Il ciclo sessuale nella donna è regolato da una connessione ed un condizionamenti da parte dei vari centri endocrini e nervosi, quindi con le strutture diencefaliche, l'ovaio e l'utero.
Nella maggioranza dei casi il rapporto fra ormoni è di tipo feedback, prevalentemente di tipo negativo ad eccezione di quello positivo, al momento dell'ovulazione.
A livello ipotalamico viene prodotto il GnRH ovvero il fattore rilasciante la gonadotropina attraverso delle vie, che ben sapete, fra ipotalamo e ipofisi c'è un collegamento che consente all'ipofisi anteriore di essere sollecitata dal fattore rilassante la gonadotropina e quindi il fattore di rilasciamento dell'ormone follicolo stimolante e l'ormone luteinico; a loro volta questi intervengono in maniera ciclica sull'ovaio determinando:
- la crescita follicolare
- la formazione del corpo luteo
-la dismissione di estrogeni e di progesterone
che lavorano poi insieme, anche se nella prima parte del ciclo separatamente, sull'endometrio determinando delle modificazioni.
Quindi il ciclo ovarico e il ciclo uterino sono fortemente connessi avendo ciascuno una finalità differente; il ciclo ovarico ha per finalità quella di mettere a disposizione un gamete femminile più o meno a metà ciclo con l'ovulazione, il ciclo uterino invece ha un'altra finalità trasformare l'endometrio in modo che sia annidabile, creare le condizioni per cui quando arriva la blastocisti questa si possa annidare.
L'ovaio è un organo che si modifica durante tutto il ciclo, il follicolo ingrossa fino a raggiungere a volte anche un diametro massimo di due centimetri e mezzo 3 cm.
Il reclutamento follicolare avviene all'inizio di ogni ciclo, cominciano il loro sviluppo finale; ogni volta un numero di follicoli limitato, da 8 a 12, crescono ma soltanto uno raggiunge la maturazione e si rompe e quindi viene fuori il gamete e gli altri vanno incontro ad atresia.
Una volta che si rompe il follicolo principale, viene espulso il gamete femminile ma la struttura follicolare non va persa perchè è una struttura che viene trasformata dall'ormone luteinizzante.
Quindi i due ormoni ipofisari agiscono in maniera diversa:
- uno stimola la crescita follicolare e interviene nella prima parte del ciclo,
- l'altro invece serve alla costruzione e alla formazione del corpo luteo.
Dal punto di vista endocrino, mentre dalla teca dei follicoli si produce estradiolo.
La teca follicolare ha diverse funzioni durante la follicologenesi. Questi ruoli comprendono, però, anche la sintesi degli androgeni, favorendo la trasduzione del segnale tra le cellule granulose e gli ovociti durante lo sviluppo, mediante l'istituzione di un sistema vascolare, fornendo sostanze nutritive e supporto al follicolo man mano che matura.
Produce nel sesso femminile circa il 50% il testosterone.
Le cellule della teca sono responsabili della produzione di androstenedione e indirettamente della produzione di 17β estradiolo, anche chiamato E2, fornendo alle cellule della granulosa androstenedione che con l'aiuto dell'enzima aromatasi può essere usato come substrato per questo tipo di estradiolo.
Dal corpo luteo si producono due ormoni: si continua a produrre l'estradiolo ma per effetto della trasformazione del corpo luteo si produce soprattutto anche progesterone, indispensabile, per l'annidamento dell'uovo fecondato.
Quindi il ciclo di 28 30 giorni e abbiamo una prima metà del ciclo che ha un tenore prevalentemente estrogenico perché è presente prevalentemente l'estradiolo; dopo l'ovulazione se tutto funziona regolarmente, quindi se il ciclo è un ciclo regolare, non è disturbato e non è bloccato, avremo la trasformazione del follicolo dominante in corpo luteo.
Questo è quello che succede ogni mese nelle donne: il corpo luteo se non viene alimentato ancora dalla spinta ormonale va incontro ad atrofia e questo dipende dal fatto che non è avvenuta la fecondazione, contestualmente mancando la fecondazione sul versante uterino si verifica la mestruazione.
Conosciamo 3 tipi di estrogeni, anche se adesso se ne è aggiunto un quarto, ma diciamo quelli classici sono: E1 (estrone), E2 (estradiolo), E3 (estriolo).
Ciclo, il climaterio.
Il climaterio
Il ciclo sessuale
Il ciclo uterino
Il ciclo vaginale
Il ciclo tubarico
Il ciclo ovarico
Se manca il ciclo
Problemi col ciclo?
Il dolore alla mammella
Dolori mestruali
L'estradiolo è l'estrogeno del periodo fertile della donna; è l'estrogeno che interviene durante il ciclo ovarico che condiziona le modificazioni del ciclo mestruale, del ciclo uterino.
L'estriolo compare in grandissime quantità soltanto durante la gravidanza, è un prodotto della placenta ed è l'estrogeno della gravidanza meno potente dell'estradiolo, che resta comunque l'estrogeno più potente; esso rispetto alle concentrazioni dell'estradiolo aumenta di 200, 300 a volte 500 volte in più quindi è molto presente durante la gravidanza, perché viene prodotto in grande quantità dalla placenta.
L'estrone è l'ormone che troviamo in pochissime quantità negli altri periodi della donna ma è comunque l'ormone della menopausa, cioè si forma nella post menopausa cioè quando le attività ciclica ovarica e quindi la fertilità della donna si è esaurita.
Nello specifico, al livello dei nuclei dell'eminenza mediana dell'ipotalamo abbiamo dei neuroni in grado di leggere in tasso di ormoni estrogeni e progesteroni circolanti nel sangue.
Se consideriamo l'apparato genitale maschile, l'attività ciclica si manifesta sotto forma della produzione di un'unica molecola, il testosterone e i suoi derivati; nel sesso femminile, invece, esiste una duplice produzione di ormoni, abbiamo una fase del ciclo che si caratterizza per la produzione estrogenica e una fase che si caratterizza per un'altra molecola, anch'essa derivata dal colesterolo e da processi endocrini simili, che ha un'azione totalmente differente ed è il progesterone.
Quindi l'estrogeno e il progesterone sono prodotti dalle gonadi per cui l'apparato genitale è inteso come struttura endocrina, cui si associa la seconda funzione, quella gameto-genetica, produzione di cellule sessuali, quelle cellule che portano alla produzione di spermatozoi o cellule uovo.
L'ipotalamo legge il tasso ormonale di estrogeni e progesteroni e manda messaggi all'adenoipofisi affinché questa produca delle sostanze, FSH e LH, molecole che insieme si definiscono gonadotropine ipofisarie, cioè che hanno un'affinità con le gonadi ma vengono prodotte dall'ipofisi.
Poi esiste un'altra famiglia di gonadotropine, prodotte dal feto.
In base a questo stimolo ipofisario abbiamo che sotto lo stimolo dell'FSH vengono prodotti prevalentemente estrogeni, ormoni femminilizzanti; sotto lo stimolo dell'LH viene prodotta l'altra molecola, il progesterone; se si osserva la curva degli estrogeni e quella del progesterone, l'estrogeno cresce prima del progesterone.
Il bersaglio parte dall'ipotalamo, arriva all'adenoipofisi, l'organo bersaglio, l'elemento che ha i recettori per l'FSH è l'ovaio, precisamente i follicoli primordiali.
L'attività sessuale di una donna inizia con il menarca e finisce con la menopausa, in questo periodo, quindi nel periodo fertile, i follicoli esprimono i recettori per l'FSH.
L'ormone circola nel sangue e stimola solo quel recettore e allora l'ovaio risponde a questo messaggio producendo ormoni estrogeni e progesteroni che agiscono non solo sull'apparato genitale, ma anche sul sistema nervoso, sull'apparato digerente e così via tutta una serie di segnali sono l'espressione di una dipendenza ormonale dell'intero organismo femminile.
Nel soggetto maschile non c'è questa fluttuazione e quindi c'è un comportamento abbastanza uniforme. Nella donna essendoci una fluttuazione dei livelli estrogenici e progestinici la risposta dell'organismo sarà dipendente dai tassi ormonali che noi abbiamo. L'organismo intero risente delle variazioni ormonali.
Questo periodo della attività feconda della donna ha una durata di circa 28 giorni e si divide in 2 parti:
- un primo periodo (fase follicolare) che dipende dall'FSH e porta alla produzione di estrogeni ;
- un secondo periodo (fase luteinica) che è sotto il controllo del progesterone e quindi LH ipofisario, possiamo schematicamente suddividere l'intero periodo del ciclo, in 28 giorni (2 in più o 2 in meno) ed in in due fasi.
La fase follicolare si caratterizza, in teoria, per la maturazione di un certo numero di follicoli primordiali e questo processo porta alla formazione di un solo follicolo terziario, un solo follicolo maturo.
Questo follicolo maturo va in contro al processo della ovulazione, cioè della rottura della sua parete per cui viene ad essere liberata la cellula uovo.
L'ovulazione avviene intorno alla quattordicesima giornata.
Occorre precisare, però, che esiste una variabilità del ciclo, però questa variabilità dipende dalla fase follicolare che può essere variabile, per esempio durare anche 17 giorni; viceversa la fase luteinica dura invece quasi sempre 14 giorni, ed è quella più fissa e regolare.
L'accorciamento del ciclo è determinata dalla durata della fase follicolare, non della fase luteinica.
L'apparato genitale femminile si forma nella vita fetale, in utero, raggiunge il suo sviluppo in utero.
La bimba, alla nascita ha già tutto il suo corredo di follicoli che sfrutterà durante la vita feconda. Nel maschio esistono i precursori delle cellule sessuali; solo con la pubertà inizierà il processo di maturazione di queste cellule e porterà alla maturazione dello spermatozoo.
Un follicolo primordiale è costituito da una cellula uovo, che è un ovocita primario, fermo in profase della prima divisione meiotica, con esattezza fermo nel momento del diplotene della profase della divisione meiotica e costuito da un numero estremamente limitato, 6-7-8 cellule, di forma pavimentosa disposte intorno a questo ovocita.
Questa struttura, ovocita primario, fermo in diplotene della prima divisione meiotica con più cellule pavimentose dette, con più grande fantasia, cellule follicolari, forma una struttura che si definisce follicolo primordiale.
L'ovocita è completamente circondato da cellule, quindi è sequestrato e isolato rispetto ad altri follicoli e ad altri ovociti circostanti; nel sesso femminile dall'ovocita primario deriva un ovocita secondario più un globulo polare, per seconda divisione equazionale; l'ovocita secondario mi darà una cellula uovo matura più il secondo globulo polare.
Se noi avessimo un ovocita primario che mi da quattro cellule uovo io avrei la certezza che ad ogni ovulazione sarebbero disponibili per gli spermatozoi, quattro cellule uovo.
Quindi la gravidanza gemellare sarebbe la regola per l'uomo, mentre la specie umana, per la sua involuzione, è monovulatoria.
Questo sviluppo fa si che i precursori assoluti delle cellule sessuali si formino all'esterno della struttura embrionale, cioè in una zona fondamentale che prende il nome di sacco vitellino. Nella parete del sacco vitellino compare un numero limitato di cellule capaci di forte attività migratoria e si spostano all'interno dell'embrione, andando a collocarsi in una zona del mesoderma che prende il nome di cresta genitale. Quindi abbiamo cellule che dalla "periferia", migrano all'interno. La migrazione è da una parte e dall'altra.
Nel sesso femminile noi abbiamo che le cellule protogoniali si dividono, aumentano di numero, fino a raggiungere un numero globale di circa 7 milioni di elementi, questi elementi si differenziano (diventano ovociti primari) ed entrano nella fase di divisione meiotica e si fermano in diplotene della prima divisione meiotica (PGC -> Ovogoni -> Ovociti primari). Le cellule dell'epitelio celomatico creano la struttura definita follicolo primordiale.
Durante la vita intrauterina noi abbiamo un accrescimento numerico elevatissimo dei follicoli i quali raggiungono verso il 7° mese il numero di 7 milioni nelle ovaie. Durante i primi periodi e fino alla pubertà di questi follicoli non se ne fa uso; la donna inizia la sua vita feconda con un numero ridotto di follicoli intorno ai 400.000.
Il numero di 7 milioni è talmente eccessivo da non essere giustificabile, quindi i follicoli danno via ad un processo di trasformazione involutiva che prende il nome di atresia, la maggior parte di questi follicoli degenerano e si trasformano in follicoli atresici.
Anche 400.000 follicoli è un numero troppo elevano, che garantisce eventuali condizioni patologiche, la donna ha una garanzia di poter arrivare alla gravidanza anche in condizioni di patologie.
Ad ogni ciclo non c'è un follicolo primordiale che diventa follicolo maturo, ma con un meccanismo assimilabile ad una piramide noi abbiamo all'inizio di ogni ciclo 30 - 25 follicoli primordiali che si svegliano e diventano sensibili all'FSH e questo indica che per motivi di vascolarizzazione, per maturazione di determinate zone dell'ovaio rispetto ad altre, con una sorta di selezione abbiamo che dei follicoli primordiali, carenti di recettori per FSH che diventano sensibili all'FSH in quando esprimono i recettori per FSH, quindi quei follicoli, di una determinata zona, di un determinato ovaio si trasformano in follicoli primari, però non tutti, perchè alcuni si perdono per atresia.
Un certo numero di follicoli primari diventano follicoli secondari pre-antrali, questi a loro volta alcuni atrofizzano e altri diventano follicoli secondari antrali, un numero ancora più limitato di follicoli secondari antrali diventerà terziario e solo uno raggiunge la maturità strutturale e funzionale e diventa follicolo maturo.
Il follicolo primordiale è un follicolo posto nella corticale estrema dell'ovaio, ha un ovocita fermo in diplotene (20 micron di diametro) e le cellule follicolari sono pavimentose.
In genere si dice che è completamente rivestito da c. follicolari per cui si dice che l'ovocita non avrebbe rapporti con lo stroma, ma talvolta la parete dell'ovocita può connettersi direttamente con lo stroma.
Sotto stimolo dell'FSH un certo numero di follicoli primordiali iniziano la maturazione che consiste da prima nel lieve spostamento verso l'interno, perché diventano un po' più grandi; le cellule follicolari diventano o cubiche o cilindriche. All'interno l'ovocita risente della trasformazione ambientale e cresce (diametro 40 micron), comincia ad essere prodotta sia da parte delle cellule follicolari sia dall'ovocita una secrezione di materiale tra l'ovolemma e le cellule follicolari.
Questa struttura che si localizza tra ovocita e cellule follicolari, prende il nome di zona pellucida. Nell'uomo è costituita da almeno 4 glicoproteine (ZP 1, 2, 3, 4 la 4 non si sa che significato abbia, ZP2 e ZP3 sono i fili della rete, invece le strutture che tengono insieme i fili, e quindi formano la vera rete e sono responsabili della tridimensionalità della rete sono fatte da ZP1, ZP2 e 3 sono glicoproteine di struttura mentre ZP1 sono glicoproteine di collegamento).
In condizioni normali la zona pellucida è il rivestimento più esterno della cellula uovo, immediatamente adiacente, fino ad una eventuale fecondazione questa zona pellucida è fatta da una rete molto idratata (a maglie larghe). Intorno al follicolo primario ci sono cellule connettivali, vasi, strutture connettivali.
Se 30 erano i follicoli primordiali sollecitati, abbiamo 25 follicoli primari che si riducono di numero e diventano follicoli secondari pre-antrali, questo significa che nel follicolo si scaverà una cavità, detta antro.
Consideriamo cosa avviene prima della formazione dell'antro: l'ovocita cresce ma è ancora un ovocita fermo in diplotene della prima divisione meiotica; le cellule follicolari passano da monostratificate a pluristratificate. Nel momento in cui si passa a questo tipo di epitelio le cellule perdono il nome di follicolari e si chiamano cellule della granulosa.
L'epitelio granuloso sotto ha la sua membrana basale, all'esterno c'è tessuto connettivo che deriva dal mesenchima. A questo punto sempre sotto l'effetto dell'FSH le cellule connettivali immediatamente adiacenti la granulosa si trasformano drasticamente da cellule connettivali in cellule steroido- sintetiche e formano un guscio esterno alla membrana basale che prende il nome di teca interna.
Perdono l'aspetto connettivale e diventano cellule steroido sintetiche.
L'FSH controlla la sintesi degli estrogeni, il follicoli quindi diventa ghiandola endocrina e comincia a produrre estrogeni invece le cellule connettivali alla teca mantengono la loro morfologia e formano un secondo guscio che si chiamerà teca esterna. La presenza di vasi indica che c'è stata una trasformazione delle cellule da protio sintetiche a steroido sintetiche. Le cellule della granulosa sono cellule epiteliali anche se si dice che le cellule della granulosa aromatizzerebbero gli androgeni in estrogeni, però sono c. epiteliali, superata la membrana basale troviamo cellule che erano fibroblasti ma che sono diventate steroido sintetiche e quindi della teca interna.
All'esterno le cellule della teca esterna mantengono le caratteristiche strutturali dei fibroblasti. Il tutto è regolato dalla comparsa dei vasi sanguigni che mantengono la regola dell'epitelio, i vasi sanguigni si fermano alla membrana basale, e servono a nutrire la granulosa, l'ovocita e a vascolarizzare la teca interna creando una ghiandola endocrina.
La teca interna è l'espressione di una ghiandola temporanea, transitiamo alla fase successiva che è la comparsa di prima una serie di piccole cavità poi la formazione di un antro del follicolo, una cavità più grande. Mentre prima l'ovocita era al centro del follicolo, la comparsa della cavita mi disloca l'ovocita e un gruppetto di cellule della granulosa verso una estremità. I follicoli crescendo si spostano verso l'interno.
L'ovocita fermo in diplotene rapidissimamente inizia a riprendere la sua attività funzionale e libera il primo globulo polare e si trasforma in ovocita secondario immediatamente inizia la seconda divisione meiotica e si ferma in metafase quindi questa cellula completa la divisione spostandosi verso l'estremità si forma una sporgenza che prende il nome di CumuLo Ooforo.
La cavità si forma attraverso piccole vescicole che tendono a collimare, se guardate la periferia di un follicolo secondario pre-antrale che sta diventando antrale presenta delle piccole cavità che prendono il nome di corpi di Cali Exner, queste sono piccole cavità quindi queste tenderanno a confluire per formare un antro. Io ho la certezza di essere in un secondario antrale se io guardo l'estremità della cellula uovo e vedo il primo globulo polare, ho la certezza che quell'ovocita ha completata la prima divisione meiotica, ha liberato il primo globulo polare e quindi ha provveduto a evolvere e a diventare ovocita secondario, fermo in metafase.
Il globulo polare resta dentro la zona pellucida, è parte integrante della struttura ovocitaria. Nel passaggio da secondario antrale a follicolo terziario avrò una differenza nelle dimensioni, mentre prima l'antro era limitato qui è diventato molto grande. Le altre vanno a costituire il cumulo ooforo. I vasi si fermano alla teca interna, ad un certo punto sulla superficie dell'ovaio in corrispondenza del follicolo terziario si creano una serie di processi che portano alla rottura della parete del follicolo e alla liberazione dell'ovocita più le cellule della corona radiata, più le cellule del cumulo ooforo.
Quindi l'ovulazione non è la liberazione dell'ovocita è la liberazione dell'ovocita, della ZP, delle cellule della corona radiata e di un certo numero estremamente variabile di cellule del cumulo ooforo.
Per quanto avviene al processo dell'ovulazione non è un processo come ci possiamo aspettare determinato dal palloncino del bambino iper- gonfiato che ad un certo punto scoppia; è uno scoppio ma dobbiamo vedere cosa guida questo processo. Un ruolo estremamente importante è dato dalle cellule dell'epitelio germinativo, se io ho un follicolo che cresce questo avrà intorno a se i vasi, questi vasi sono alla periferia fermandosi alla membrana basale, sotto l'ep. germinativo c'è un connettivo che prende il nome di falsa albuginea che se fosse davvero albuginea il follicolo non riuscirebbe a sfondarla e non potrebbe far uscire il contenuto del follicolo all'esterno.
Se il follicolo crescere e spinge a 360° arrivando alla falsa albuginea che ha una sua resistenza, se viene compresso in questa zona, i vasi verranno ristretti.
Si crea una zona di ischemia, perché c'è una riduzione di vascolarizzazione, infatti all'aumento del follicolo abbiamo una compressione dei vasi, con ischemia, abbassamento del pH, aumento dei lisosomi dell'epitelio germinativo, rilascio di enzimi litici, rottura della parete follicolare. L'epitelio germinativo che ho sempre considerato come epitelio di rivestimento, condiziona, attraverso l'aumento dei lisosomi, la distruzione della zona connettivale della falsa albuginea che si trova sopra il follicolo. Diventando lasso questo connettivo, la pressione che aumenta dentro il follicolo si esercita a 360° ma il punto di rottura più facile è quella dove è più lasso il connettivo, che è quella che è rivolta verso l'epitelio germinativo, e allora i meccanismi sono parecchi, però fondamentalmente si arriva alla ovulazione attraverso due meccanismi:
1) aumento della pressione endocavitaria, ma il punto non è verso il basso o nei lati, perché il follicolo resterebbe nell'ovaio e non ci sarebbe l'ovulazione, invece noi grazie all'ischemia andiamo a creare un punto debole nella superficie dell'ovaio.
E quindi con l'ovulazione vengono eliminati l'ovocita, il liquor follicoli e le cellule del cumulo ooforo; rimangono nella sede originaria la tonaca granulosa e le due teche.