A tutti voi è capito di trattare un paziente con anemia, una di quelle forme che non beneficiano di vitamine o del ferro, perché non sono inquadrabili nelle anemie sideropeniche o nelle macrocitiche-megaloblastiche, né tanto meno nelle forme mielodisplasiche, cioè in quelle in cui il midollo osseo diventa povero di cellule eritropoietiche e compare anemia.
Qui parliamo di quelle anemie che compaiono nel paziente con insufficienza renale cronica, ma anche in quelle forme di pertinenza dell'ematologo che necessitano di stimolo sul midollo. In quei pazienti, cioè, dove viene meno l'azione di una sostanza ormonale prodotta dal rene, appunto l'eritropoietina vi è indicazione alla cura.
Sono soggetti per i quali occorre un'attenta valutazione da parte dell'internista per capire se i rischi connessi con il trattamento stimolante eritropoietico abbia un'indicazione terapeutica o meno. Le eritropoietine, sono dei preparati recenti, che si ottengono con la tecnica ricombinante, cioè vengono costruite in laboratorio per mimare l'azione dell'ormone umano.
La sicurezza delle eritropoietine ricombinanti è stata sottoposta a revisione dopo che dati di studi clinici avevano mostrato un significativo aumento della mortalità nei pazienti con anemia associata al tumore. Inoltre nei soggetti trattati spesso si può avere un rischio aumentato di mortalità e morbilità per malattia cardiovascolare.
Intanto è opportuno valutare il grado di insufficienza renale, poiché la classificazioni CKD prevede una suddivisione in 5 classi:
classe I: danno renale con funzione renale normale o aumentata GRF (filtrato
glomerulare) > 90 ml/min
classe II: danno renale con compromissione funzionale lieve GRF tra 60 e 89 ml/min
classe III: danno renale con compromissione funzionale moderata GRF tra 59 e 30
ml/min
classe IV: danno renale con compromissione funzionale grave GRF tra 29 e 15 ml/min
classe V: danno renale grave con IRC che necessita di dialisi GFR < 15 ml/min
La clearance della creatinina si calcola con la formula di Cockcroft-Gault:
Cr Cl=(140-età) x peso (Kg)/72 x PCr (creatinina plasmatica) in mg/dl (per il maschio)
Come sopra x 0,85 come fattore di correzione per la femmina
Tali parametri ci danno l'idea della condizione di insufficienza renale cronica. Per esempio un uomo di 40 anni e 70 kg deve avere una clearance della creatinina tra 80 e 200 ml/min. Viceversa un uomo di 100 kg e di 100 anni deve averla tra 45 e 100 mg/min.
Vediamo insieme ora le indicazioni terapeutiche previste per l'eritropoietina.
Eritropoietina e nuove preparazioni:
darbepoetina α
epoetina α
epoetina β
In Gran Bretagna sono autorizzate 5 eritropoietine: Epoetina alfa ( Eprex ),
Darbepoetina alfa ( Aranesp ), Epoetina beta ( NeoRecormon ), Epoeteina delta (Dynepo
) e Metossipolietilenglicole-Epoetina alfa ( Mircera ).
La prescrizione a carico del SSN, su diagnosi e piano terapeutico di centri specializzati,
Universitari o delle Aziende Sanitarie, individuati dalle Regioni e dalle Province
autonome di Trento e Bolzano, è limitata alle seguenti condizioni:
trattamento dell'anemia (Hb < 11 g/dL) associata ad insufficienza renale cronica
in bambini e in adulti sia in trattamento dialitico sia in trattamento conservativo;
quando Hb > 12 g/dL il trattamento deve essere interrotto;
trattamento dell'anemia (Hb < 10 g/dL ma non < 8 g/dL) nei pazienti oncologici che
ricevono chemioterapia antiblastica; in caso di Hb < 8 g/dL è è indicata l'emotrasfusione;
trattamento dell'anemia (Hb < 10 g/dL o riduzione dell'emoglobina = 2 g/dL durante
un qualsiasi periodo di 4 settimane di trattamento) nei pazienti trapiantati di
fegato o con diagnosi clinica o istologica di cirrosi, che ricevono ribavirina in
combinazione con interferone standard o peghilato e che presentano risposta virologica
alla terapia;
in pazienti HIV pluritrattati con anemia (Hb < 8,5 g/dL) nei quali l'uso di farmaci
anemizzanti è l'unica alternativa terapeutica.
La prescrizione di epoetina e e darbepoetina non è rimborsata dal SSN per altre indicazioni autorizzate.
visita: Un Medico per Tutti
Per tutti i pazienti trattati
- Le concentrazioni target di emoglobina non devono eccedere di 12 g/dl. Uno studio ha mostrato che i pazienti a cui era stata somministrata l'Epoetina alfa con l'obiettivo di raggiungere una concentrazione di emoglobina di 11.3 g/dl hanno presentato un significativamente più lungo tempo all'endpoint composito di morte, infarto miocardio, ospedalizzazione per insufficienza cardiaca congestizia, ictus, rispetto ai pazienti trattati per raggiungere una concentrazione di emoglobina di 13.5 g/dl.
- L'emoglobina deve essere misurata 2 volte a settimana per 2-6 settimane dopo ogni
aggiustamento di dosaggio in modo da verificare la stabilizzazione dei livelli di
emoglobina.
- Il dosaggio dell'Eritropoietina umana ricombinante deve essere ridotto se gli
aumenti dei livelli di emoglobina superano 1 g/dl ogni 2 settimane.
Per i pazienti con insufficienza renale cronica, le concentrazioni di emoglobina
devono essere misurate 2 volte a settimana dopo aver iniziato il trattamento e fino
a stabilizzazione dei livelli di emoglobina. Per i pazienti con tumore e per i pazienti
con infezione da HIV trattati con Zidovudina, i livelli di emoglobina devono essere
misurati una volta a settimana dopo aver iniziato il trattamento e fino a che l'emoglobina
si sia stabilizzata. I pazienti con una storia di malattia cardiovascolare o
ipertensione devono essere strettamente monitorati e la loro pressione sanguigna
deve essere tenuta sotto controllo. Alcune eritropoietine sono anche autorizzate
nel trattamento dei pazienti con tumori non-mieloidi, che sviluppano anemia dopo
chemioterapia. Occorre tenere presente che l'epoetina può causare aplasia eritroide nei pazienti
con insufficienza renale trattati a lungo, come riporta la FDA americana, l'agenzia
per il controllo sui farmaci. Infatti si è visto che numerosi pazienti a distanza
di mesi o anni dall'inizio del trattamento con Epoetina alfa , mostrano un improvviso
peggioramento dell'anemia , che diventa resistente a progressivi aumenti della dose
di Eritropietina.Molti di questi pazienti sono diventati dipendenti da trasfusioni
e non hanno risposto al trattamento con altre eritropoietine. Ciò dipendeva dalla
comparsa di anticorpi anti-eritropoieetine.
Altri problemi con eritropoietina.
Gli studi controllati hanno mostrato un significativo eccesso di mortalità nei pazienti
con anemia associata al tumore, trattati con eritropoietine ricombinanti rispetto
ai controlli. I pazienti assegnati al trattamento con eritropoietina ricombinante
hanno presentato un aumentato rischio di eventi tromboembolici, rispetto ai controlli
( HR=1.67 ).
Il trattamento dovrebbe essere interrotto quando i sintomi dell'anemia sono stati
adeguatamente controllati. I sintomi dell'anemia possono essere controllati in alcuni
pazienti a concentrazioni di emoglobina più basse rispetto a quelle convenzionalmente
considerate essere normali.
Gli elevati livelli di eritropoietina al basale predicono l'aumento della mortalità
dopo IMA e insorgenza precoce di scompenso cardiaco
Nei pazienti con insufficienza cardiaca cronica, i livelli di eritropoietina risultano
aumentati e correlati a una prognosi non-favorevole.
Inoltre, i livelli di eritropoietina in questi pazienti mostrano una debole correlazione
con i livelli di emoglobina.
è stata compiuta un'analisi retrospettiva di un sottogruppo dello studio optimaal
( Optimal Trial in Myocardial Infarction with the Angiotensin II Antagonist Losartan
), comprendente 224 pazienti con un infarto miocardico acuto ( IMA ) complicato
da segni o sintomi di scompenso cardiaco. Gli elevati livelli di eritropoietina
al basale erano in grado di predire l'aumento della mortalità
Pazienti in dialisi: l'altitudine è correlata a più bassa mortalità. I pazienti
che si sottopongono a dialisi ad alte altitudini ricevono dosi più basse di Eritropoietina
e raggiungono più alte concentrazioni di emoglobina.
Queste osservazioni possono
trovare spiegazione in un'aumentata disponibilità di ferro causata dall'attivazione
dei fattori indotti da ipossia alle alte altitudini.Da uno studio è emerso che l'altitudine
è dunque risultata inversamente associata a mortalità per tutte le cause nei pazienti
statunitensi che ricevono dialisi
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