Gonadotropine, funzioni e disordini

Fisiologia

Le gonadotropine sono una famiglia di tre ormoni: FSH o ormone follicolo-stimolante, LH ormone luteinizzante, hCG gonadotropina corionica. Il nome sta a indicare il loro effetto stimolante sulle gonadi. Tali molecole, proteine eterodimeriche, hanno in comune una catena di 92 amminoacidi detta subunità α, mentre differiscono per l'altra catena polipeptidica detta subunità β. Le gonadotropine sono prodotte da due ghiandole diverse. FSH e LH sono sintetizzati dalle cellule dette appunto gonadotrope dell'adenoipofisi. Queste cellule, che costituiscono il 10% delle cellule dell'adenoipofisi, sono disperse nel lobo anteriore, spesso situate vicino alle cellule lattotrope (cfr ipofisi). La maggior parte delle cellule gonadotrope produce LH e FSH, anche se alcune cellule producono solo uno dei due tipi di ormone. L'hCG è prodotto dal corion e poi dalla placenta nel caso in cui un embrione si impianti nell'utero. Ha la funzione di prolungare, durante la gravidanza, l'effetto dell'LH sul corpo luteo. Tali ormoni sono presenti sia nella femmina che nel maschio (ad eccezione dell'hCG, per ovvie ragioni) ed hanno funzioni essenziali sullo sviluppo, la maturazione, il mantenimento delle funzioni delle ovaie e dei testicoli. L'LH e l'FSH sono glicoproteine di grandezza simile (con peso molecolare di circa 30000) che hanno una subunità a comune al TSH e alla gonadotropina corionica umana (hCG) e una subunità beta.

Le catene alfa e β sono codificate da geni separati e le catene a sono spesso prodotte in eccesso. Il contenuto in carboidrati delle molecole ne influenza il comportamento biologico e la durata d'azione e può variare durante il ciclo mestruale. Anche se l'FSH e l'LH sono secreti in modo pulsatile, l'emivita più lunga dell'FSH provoca una sua minore fluttuazione durante il giorno. L'FSH e l'LH regolano la funzione ovarica e testicolare. L'hCG è prodotta anche dall'ipofisi normale. L'FSH stimola lo sviluppo delle cellule della granulosa del follicolo ovarico e controlla l'aromatasi responsabile della formazione di estradiolo in tali cellule. L'LH stimola le cellule tecali ovariche a produrre androgeni, che penetrano nelle cellule della granulosa e vengono trasformati in estrogeni.

I livelli di estradiolo, il principale estrogeno, raggiungono il picco circa un giorno prima dell'incremento dell'LH che, a sua volta, induce l'ovulazione. Dopo l'ovulazione, l'LH contribuisce alla formazione del corpo luteo. Una volta che è avvenuto il concepimento, la funzione gonadotropica ipofisaria non è più necessaria per mantenere la gravidanza. Nel testicolo, l'LH controlla la produzione di testosterone da parte delle cellule di Leydig. L'FSH, di concerto con il testosterone intratesticolare, stimola i tubuli seminiferi a produrre lo sperma. Quindi, l'LH e l'FSH sono necessari per la normale spermatogenesi, mentre la produzione di testosterone richiede solo la presenza di LH. L'LHRH o GnRH, un decapeptide prodotto dal nucleo arcuato dell'ipotalamo, stimola la secrezione sia di LH che di FSH. L'LHRH è presente in altre zone del cervello extraipotalamiche. Gli agonisti noradrenergici sembrano facilitare la secrezione di LHRH, mentre gli oppioidi endogeni la inibiscono. L'LHRH stimola la produzione e la secrezione di LH e FSH attraverso un interazione con i recettori ipofisari ad alta affinità. La risposta ipofisaria all'LHRH è variabile durante la vita. L'LHRH e le gonadotropine compaiono nel feto verso la decima settimana di gestazione. Nei primi tre mesi dopo la nascita l'LHRH provoca un vivace aumento delle gonadotropine. Quindi la sensibilità all'LHRH diminuisce fino all'inizio della pubertà. Prima della pubertà, la risposta dell'FSH all'LHRH è maggiore di quella dell'LH. Con l'inizio della pubertà aumenta la sensibilità all'LHRH e compare, inizialmente durante il sonno, la secrezione pulsatile di LH. Più avanti nella pubertà e negli anni fertili la pulsatilità è presente durante il giorno, con una risposta dell'LH all'LHRH maggiore di quella dell'FSH. Dopo la menopausa l'FSH e l'LH aumentano e i livelli di FSH sono più elevati di quelli dell'LH. La secrezione pulsatile di LHRH determina una secrezione pulsatile di LH e FSH. Tuttavia, l'infusione continua di LHRH o di suoi analoghi inibisce la liberazione di LH e FSH. Questo fenomeno è stato utilizzato per il trattamento, con LHRH o con suoi analoghi, della pubertà precoce dovuta a ipersecrezione di gonadotropine. Al contrario, nei soggetti con deficit di LHRH la somministrazione pulsatile di LHRH può ripristinare la funzione ovarica o testicolare. Basse dosi di estrogeni riducono la frequenza delle oscillazioni dell'LHRH e, fatto più importante, rendono meno sensibile la risposta ipofisaria all'LHRH; questo fenomeno si riscontra in modo evidente in donne in età postmenopausale con gonadotropine elevate. Livelli di estrogeni elevati per periodi prolungati stimolano la secrezione di LHRH e di LH (feedback positivo); questo fenomeno è in parte responsabile del picco di LH prima dell'ovulazione. La sensibilità dell'LHRH a questo feedback positivo da parte degli estrogeni aumenta nel periodo medio della pubertà fino alla fase finale. Anche se il progesterone riduce la frequenza della pulsatilità dell'LHRH, l'aumento del progesterone nella fase terminale della fase follicolare aumenta la sensibilità dell'ipofisi all'LHRH in termini di secrezione di LH, contribuendo al picco dell'LH stesso. Negli uomini castrati la somministrazione di testosterone, di solito, comporta una soppressione dei livelli di LH e meno frequentemente riduce quelli di FSH (che comunque si mantengono su valori ancora dosabili). L'inibina, un ormone peptidico prodotto dalle cellule di Sertoli nel testicolo e dalle cellule della granulosa nell'ovaio, è un potente inibitore della secrezione dell'FSH (ma non dell'LH). Il suo ruolo fisiologico è ancora in fase di studio. Il testosterone riduce la frequenza della pulsatilità dell'LH (probabilmente attraverso un'azione diretta sulla secrezione di LHRH) ed è convertito in molti tessuti, tra cui l'encefalo, in estradiolo, che inibisce a sua volta la sensibilità dell'ipofisi all'LHRH.

Misurazione delle gonadotropine

Nella valutazione dell'insufficienza gonadica associata a bassi livelli di testosterone nell'uomo o a bassi livelli di estradiolo nella donna la determinazione delle gonadotropine aiuta a distinguere l'ipogonadismo primitivo da quello centrale (secondario, ipogonadotropo). Concentrazioni elevate di gonadotropine sono indicative di un'insufficienza gonadica primitiva; livelli bassi o normali suggeriscono una patologia ipotalamica o ipofisaria. L'insufficienza gonadica primitiva che compare, per esempio, nella donna in età menopausale o dopo ovariectomia, oppure nell'uomo con insufficienza testicolare, determina un marcato incremento dei livelli di FSH e di LH. Tale elevazione della concentrazione di gonadotropine dimostra un'adeguata funzione gonadotropia ipofisaria e permette di stabilire che la patologia è a livello gonadico. D'altra parte, raramente vi è l'indicazione a eseguire una valutazione delle gonadotropine in una donna con cicli mestruali ovulatori o in un uomo con una normale conta spermatica.

Ipogonadismo ipogonadotropo (Centrale o Secondario)

Un deficit isolato di gonadotropine può essere presente alla nascita come alterazione congenita o ereditaria. La sindrome di Kallmann è un disturbo genetico eterogeneo che colpisce un individuo ogni 10000-60000, di cui sono state descritte una forma legata al cromosoma X e un'altra autosomica. La sindrome di Kallmann è caratterizzata da un deficit di gonadotropine secondario a un deficit di LHRH in associazione con anosmia e difetti anatomici della linea mediana dell'encefalo. I neuroni secernenti LHRH migrano dalla placca olfattoria con i nervi olfattori e altre strutture nervose; nella sindrome di Kallmann legata al cromosoma X la mutazione determina un difetto della migrazione neuronaie. La maggior parte dei pazienti con sindrome di Kallmann libera gonadotropine in risposta alla somministrazione di LHRH dopo un adeguata preparazione. Un'altra causa di ipogonadismo può essere legata a mutazioni della subunità dell'LH. Comuni sono i deficit acquisiti di LHRH: l'amenorrea iperprolattinemica è dovuta a una inibizione della secrezione di LHRH, forse mediata dall'aumento di dopamina ipotalamica. L'amenorrea che si evidenzia nei soggetti affetti da anoressia nervosa, in condizioni di denutrizione, nonché nelle atlete che si sottopongono ad allenamenti intensi e in condizioni di "stress", sembra essere anch'essa dovuta alla inibizione della secrezione di LHRH. Il difetto di gonadotropine può essere un segno precoce di voluminosi adenomi ipofisari, può presentarsi in pazienti con deficit plurighiandolari, forse su base autoimmune, così come nei pazienti con emocromatosi. Le pazienti con deficit di LHRH che desiderino una gravidanza possono rispondere alla somministrazione pulsatile di LHRH o di suoi analoghi. Quando il deficit di gonadotropine è dovuto a un'alterazione ipofisaria, per ottenere la fertilità sono necessarie iniezioni di FSH (menotropina) e gonadotropina corionica (un ormone con attività simil-LH).

SECREZIONE ECTOPICA DI GONADOTROPINE

Una produzione ectopica di gonadotropine (in genere hCG) può essere sostenuta da germinomi di tipo non seminoma, carcinomi polmonari, epatomi e altri tumori. I bambini affetti possono presentare pubertà precoce e i maschi adulti ginecomastia. Nelle donne non si osserva una sindrome clinica distinta.

Tumori ipofisari secernenti gonadotropine

I tumori ipofisari secernenti gonadotropine, come gli altri adenomi ipofisari, presentano un'origine monoclonale, implicando che ne è responsabile una mutazione somatica in una singola cellula gonadotropa. Le subunità dell'inibina che compongono l'attivina, un membro della famiglia di peptidi del fattore di crescita trasformante (TGF) a, sono prodotte da questi tumori e possono svolgere un ruolo nella loro crescita. Gli adenomi ipofisari secernenti gonadotropine sono generalmente di grosse dimensioni e sono più comunemente diagnosticati in uomini con riduzione del testosterone, calo della libido e livelli di PRL normali o lievemente aumentati. Sebbene il 20-25% dei macroadenomi ipofisari venga considerato di tipo non funzionante, cioè caratterizzato dall'assenza di una sindrome clinica da ipersecrezione ormonale, molti di questi tumori producono gonadotropine e alcuni producono gonadotropine integre (generalmente FSH o FSH e LH, raramente il solo LH), con o senza una sindrome clinica associata. Raramente si osserva un aumento delle dimensioni dei testicoli secondario all'ipersecrezione di FSH, come pure è raro il riscontro di livelli elevati di testosterone in risposta all'ipersecrezione di LH. Qualora non venga sospettata la presenza di un adenoma ipofisario, concentrazioni elevate di FSH possono essere a torto considerate come segno di ipogonadismo primitivo. Al contrario di quanto si osserva nei pazienti con ipogonadismo primitivo, i livelli di inibina possono essere alti in risposta agli elevati livelli circolanti di FSH, che in alcuni casi dimostra una aumentata attività biologica dovuta probabilmente a modificazioni nella glicosilazione. In altri casi sono stati riscontrati livelli normali di gonadotropine integre, con produzione sbilanciata delle subunità delle gonadotropine, in particolar modo della subunità a dell'FSH o della subunità BETA dell'LH; anche se in questi pazienti i livelli circolanti di LH sono spesso normali o elevati, il testosterone è generalmente ridotto e risponde normalmente alla somministrazione di hCG. Questo dato suggerisce che l'LH dosato con metodo radioimmunologico è biologicamente inattivo (per possibili anomalie della glicosilazione) o che è presente una reattività immunologica crociata con le subunità LH prodotte in eccesso. Alcuni adenomi si associano a normali concentrazioni sia delle molecole intatte che delle loro subunità, ma presentano risposte anomale allo stimolo con TRH. Nel 40% dei tumori secernenti gonadotropine si osserva un aumento di FSH in risposta alla somministrazione di fenomeno che non si osserva nei soggetti normali, nei maschi ipogonadici o nelle donne in età postmenopausale; è comune anche una risposta della subunità a gonadotropinica e della subunità BETA dell'LH. Alcuni tumori esprimono l'mRNA del gene delle gonadotropine e/o secernono ormoni in vitro senza che si determinino anomalie in vivo. Nelle donne con macroadenoma in età postmenopausale può essere difficile accertare se gli aumentati livelli di gonadotropine siano dovuti alla menopausa o a un adenoma secernente gonadotropine; in queste situazioni, il test con TRH può fornire una risposta parziale; infatti, la maggior parte di tali tumori produce elevati livelli di BETA-LH, FSH o LH in risposta alla somministrazione di TRH. La terapia dei macroadenomi non funzionanti è identica a quella degli adenomi gonadotropino-secernenti: chirurgica e/o radiante. La risposta alla terapia con bromocriptina, con analoghi della somatostatina o con analoghi dell'LHRH è insoddisfacente in termini di riduzione delle dimensioni del tumore, anche qualora si ottengano buone risposte ormonali. Talvolta nei maschi con ipogonadismo primitivo (bassi livelli di testosterone e alti livelli di LH e FSH) si effettuano procedure diagnostiche per ricercare la presenza di un tumore secernente gonadotropine. Non vi è un modo semplice per differenziare queste due situazioni cliniche. L'ipogonadismo primitivo è comune mentre i tumori secernenti gonadotropine sono rari; inoltre, questi ultimi sono quasi sempre di grosse dimensioni. Tuttavia, possono essere necessarie metodiche radiologiche al fine di escludere un tumore. Il riscontro, però, di una normale risposta testicolare all'hCG indirizza verso la diagnosi di tumore, anche se tale test non è stato ancora ben standardizzato e risulta gravoso per il paziente.

cfr anche indice di endocrinologia