Ematuria, come e perchè

appunti del dott. Claudio Italiano

L'ematuria è un problema che si può verificare in numerose malattie, non soltanto in queste ereditarie di cui vi parlo, ma possono essere anche causate da un problema di tipo oncologico, oppure ematuria da calcolosi, oppure da infezione delle vie urinarie; cioè bisogna avere la capacità di distinguere l'origine dell'ematuria da un lato, e dall'altro bisogna anche capire che spesso il colore delle urine, quando è tendente allo scuro o anche al rosso, non sempre è legato alla presenza di sangue, tant'è, per es. che si parla di "urine marsala" se c'è una condizione di ittero, quindi la prima cosa che bisogna inquadrare, da un punto di vista proprio di algoritmo, nel momento in cui un soggetto si presenta con delle urine di colore rosso, scure, o a lavatura di carne (quelle a lavatura di carne sono presenti nei pazienti con ematuria glomerulare), è capire se si tratta di ematuria reale. Per capire, in maniera molto rapida, se si tratta di sangue nelle urine è opportuno centrifugare le urine. Nel momento in cui noi centrifughiamo le urine, per una questione proprio di densità, i globuli rossi andranno verso il basso e la parte superiore del sopranatante diventerà chiara. Quindi si tratta di un'operazione molto semplice: prendere una provetta di urina, metterla in una centrifuga, farla girare a 3000 giri per almeno una ventina di minuti, se la parte superiore diventa bianca, ed il sedimento è rosso, allora quello che sedimenta è sangue, e poi andiamo ad osservare questi globuli. Se viceversa la provetta rimane rossa per intero, allora non si tratta di sangue, ma si può trattare di altre sostanze:  mioglobina e/o emoglobina. Una maniera per distinguere tra questi due eventi è fare la prova dell'eme allo striscio: se la prova è positiva, allora si tratterà di emoglobina o mioglobina. La presenza di emoglobina è legata a patologie come l'emoglobinuria o in alcune patologie notturne legate ad alterazioni del complemento; ma molto più frequentemente vi ritroverete di fronte ad urine rosse, molto concentrate, con mioglobina: è comune in ospedale, soprattutto dopo interventi chirurgici o in soggetti che hanno avuto un trauma muscolare, in essi cominciano ad aumentare questi livelli di mioglobina, che poi devono essere eliminati con il rene; infatti quando questi livelli di mioglobina sono molto alti, sono correlati anche ad insufficienza renale acuta, perchè vanno ad ostruire i tubuli, e, quando si eliminano con le urine, danno quel colore rosato; e allora però se noi facciamo centrifugare vedremo che il colore rosato rimane ma la prova dell'eme al dipstick sarà positiva. Poi c'è un metodo per poter eliminare più rapidamente queste molecole di mioglobina: l'idratazione, cioè la terapia in questi casi, laddove il rene non sia ancora bloccato e quindi il soggetto continua ad urinare, consiste nella somministrazione di quattro/cinque litri di fisiologica, o soluzione elettrolitica, e dunque andate ad alcalinizzare le urine, e in quel caso la mioglobina viene eliminata facilmente; se il soggetto invece è disidratato, si ostruiscono i tubuli e si ha un'insufficienza renale acuta ostruttiva. Quindi, siamo davanti a questo sopranatante rosso, eme negativo (quindi non è nè emoglobina nè mioglobina); ci saranno tutta una serie di sostanze (cibi, metaboliti, farmaci ecc..) che potrebbero essere responsabili di questo colore rosato del sopranatante. Quindi nel momento in cui l'eme è negativo, e il sopranatante si presenta rosso, andiamo a chiedere al paziente se ha assunto alcune di queste sostanze, se ha mangiato barbabietole o alcuni coloranti presenti nei cibi; oppure si va a controllare la bilirubina: il paziente con un ittero avrà delle urine di colore bordeaux, e questo colorito bordeaux rimarrà anche dopo centrifugazione delle urine, quindi in questo caso ci orientiamo da un problema renale a un problema, a questo punto, di tipo epatico. Per dire che un'ematuria microscopica è patologica, dobbiamo dire che esiste un numero minimo di eritrociti al sedimento, quando guardiamo con ingrandimento 40x,  devono essere presenti più di 1 o 2 eritrociti (infatti li abbiamo tutti), quando cominciano a diventare 3 o 4 o 8 o più di questi, allora si parla di ematuria microscopica, quindi non macroscopica. L'esame della morfologia dei globuli rossi diventa di fondamentale importanza per capire da dove essi provengano. La presenza di spermatozoi può dare un falso positivo; nel bambino, relativamente alla morfologia, l'ematuria si dice di tipo isomorfo se proviene dalle basse vie, se c'è un piccolo dismorfismo sarà sempre delle basse vie; più è alto il dismorfismo più sarà possibile l'evenienza della provenienza glomerulare delle emazie, e addirittura, quando queste emazie si trasformano in acantociti, che sono quelle cellule che hanno delle sfere bollose sulla superficie.
Quando la maggior parte degli eritrociti sono isomorfi, siamo di fronte ad un'ematuria di tipo non glomerulare, quindi in genere delle basse vie e potremmo anche orientarci verso un processo neoplastico, o un'infezione se sono presenti anche batteri. Invece quando ci sono più eritrociti dismorfici (50-60%), rispetto ad eritrociti isomorfi, allora siamo di fronte ad ematuria glomerulare; ma quello che ci dà la sicurezza che siamo di fronte ad ematuria glomerulare è la presenza di almeno il 5% di acantociti. Gli acantociti sarebbero queste bollicine sulla parete, che alterano la superficie del globulo rosso, perchè il globulo rosso, nel passare attraverso la barriera di filtrazione glomerulare, poi attraverso il tubulo prossimale, ansa di Henle e tubulo distale, subisce delle alterazioni di tipo osmotico e quindi la sua parete tende un poco a deformarsi. Un'altra cosa che ci fa capire che l'ematuria è di tipo glomerulare è la presenza di cilindri eritrocitari. Naturalmente nelle forme glomerulari, l'ematuria si accompagna spesso a proteinuria, che è al di sopra di 500mg. Considerate che quando c'è un'ematuria macroscopica, la presenza di una proteinuria intorno a 400-500 mg nelle 24 ore può essere legata alle proteine del globulo rosso che troviamo nelle urine: quindi non è una proteinuria da perdita, ma è una proteinuria da disfacimento del globulo rosso. Quindi consideriamo la proteinuria significativa quando c'è una ematuria microscopica, perchè quando l'ematuria è macroscopica, per essere significativa la proteinuria deve essere almeno 1 grammo. Inoltre se all'esame obiettivo questo paziente ha dei segni caratteristici di malattia sistemica, come può essere il lupus, o magari vediamo che per esempio il soggetto inizia a lamentare mialgie, presenta l'eritema a farfalla al volto, o ha un problema di versamento nei mesoteli pleurico, peritoneale o pericardico, allora ci orientiamo per un LES; oppure se per esempio questo soggetto ha delle lesioni a livello cutaneo ci orientiamo verso una vasculite, oppure ha dei granulomi a livello polmonare o delle alte vie respiratorie ci orientiamo verso una vasculite di Wegener, quindi l'ematuria deve essere in alcuni casi correlata anche alla condizione sistemica del paziente. Una cosa importante da ricordare e che vi aiuta nella pratica clinica sulla distinzione tra ematuria glomerulare ed ematuria non glomerulare (delle basse vie) è la presenza dei coaguli: spesso i pazienti sono cateterizzati, quindi voi trovate nella sacca delle urine dei coaguli, quindi quando trovate i coaguli, o quando il paziente non è cateterizzato ma vi comunica che urinando ha mandato dei coaguli, quando ci sono i coaguli siamo di fronte ad ematuria delle basse vie, perchè l'urochinasi, che è presente nelle alte vie, tende a dissolvere questi coaguli e quindi non li fa arrivare nelle urine, quindi già se ci sono dei coaguli nelle urine, difficilmente si tratterò di ematuria glomerulare. L'ematuria delle alte vie è invece una macroematuria con urine molto concentrate, ma senza coaguli. Quindi, per esempio, in presenza di ematuria, quando ci orientiamo verso una biopsia renale? Quando abbiamo la presenza di proteinuria, quando abbiamo un improvviso incremento della creatinina, quando abbiamo un improvviso incremento della pressione arteriosa: quando l'ematuria si accompagna a questi eventi, è il caso di fare una biopsia renale. L'ematuria che invece si presenta in maniera isolata, senza alterazioni della funzione renale, normalmente va valutata come prima cosa se è di natura glomerulare o non glomerulare. Perchè la prima cosa che dovete sempre avere in testa quando avete un evento patologico è incominciare ad eliminare, con la diagnosi differenziale, le cause più pericolose, quindi in questo caso i tumori: quindi la prima cosa che dovete dire davanti ad un'ematuria è escludere un tumore. Va valutata l'età del paziente, perchè, per esempio, se si tratta donne giovani difficilmente avranno ematuria per un tumore, mentre se invece si tratta di soggetto anziano e fumatore, già siete più orientati sul fatto che possa essere un tumore; quindi va considerata l'età, il sesso, le abitudini ecc. Poi se non riusciamo a capire bene se si tratta di ematuria glomerulare o non glomerulare dal sedimento, allora facciamo un esame citologico delle urine e vediamo com'è, quindi esami poco invasivi: naturalmente la prima cosa è l'ecografia, spesso l'ecografia ci fa vedere delle cose molto caratteristiche, perchè se uno non si fa l'ecografia vescicale, può essere che aveva un polipetto nella vescica, non se ne era accorto e ad un certo punto comincia a sanguinare e questo con un'ecografia si evidenzia. Dopo di che, fatti questi primi esami di screening non invasivi e se questi esami hanno dato esiti negativi, si va verso esami di secondo livello, che sono la tac, l'urotac preferenzialmente, o la cistoscopia nel caso in cui, in presenza di un esame citologico positivo, sospettiamo che ci possa essere un tumore che non si evidenzia
all'ecografia e allora si deve fare la cistoscopia. Quindi cistoscopia e tac come esami di secondo livello. Quindi una volta che abbiamo definito che questa ematuria è non oncologica e può essere glomerulare, se è isolata non la biopsiamo, perchè vi sono delle forme di malattie ematuriche familiari che sono benigne; naturalmente se c'è la presenza di proteinuria e questa proteinuria è di un certo livello, la biopsiamo perchè possiamo essere di fronte a patologie che possono avere un beneficio dal trattamento, e al contrario, se non trattate evolvono.
Allora l'ematuria in generale nella popolazione, a seconda del tipo di screening che si fa, può essere molto variabile, perchè noi possiamo avere, se per esempio facciamo un'indagine in quest'aula, una percentuale bassa di ematuria, perchè siete dei soggetti che siete andati a una lezione di nefrologia e non siete andati in un ambulatorio di nefrologia, se invece l'indagine viene fatta in un laboratorio di nefrologia troveremo una prevalenza di ematuria più alta, quindi vedete che oscilla dallo 0,18 al 16% perchè cambia il tipo di popolazione nei vari studi che vengono fatti.
Naturalmente l'ematuria glomerulare può essere correlata a forme sporadiche o a forme acquisite.
Noi parliamo delle FORME FAMILIARI EREDITARIE, che possono essere correlate ad una serie di diversi geni. Le forme familiari naturalmente devono essere dimostrate in parenti di primo grado, si sviluppano nella prima infanzia e possono essere caratterizzate da un disturbo verso un'insufficienza renale. Quindi è importante definire davanti a quale tipo di ematuria ci troviamo, perchè ci sono forme ematuriche a prognosi benigna, ma ci sono anche forme familiari di ematuria che evolvono verso l'insufficienza renale.
Queste sono le forme più comuni di ematuria familiare, abbiamo:
- Sindrome di Alport, che è una malattia progressiva
- Malattia a membrane basali sottili
- HANAC sindrome
- Sindrome da miosina
- Nefropatia da alterazione genetica del fattore correlato 5 del fattore H, ci sono dei fattori correlato al fattore H, che possono avere una mutazione genetica e possono portare ad un'ematuria di tipo familiare
- IgA nefropathy, che abbiamo visto come malattia idiopatica, nel 5% dei casi ha caratteri familiari e le forme familiari sono quelle che evolvono meno rispetto alle forme acquisite.
Queste forme familiari sono prevalentemente causate da un'alterazione delle catene del collagene di tipo IV, perchè il collagene di tipo IV è un costituente fondamentale della membrana basale glomerulare, quindi un'alterazione delle subcatene del collagene di tipo IV, altererà la struttura della membrana basale glomerulare e permetterà il passaggio. Quindi a seconda della catena: alfa5, alfa4, alfa3, alfa1, possiamo avere delle forme varie di malattia, che vanno dalla forma autosomica recessiva più comune dell'Alport, alla forma a membrane basali sottili autosomica dominante, a queste altre forme a prevalenza molto bassa. Però vedete che il rischio di sviluppare insufficienza renale, è molto alto nell'Alport uomo X-linked e nell'Alport autosomica recessiva in omozigosi, oltre il 90% dei casi.
Vi dicevo che il collagene di tipo IV è il costituente fondamentale delle membrane basali: esso è costituito da una serie di catene (alfa1-alfa6) che si intrecciano tra di loro a formare triplette, e queste triplette sono presenti nelle membrane basali, ma diciamo che quelle biologicamente presenti in tutte le membrane basali sono soltanto alfa1-alfa1-alfa2, alfa3-alfa4-alfa5 (che è quella che si trova sulla membrana basale glomerulare), l'alfa5-alfa5-alfa6, insieme all'alfa1-alfa1-alfa2, è quella che si trova in altre membrane, come la capsula di Bowman. Vedete queste sono le catene, questi sono i protomeri, che derivano dall'unione delle catene e questa è una struttura tridimensionale che noi troviamo in tutte le membrane. In tutte queste strutture si alternano triplette di collagene di tipo IV, insieme ad altre molecole come la laminina, il perlecano, (l'amilogeno?) e vedete che si intersecano tra di loro queste molecole a formare una struttura che poi rappresenta quella che noi abbiamo fisiologicamente nelle nostre membrane, però pensate che, se il collagene di tipo IV non costituisce perfettamente questa tripletta, come capita nelle alterazione di una delle tre catene, naturalmente si perde l'interazione con le altre molecole, quindi la membrana basale non si viene a formare perfettamente. Come vi dicevo le malattie più comuni che colpiscono il rene, colpiscono i geni del collagene di tipo IV, e in particolare i geni alfa3-alfa4-alfa5, che si trova prevalentemente nel rene, nel polmone, nell'orecchio, nell'occhio e nei testicoli, mentre l'alfa1-alfa1-alfa2 e l'alfa5-alfa5-alfa6 si trova nella capsula di Bowman; quindi quelle che sono più comunemente alterate e che causano malattia sono queste 3 alfa3-alfa4 e alfa5.


Altre forme di ematuria, la malattia a membrane basali sottili

Si tratta di una malattia a prognosi benigna, questa è la forma ereditaria che si eredita con carattere autosomico dominante, ma naturalmente abbiamo anche la forma idiopatica. Si presenta con ematuria microscopica ed è caratterizzata da un assottigliamento continuo della membrana basale: voi sapete che la membrana basale ha un suo spessore, in questi soggetti è più piccola, è più sottile e quindi fa passare i globuli rossi. L'incidenza è nell'1-5% della popolazione, non è bassa come incidenza, 1-5% è alta, ma fortunatamente essendo una patologia benigna, magari uno scopre di avere questa ematuria per tutta la vita, non si fa la biopsia renale perchè di fronte alla ematuria isolata non si fa la biopsia renale, poi magari c'è chi vuole scoprirlo perchè magari ha qualche altra malattia e vuole scoprire se è quest'altra malattia che gli causa l'ematuria, per esempio i soggetti con il lupus che hanno ematuria. La forma autosomica dominante è legata alle catene alfa3 e alfa4 del collagene. Purtroppo ci sono rari casi di questa forma, soprattutto in Grecia, all'isola di Cipro, che possono andare incontro ad evoluzione.  Clinicamente si manifesta con questa ematuria microscopica, vedete che fa cilindri, quindi anche questo è segno di un'ematuria glomerulare, però nel 5-22% dei casi è macroscopica, può dare dolore lombare, e può dare raramente una proteinuria.  Caratteristicamente quindi, quando voi guardate una biopsia renale, guardate con la microscopia ottica, la fluorescenza e l'elettronica: microscopia ottica e fluorescenza saranno perfette, senza nessuna alterazione, all'elettronica invece vedremo che le membrane sono sottili: dobbiamo sempre ricordarci qual è lo spessore di una membrana basale, dobbiamo ricordarci che la membrana basale tende ad aumentare di spessore con l'ertà, quindi se noi diciamo che la membrana basale per essere sottile deve essere al di sotto dei 200 nanometri, ci riferiamo ai soggetti adulti, ma se noi andiamo a esaminare un bambino di 5 anni o una bambina di 5 anni vedete che già uno spessore al di sotto dei 200 nanometri può essere fisiologico, quindi è molto importante correlare lo spessore della membrana all'età del soggetto. Questa vedete è una membrana basale normale, nell'uomo e nella donna, al di sopra dei 200 nanometri; mentre queste sono membrane basali sottili, con spessore uniforme, più del 50% al di sotto dei 200 nanometri. Come si misura la membrana basale glomerulare? si prende al microscopio elettronico un glomerulo e si misura intorno alle ore 12, alle ore 3, alle ore 6 e alle ore 9 in corrispondenza del polo vascolare, e si fa una media tra queste misurazioni. Quindi membrana basale uniformemente sottile.


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