Identificazione del batterio

L'identificazione dei micobatteri può essere eseguita sull' espettorato, sulle secrezioni bronchiali o direttamente sul tessuto in-fettato. Si possono utilizzare i seguenti metodi:


• analisi dell'espettorato: si possono osservare i micobatteri al microscopio direttamente sull'espettorato (bacilli acidofili colorati con il metodo Ziehl-Neelsen). Solitamente non è sufficiente una sola analisi, per cui la ricerca deve essere effettuata nell'espettorato raccolto in tre giorni consecutivi. Un campione viene messo in coltura per due settimane. Se l'esame colturale risulta positivo, bisogna eseguire un antibiogramma. Il risultato definitivo si ottiene da una a quattro settimane dalla raccolta del campione;


• broncoscopia: le secrezioni bronchiali ottenute con la broncoscopia si esaminano con gli stessi metodi dell'espettorato. È possibile identificare il DNA dei micobatteri con una reazione a catena della polimerasi (PCR);


• biopsia transbronchiale, toracoscopia: nel tessuto infetto (polmone, mucosa bronchiale o linfonodi) si può ricercare la tubercolosi attraverso esame istologico.


Tubercolosi: altri modi per porre diagnosi

Uno dei test più comuni, vista la localizzazione primaria delle lesioni, è la radiografia toracica, poiché capace di evidenziare la presenza di piccole macchie bianche nelle regioni polmonari in cui il sistema immunitario ha confinato i patogeni (forma inattiva).

L'esame radiografico può anche evidenziare lacune di maggiori dimensioni, segno della marcata attività batterica e delle conseguenti cavità aperte. In sostituzione della tradizionale radiografia, può essere utilizzata la tomografia computerizzata (CT), che fornisce immagini particolarmente nitide facilitando il riconoscimento delle lesioni più piccole. In ogni caso, la conferma diagnostica si ottiene solamente dimostrando la presenza dell'agente patogeno nell'escreato; in talune situazioni può rendersi necessaria anche una broncoscopia, per prelevare un campione di materiale batteriologico od istologico su cui compiere varie analisi.

Tubercolosi: diagnosi

Un esame colturale dell'escreato permette dunque di confermare o meno la presenza degli indesiderati batteri; ulteriori indagini prevedono l'invio del campione in appositi laboratori, dove i bacilli vengono fatti crescere in uno specifico terreno di coltura e sottoposti all'antibiogramma, un test per valutarne la sensibilità ai vari antibiotici. Questo esame molto importante permette di scegliere la terapia farmacologica più appropriata ed efficace; purtroppo questa operazione richiedere da quattro ad otto settimane, in quanto la velocità di crescita dei microrganismi è particolarmente lenta.

Terapia

Di regola la terapia della tubercolosi può essere effettuata in regime ambulatoriale. In determinati casi è necessaria l'ospedalizzazione, almeno per un certo periodo, per esempio in caso di:


• tubercolosi polmonare bilaterale estesa ed avanzata in presenza di qualche patologia concomitante come diabete mellito, alcolismo, malattie renali o epatiche;

• riattivazione di tubercolosi e resistenza nota alla terapia antibiotica;

• sospetto di scorretta esecuzione della terapia da parte del paziente.


Per evitare la selezione di microorganismi resi-stenti è necessaria una terapia combinata con diversi antibiotici. È inoltre necessaria una buona complian-ce del paziente, in quanto la terapia antibiotica deve essere continuata per almeno 6-9 mesi e in quanto si possono presentare sintomi secondari più o meno im¬portanti, come nausea e vomito. Oltre a ciò, durante il trattamento con rifampicina e isoniazide, per la loro epatotossicità, il paziente deve astenersi completa-mente dall'alcool. In circa il 5-10% dei casi, gli ef-fetti collaterali rendono necessario un cambio di terapia. Gli antibiotici che si devono considerare (inclusi quelli tubercolostatici) sono:


rifampicina: non si può utilizzare in caso di epato-patie gravi e può provocare nausea e vomito. La rifampicina è epatotossica e può provocare una piastrinopenia;
isoniazide: le epatopatie gravi e le forme psicoti-che costituiscono una controindicazione. Oltre alla nausea e al vomito, può dare epatopatia, polineuropatia e crisi simil-epilettiche;
pirazinamide: non può essere somministrata in caso di insufficienza renale o gotta e provoca iperuricemia, artralgie, nausea, esantema e fotosensibilità;
streptomicina: controindicazioni sono l'insufficienza renale e le lesioni del nervo vestibolare; può provocare emopatie e reazioni allergiche;
etambutolo: è controindicato nella neurite del nervo ottico e nell'insufficienza renale; può provocan1 nausea e riduzione dell'acuità visiva così come della percezione dei colori.
La terapia standard della tubercolosi si basa sul l'impiego, in un periodo iniziale di 2-3 mesi di una combinazione di isoniazide, rifampicina, pirazinamide e streptomicina, a cui segue una fase di stabilizzazione di 6-7 mesi con isoniazide e rifampicina.

News aggiornamento 2018 cure TBC

Il “Global tuberculosis report 2017”  stima che nel 2016 si siano verificati 600 mila nuovi casi di Tb resistenti alla rifampicina (RR-Tb), 490 mila dei quali rappresentati da casi di Tb multiresistente (Mdr-Tb).

Più della metà dei nuovi casi (47%) si sono verificati in 3 Paesi (India, Cina e Federeazione Russa). Il 6,2% dei casi di Mdr-Tb è rappresentato da casi di Tb estremamente resistente (Xdr-Tb).

Globalmente, il 4,1% dei nuovi casi e il 19% dei casi precedentemente trattati ha mostrato resistenza alla rifampicina.


Nel 2016, solo 129.689 (22%) dei 600 mila casi totali stimati eleggibili al trattamento per Mdr-Tb hanno iniziato la terapia. I dieci Paesi dove è maggiore il divario tra casi notificati e casi stimati di Mdr-Tb sono: India, Indonesia, Nigeria, Filippine, Sud Africa, Pakistan, Bangladesh, Repubblica democratica del Congo, Cina, Repubblica Unita di Tanzania. Il divario tra numero stimato di casi di Mdr/RR-Tb e numero di pazienti che hanno iniziato la terapia per Mdr-Tb, invece, è maggiore nei seguenti Paesi (in ordine di grandezza del divario): India, Cina, Federazione Russa, Indonesia, Filippine, Pakistan, Nigeria, Myanmar e Uzbekistan.

Nel 2016, l’Oms ha pubblicato nuove raccomandazioni per le forme resistenti di Mdr-Tb che prevede un regime di durata più breve (9-12 mesi vs circa 2 anni) e meno costoso in caso di sensibilità ai trattamenti di seconda linea e un test diagnostico rapido per identificare questo sottogruppo di pazienti. Queste indicazioni sono state recepite da più di 35 Paesi in Africa e Asia.

I pazienti con Xdr-Tb non sono candidati a questo trattamenti, bensì a un regime con uno dei due nuovi farmaci (bedaquilina e delamanid). A giugno 2017, 89 Paesi avevano introdotto la bedaquilina e il delamanid).

La bedaquilina è una diarilchinolina che ha come target la pompa protonica dell’adenosina trifosfato (ATP) sintasi, un enzima chiave di cui M. tubercolosis si serve per ricavare energia. Il medicinale appartiene quindi a una nuova classe di farmaci che ampliano le scelte terapeutiche per i pazienti con tubercolosi multi resistente o con resistenze estese per i quali, attualmente, non esistono trattamenti in grado di tenere sotto controllo l’infezione. Tale molecola è potenzialmente in grado di rimanere attivo contro la TBC, che spesso diventa resistente ai farmaci batteriostatici più vecchi
Il farmaco è stato approvato negli Stati Uniti nel 2012 e in Europa nel 2014 per il trattamento della MDR-TB
Delamanid , venduto con il marchio Deltyba , è un farmaco usato per il trattamento della tubercolosi . In particolare viene utilizzato, insieme ad altri farmaci antitubercolari , per la tubercolosi attiva resistente ai farmaci multiresistenti .  È preso per via orale.

Gli effetti indesiderati comuni comprendono mal di testa, vertigini e nausea.  Altri effetti collaterali includono il prolungamento dell'intervallo QT .  Non è stato studiato in gravidanza a partire dal 2016. [4] Delamanid agisce bloccando la produzione di acidi micolici destabilizzando così la parete cellulare batterica . È nella classe dei farmaci a base di nitroimidazolo .


Prognosi

Nel complesso la prognosi è buona. Con la terapia medica la percentuale di guarigione è del 100% e le recidive si hanno nell'1%. La prognosi è peggiore in caso di malattie debilitanti.

indice argomento di pneumologia