I CORTICOSTEROIDI
- PNEUMOLOGIA
- allergopatie
- corticosteroidi
cfr
anche la terapia con agenti_beta_2_adrenergici
cfr corticosteroidi_2
I corticosteroidi sono impiegati in pneumologia nella terapia acuta e cronica dell'asma,
delle broncopneumopatie ostruttive in generale
e anche in quadri ostruttivi come le
fibrosi polmonari. La terapia
steroidea è considerata a tutt'oggi la terapia antiinfiammatoria più efficace nel
trattamento dell'asma, portando alla risoluzione o alla stabilizzazione delle forme
meno severe, soprattutto quando associata con i beta-2-stimolanti. La via parenterale
è utilizzata nelle forme acute o nelle riacutizzazioni, dove si rivela vantaggiosa
se usata per cicli brevi. La terapia orale, utile nel trattamento delle forme croniche,
deve essere attuata con precauzione nell'anziano, spesso già affetto da
osteoporosi,
diabete, cataratta,
ipertensione arteriosa, miopatie, disfunzioni
sessuali. La corteccia surrenalica elabora due categorie di steroidi: i glucocorticoidi
(idrocortisone e cortisone) e i mineralcorticoidi (aldosterone e desossicorticosterone).
Il tasso giornaliero di secrezione dei corticosteroidi e i loro livelli nel plasma
sono riassunti appresso:
STEROIDE e livelli nel plasma
-cortisolo 5-20 µg
-corticosterone 1 µg
-aldosterone 3-15 µg
-deidroepiandrosterone 65 µg
Le attività dei corticosteroidi sono molteplici, dagli effetti metabolici a quelli
sul sangue, sul cuore, sugli altri organi endocrini. I corticosteroidi sono molecole
a 21 atomi di carbonio, strutturalmente simili al progesterone e si differenziano
tra loro per minime modifiche nella struttura, un gruppo -OH legato a C-21. Con
queste caratteristiche e senza sostituzione al C-11 è presente attività mineralcorticoide,
con un gruppo -OH al C11 si osserva attività glucocorticoide. Le differenze strutturali
modificano ovviamente potenza, durata d'azione, azione corticoide in misura significativa.
Nella tabella a seguire sono schematizzate alcune proprietà, tenendo presente che
gli steroidi che portano un gruppo 1 -chetonico, come il cortisone e il prednisone,
devono essere convertiti in una molecola 11 -idrossilica per poter esercitare la
loro attività (cortisolo o idrocortisone e prednisolone): le emivite sono quindi
riferite ai composti iniziali.
|
Steroide
|
Attività anti-
nfiam-matoria
|
Emivita plasma-
tica
in ore
|
Emivita biologica
in ore
|
Riten-
zione di sodio
(edema)
|
Azione breve:
idrocortisone
cortisone
|
1
0.8
|
2
0.5
|
12
|
2+
2+
|
Azione intermedia
Prednisone
Prednisolone
Triamcinolone
Metil
prednisolone
|
3-5
4
5
5
|
1
2-3.5
2-3.5
2-3.5
|
12-36
12-24
12-36
|
1+
1+
0
0
|
Azione lunga
Betametasone
desametasone
|
25-30
25-30
|
5
5
|
24-48
24-48
|
0
0
|
Gli analoghi sintetici storicamente hanno avuto origine allorché si scoprì che dalla
patata messicana si poteva ottenere uno steroide: da allora si ottennero corticosteroidi
selettivi aumentando sia specificità che efficacia biologica. Modificazioni specifiche
comprendono:
inserimento di un doppio legame tra C1 e C-2 (ciò trasforma il cortisolo in
prednisolone e il cortisone in prednisone);
aggiunta di un gruppo 6-metile al prednisolone da cui origina metilprednisolone;
aggiunta di fluoro al C-9 del cortisolo per dare fluorocortisone (ciò aumenta
l'affinità per i recettori gluco- e mineralcorticoidì);
aggiunta di -OH al C-16 del fluorocortisone per dare triamncinolone, di -CH3
in posizione beta al C-16 per dare betametasone;
aggiunta di –F al C-alfa del triamciclolone per dare fluocinolone
aggiunta di C1-al betametasone per dare beclometasone
Farmacologia dei corticosteroidi in pneumologia
I corticosteroidi sono sostanze lipofiliche che vengono ben assorbite e sono clinicamente
efficaci quando siano somministrati per via orale, parenterale o topica. Oltre il
90% del cortisolo circolante e dei suoi analoghi sintetici è legato alle proteine
plasmatiche. Vengono metabolizzati per la massima parte nel fegato prima di
essere eliminati. E’ pertanto evidente che epatopatie o farmaci o xenobiotici che
alterano la funzionalità epatica possono determinare variazioni farmacocinetiche.
L'eliminazione prevalente avviene attraverso le urine, dove si trovano sotto forma
di glucuronidi, solfati o composti non coniugati.
I corticosteroidi inalatori, che vengono metabolizzati rapidamente, hanno reso possibile
un adeguato controllo dell'asma con un basso rischio di effetti collaterali rispetto
ai corticosteroidi sistemici. E' stato osservato che nei pazienti con asma
severa che facevano uso di corticosteroidi orali, l'introduzione di composti per
via inalatoria ha determinato una significativa diminuzione dei corticosteroidi
orali. La via inalatoria può comportare il rischio di candidosi orofaringea,
tosse e disfonia.-Un ritmo inspiratorio lento, gargarismi e l'uso di spaziatori
nei dosatori spray o l'utilizzo del dispositivo «jet» riducono però di molto tale
rischio. Fra i corticosteroidi inalatori disponibili in Italia quello maggiormente
usato, per efficacia e tollerabilità, è il beclometasone. Altri corticosteroidi
sono la flunisolide e, più recentemente, la budesonide e il fluticasone, che tuttavia
non sembrano apportare sostanziali vantaggi fispetto al beclometasone.
I composti in commercio trovano indicazione sia nel trattamento dell'asma
bronchiale e nella broncopatia ostruttiva
con componente asmatica, sia nelle affezioni infiammatorie e allergiche delle cavità
nasali e del tratto rinofaringeo.
Farmacocinetica
Assorbimento. Dopo inalazione nasale, viene assorbito principalmente attraverso
la mucosa nasale con minimo assorbimento sistemico. Dopo inalazione orale, viene
assorbito rapidamente dal polmone e dal tratto gastroenterico.
Distribuzione. Non è nota la distribuzione quando assunto per via intranasale.
Non esistono evidenze di accumulo nei tessuti né di beclometasone né di suoi metaboliti:
dal 10 al 25% (che sale al 7% quando si utilizza il dispositivo «jet») di una singola
dose inalata viene depositato nel tratto respiratorio, la restante parte si ritrova
nel cavo orale o in orofaringe. Della quota assorbita, l'87% si lega con le proteine
plasmatiche.
Metabolismo. Il beclometasone viene rapidamente metabolizzato dal fegato
dando luogo a beclometasone monopropionato e a beclometasone alcol, che possiedono
una bassissima attività glucocorticoide rispetto al composto originario. La quota
inalata è parzialmente metabolizzata, dopo l'assorbimento attraverso la circolazione
sistemica.
Eliminazione. La frazione di beclometasone assorbita in circolo, e
metabolizzata per via epatica, viene escreta in forma di metaboliti inattivi sia
con le feci, per via biliare, sia con le urine.
Controindicazioni e precauzioni
tubercolosi polmonare attiva o quiescente,
Herper simplex e ipersensbilitá individuale
ai cortisonici. Il beclometasone non è efficace nelle crisi d'asma
in atto.
E’ necessario usare il beclometasone in pazienti che non facciano uso contemporaneo
di corticosteroidi per via sistemica, poiché tale prassi può aumentare il rischio
di soppressione dell'asse ipotalamo-ipofisario. Bisogna fare attenzione a sostituire
una preparazione per via sistemica con un'altra somministrata per via inalatoria,
poiché ciò può comportare una ricomparsa dei sintomi. Il beclometasone è da usarsi
con cautela in pazienti con tubercolosi, ulcerazioni
nasali, esiti di traumi o interventi chirurgici al naso o al cavo orale. L'opportunità
di somministrare il farmaco deve essere attentamente valutata in caso di concomitante
infezione batterica, virale o fungina poiché vi può essere decremento nella risposta
immunitaria. E’ infine da raccomandare un uso non discontinuo del farmaco,
poiché esso produce effetti ottimali dopo circa due settimane.
Effetti collaterali
Non è stato riferito alcun grave effetto collaterale in seguito all'uso del prodotto
alle dosi consigliate. Occasionalmente possono comparire nel cavo orofaringeo
infezioni localizzate di tipo fungino (candidosi)
che di norma regrediscono rapidamente dopo terapia locale con antimicotici senza
sospendere il trattamento. Pochi pazienti si sono lamentati di raucedine e bocca
arida. Effetti collaterali sistemici sono oltremodo improbabili alle dosi
consigliate; i pazienti vanno comunque tenuti sotto stretto controllo nel corso
di trattamenti prolungati, al fine di accertare tempestivamente l'eventuale comparsa
di manifestazioni sistemiche (osteoporosi, ulcera peptica, segni di insufficienza
corticosurrenale secondaria, quali ipotensione e perdita di peso).
Reazione avversa di particolare gravità può essere l'insufficienza surrenalica,
possibile in pazienti asmatici che passano dal trattamento per via sistemica a quello
per via inalatoria.
Uso e somministrazione
La dose raccomandata è di circa 1000 µg per aerosol al giorno, suddivisi in 2-4
volte, che, in caso di necessità, si può aumentare fino a 1500-2000 µg/die in -4
volte.
Preparazioni commerciali
Sottoforma di beclometasone dipropionato Becotide 10 mg aerosol dosato, Becotide
forte 50 mg aerosol dosato, Becotide nasale 10 mg aerosol dosato; * Bronco-Turbinal
10 mg aerosol dosato; Clenil A fiac monodose aerosol 0.04%, Clenil forte spray 15.5
g aerosol dosato, Clenil Forte Jet 15.5 g aerosol dosato, Clenil spray 1 g aerosol
dosato, Clenil Jet 1 g aerosol dosato * Inalone-A 0.02% gtt aer Inalone-O 0.01 g
aerosol dosato, Inalone-R 0.01 g spray rino; * Rino-Clenil 0.01 g aerosol dosato
rino; *Turbinal 0.01 g aerosol dosato. In combinazione con salbutamolo (sottoforma
di solfato): * Clenil Compositum A (0.040 g + 0.0964 g) flac monodose per aerosol,
Clenil Compositum Jet (0.010 g + 0.020 g) aerosol dosato, Clenil Compositum spray
(0.010 g + 0.020 g) aerosol dosato; * Ventolin Flogo (0.010 g + 0.015 g).
Con altre indicazioni sono disponibili:
In combinazione con clorfenamina: * Fluororinil aerosol f 1 mL, nebulizzatore nasale
10 mL.
In combinazione con fenilefrina: * Rinojet Valeas aerosol dosato endo
FLUNISOLIDE
I composti in commercio trovano indicazione nel controllo
dell'evoluzione della malattia asmatica e nelle condizioni di broncostenosi.
Farrnacocinetica
Assorbimento Circa il 50% della dose inalata è assorbito attraverso
la via sistemica. Il picco plasmatico si rileva dopo 10-30 minuti. Dopo inalazione
orale, circa il 70% della dose è assorbito dal polmone e dal tratto gastroenterico.
Solo il 20% circa della dose di farmaco inalato per bocca raggiunge la circolazione
sistemica non metabolizzato a causa dell'importante biotrasformazione epatica. L'azione
del farmaco viene generalmente ottenuta entro qualche giorno, ma in alcuni pazienti
occorrono anche 4 settimane. Distribuzione. Non è sufficientemente
ben descritta la distribuzione che avviene attraverso la via di somministrazione
intranasale. In seguito a inalazione orale, invece, è noto come la flunisolide si
distribuisca nel polmone per circa il 10-25%, mentre la restante parte si deposita
in bocca e viene successivamente inghiottita. Non esistono evidenze che la flunisolide
o suoi metaboliti si accumulino in alcun tessuto. La dose assorbita si lega con
le proteine plasmatiche per circa il 50%.
Metabolismo. Una volta inghiottito, il farmaco arriva rapidamente a una biotrasformazione
attraverso il fegato e il tratto gastroenterico, dando luogo a vari metaboliti,
uno dei quali, 6-beta-idrossi, possiede proprietà glucocorticoidi. La fiunisolide
e il suo metabolita attivo possono essere parzialmente, coniugati nel fegato (glicuronati
o solfati) dando luogo a metaboliti inattivi.
Eliminazione. I metaboliti della flunisolide sono escreti in parti approssimativamente
uguali nelle feci e nelle urine. L'emivita biologica è di circa -2 ore
Controindicazioni e precauzioni
La flunisolide non deve essere somministrata in pazienti con un acuto stato d'asma,
poiché essa può peggiorarne gli attacchi, né in pazienti con ipersensibilità accertata
ai componenti della preparazione in commercio. Il farmaco non deve essere
somministrato a pazienti con tubercolosi o infezioni respiratorie causate da virus,
miceti, batteri sia perché esso può mascherarne i sintomi, sia per l'azione immunosoppressiva.
La flunisolide deve essere usata con cautela in pazienti cui viene somminìstrato
un corticosteroide per via sistemica, poiché ciò può aumentare il rischio di soppressione
dell'asse ipotalamo-ipofiso-surrenalico. Il farmaco deve essere usato con
attenzione in pazienti con ulcere della mucosa nasale, con esiti di interventi chirurgici
o traumi al naso o alla bocca. La cautela è d'obbligo nel caso sì voglia
sostituire la somministrazione per via inalatoria con la somministrazione per via
orale, poiché ciò può comportare un aggravamento dei sintomi.
Effetti collaterali
I più comuni effetti collaterali, peraltro lievi, sono a carico del naso e della
bocca, sotto forma di irritazione, bruciore, sensazione di fitte o punture.
Non frequenti cefalea, ansia, irrequietezza. Ancor più infrequenti nausea, vomito,
secchezza delle fauci, lacrimazione, rash, vampate, epistassi, muco sanguinolento,
soppressione di risposta immunitarlo.
Uso e somministrazione
La dose iniziale raccomandata è di 500 µg 2-3 volte al giorno, fino a 2 mg/die nei
casi di asma severa. Dopo circa 15 minuti dall'assunzione di flunisolide può rendersi
necessario, per alcuni selezionati pazienti, anche la somministrazione di un broncodilatatore.
E’ necessario raccomandare al paziente di tenere pulito e disostruito il foro dell'inalatore,
che talvolta, soprattutto nel paziente anziano, deve essere dotato di apposito spaziatore.
E' anche opportuno accertarsi frequentemente che non coesistano segni di infezione
alle mucose della cavità orale, soprattutto di origine micotica. E’ da tenere presente
che la flunisolide non è indicata nelle esacerbazioni acute di riniti stagionali,
né in quelle di asma, ma trova indicazione principe come antiinfiammatorio stimolante
la sintesi di enzimi deputati al decremento della risposta infiammatoria attraverso
una stabilizzazione dei leucociti lisosomiali. La flunisolide è in grado di sopprimere
la risposta immunitaria, di stimolare il midollo osseo, di influenzare il metabolismo
di proteine , lipidi, carboidrati. La potenza antiinfiammatoria e vasocostrittrice
della flunisolide somministrata topicamente per via inalatoria risulta essere 100
volte maggiore rispetto all'idrocortisone e circa uguale, allo stesso peso di triamcinolone.
Il suo metabolta attivo, 6-beta-idrossifiunisolide, possiede 3 volte più attività
dell'idrocortisone
Preparazioni commerciali
• Gibiflu 0.025% spray nasale; * Lunibron-A 0.1% soluzione aerosol:
• Lunis spray nasale 5 mg spray nasale; * Syntaris 0.025% spray nasale.
Syntaris bronchiale 0.42 g soluzione aerosol; * Nisolid Adulti flac monodose aerosol
0.1 %, Nisolid Bambini flac monodose aerosol 0.05%.
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