Amiloidosi secondaria (AA). Questa rappresenta il secondo tipo di amiloidosi sistemica di cui è stato possibile attribuire la causa alla deposizione di materiale proteico; in questo caso, il precursore proteico è una sieroproteina (SAA = "serum amyloid A") sintetizzata a livello epatico, la cui espressione quantitativa può subire un incremento di 100-200 volte a seguito di uno stimolo infiammatorio. Alcune citochine originate dal sistema monociti/macrofagi, quali interleuchina-1 (IL- I), fattore necrotico tumorale e IL-6, sono in grado di incrementare nel fegato l'espressione genica di tale proteina. L'amiloidosi secondaria interessa tipicamente fegato, milza e rene; l'interessamento cardiaco avviene con minore frequenza rispetto a quanto osservato nella forma primitiva e molto rara appare la localizzazione al tessuto nervoso. Tra le malattie infettive associate a tale patologia, possiamo annoverare l'osteomielite, la tubercolosi e le bronchiectasie, mentre nell'ambito delle patologie infiammatorie non infettive ricordiamo l'artrite reumatoide, l'artrite reumatoide giovanile, la spondilite anchilosante, il morbo di Crohn e la febbre mediterranea familiare. Un aspetto singolare è rappresentato dalla possibile lenta evoluzione della nefropatia, con proteinuria progressiva che esita in sindrome nefrosica e si protrae per 5-10 anni prima del raggiungimento dello stadio terminale.
In Europa, l'amiloidosi renale è stata identificata come causa principale di morte
in pazienti con artrite
reumatoide giovanile, associazione peraltro non documentata negli Stati Uniti.
Un altro interessante aspetto è costituito dal possibile riassorbimento in vivo
della sostanza proteica AA, tipica di tale forma, come indicato dalla riduzione
dell'entità dell'epatosplenomegalia e dal l'attenuazione della proteinuria, in assenza
di trattameto specifico della patologia di base.
Infine, in considerazione del'effetto
positivo della colchicina nel ridurre gli attacchi acuti e 1 sviluppo dell'amiloidosi
in pazienti con febbre mediterranea fan-liare e, in alcuni casi, nell'attenuare
la proteinuria e migliorare la funzione renale, appare opportuno considerare attentamente
l'eventualità
di una forma AA in tutti i pazienti con amiloidosi.
Amiloidosi familiare (A TTR). Tale forma rappresenta il terzo tipo di amiloidosi sistemica ad essere stato evidenziato e appare legato alla presenza di una prealbumina anomala, normalmente deputata al trasporto della tiroxina e della proteina legante il retinolo successivamente, denominata transtiretina. L'amiloidosi familiare, osservata inizialmente in Portogallo, è stata originariamente inquadrata come una neuropatia periferica ereditaria a trasmissione autosomico dominante, ad insorgenza in età medioavanzata e lento andamento progressivo, con interessamento aggiuntivo del sistema nervoso autonomo e variabile coinvolgimento di altri organi. Successivamente, sono state evidenziate numerose presentazioni cliniche caratteristiche di differenti famiglie in Europa e negli Stati Uniti, secondarie a differenti mutazioni (oltre 50) del gene della transtiretina, con conseguente sostituzione aminoacidica ed infiltrazione di entità variabile a livello cardiaco, gastroenterico e renale. Dati recenti documentano un'aumentata prevalenza di amiloidosi cardiaca ad insorgenza tardiva in soggetti neri di età avanzata con transtiretina a differente
(β2-microglobulina) (Aβ2M). Tale forma di amiloidosi localizzata compare, nella maggior parte dei casi, in pazienti sottoposti a emodialisi o dialisi peritoneale per periodi superiori agli 8 anni; essa è conseguente alla deposizione di sostanza amiloide β2-microglobulinica a livello dei tessuti periarticolare, articolare, osseo e del tunnel carpale. Le manifestazioni cliniche di tipo reumatico comprendono dolore cronico in sede scapolare con dolorabilità alla palpazione a livello delle borse subacromiali, dolore ed edema alle articolazioni del polso e delle dita della mano, proliferazione tenosinoviale a livello dei tendini estensori del polso e, infine, evidenza radiografica di erosioni subcondrali delle ossa carpali, del femore e dell'omero. Inoltre, è stata descritta la comparsa di fratture patologiche di questi ultimi due segmenti ossei. La β2microglobulina costituisce la catena a legamee non covalente delle molecole MHC ("major histocompatibility complex") di classe I ed è presente sulla superficie di quasi tutte le cellule umane provviste di nucleo.
Il catabolismo di tale piccola proteina dipende dal normale svolgersi dei processi di filtrazione ed escrezione a livello renale. Nei pazienti in trattamento dialitico e in quelli con nefropatia allo stadio terminale, i livelli plasmatici di β2_microglobulina risultano elevati, dal momento che le membrane dialitiche convenzionali, costituite da acetato di cellulosa o cuprophane, non consentono di rimuovere in maniera efficace tale proteina. Inoltre, va rilevato che le membrane suddette inducono l'attivazione del complemento e la produzione di IL- 1, con conseguente possibile accumulo di tale microglobulina.
(morbo di Alzheimer). Il morbo di Alzheimer rappresenta la causa più frequente di demenza nell'anziano, interessando il 5- 10% della popolazione oltre i 65. Nell'ambito di studi anatomopatologici effettuati sul cervello di pazienti con tale patologia, sono state frequentemente evidenziate formazioni aggrovigliate di neurofibrille e placche neuritiche a livello di amigdala, ippocampo e dei lobi frontale, temporale e parietale. Inoltre, nel medesimo tipo di pazienti e nei soggetti anziani, si è potuto osservare un ispessimento non cellulare delle arterie di piccolo e medio calibro delle leptomeningi e della corteccia cerebrale. L'impiego di tecniche istologiche standard ha consentito di documentare che il materiale amorfo localizzato nella parete dei vasi meningei e nella regione centrale delle placche neuritiche presenta caratteristiche tintoriali tipiche della sostanza amiloide. Entrambi i suddetti depositi sono formati da una proteina di nuova caratterizzazione (β-proteina), costituita da 40 aminoacidi generata dalla proteolisi di una glicoproteina transmembranaria di dimensioni nettamente maggiori, e denominata ''precursore proteico della β-amiloide". In alcune forme familiari del morbo di Alzheimer, è stata documentata la presenza di mutazioni puntiformi con conseguenti sostituzioni di singoli aminoacidi nell'ambito della suddetta proteina. Recenti studi hanno evidenziato che la maggior parte dei pazienti con malattia sporadica ad insorgenza tardiva presenta una stretta correlazione tra presenza di alleli ApoE, ed evidenza di depositi di A13 a livello dell'encefalo e dei vasi cerebrali; ciò indica la possibilità che complessi bimolecolari formati da ApoE, ed AB possano svolgere un ruolo rilevante nel processo di deposizione extracellulare e di formazione dell'amiloide cerebrale. E' stato dimostrato che la deposizione cerebrovascolare di β-proteina amiloide rappresenta, nell'anziano, un rilevante elemento eziologico dell'emorragia cerebrale di origine non traumatica e non ipertensiva, che abitualmente interessa la corteccia e la materia bianca subcorticale. Inoltre, si è potuto evidenziare che alla base di una sindrome familiare osservata in Olanda, con membri di tale famiglia deceduti tra i 40 e i 50 anni per emorragia cerebrale (definita come emorragia cerebrale ereditaria con amiloidosi, variante olandese), vi era una sostituzione di aminoacidi nell'ambito della β proteina.
La sintomatologia indicativa della presenza di una forma di amiloidosi consegue
direttamente all'infiltrazione di tessuti ed organi, con susseguente quadro disfunzionale.
Come può essere rilevato dalla tabella in questa pagina web. L'interessamento
multiorgano rappresenta un evento frequente. ma di entità variabile. Da qui la necessità
di operare un'attenta diagnostica differenziale ed escludere, quindi, la presenza
di altre malattie sistemiche o localizzate. Ad esempio, la sindrome del tunnel carpale,
dovuta alla deposizione di Aβ2M a livello della tenosinovia di tale distretto,
costituisce una frequente entità clinica, in special modo nei pazienti sottoposti
a emodialisi per periodi superiori agli 8-10 anni. Tale sindrome è altresì comune
nelle forme AL e ATTR di amiloidosi e in altre patologie, quali
ipotiroidismo,
artrite reumatoide e
diabete mellito.
Inoltre, le forme AA, AL e ATTR possono essere associate alla presenza di significativa proteinuria o di sindrome nefrosica, con necessità, pertanto, dì escludere una serie di glomerulopatie primitive. Le ultime due suddette forme possono essere responsabili della comparsa di insufficienza cardiaca congestizia associata a miocardiopatia in pazienti nei quali l'effettuazione ripetuta di cateterismo cardiaco e coronarografia non consente di svelarne l'origine. Indizi diagnostici atti a svelare la presenza di un'amiloidosi cardiaca possono derivare dall'esecuzione di un elettrocardiogramma standard a 12 derivazioni, che evidenzia ridotti voltaggi del complesso QRS, blocco AV di primo grado con difetti della conduzione intraventricolare, onde Q nelle derivazioni precordialì da V, aV3 (pseudoinfarto) e di un ecocardiogramma bidimensionale, mediante il quale si rileva un aspetto "maculato" a livello di setto intraventricolare/miocardio (cfr ecg). Il rilievo di una neuropatia periferica può costituire il primo e più evidente dato clinico, soprattutto nelle ATTR e in altre forme familiari. In termini generali, l'esordio sintomatologico avviene tra i 30 ed i 40 anni con manifestazioni a carico delle estremità inferiori, caratterizzate da progressivo interessamento senso-motorio comprendente i nervi sensoriali prossimali e tronculari. Può verificarsi anche la comparsa di ulcere del piede, con infezione secondaria. Inoltre, è stata documentata la presenza di una neuropatia dei sistema autonomo, caratterizzata da ipotensione ortostatica, impotenza e da ridotta peristalsi intestinale con pseudo-ostruzione, diarrea o malassorbimento. L'infiltrazione amiloidea della lamina propria e dei vasi della sottomucosa, infine, può dare origine ad emorragia e/o perforazione gastrointestinale. Va rilevato che spesso sono presenti nel medesimo soggetto numerose variabili che concorrono allo sviluppo di un dato elemento clinico; ad esempio, la comparsa di ipotensione ortostatica può derivare da una miocardiopatia restrittiva associata a disfunzione diastolica, ipovolemia e alterazione del controllo simpatico. Due rare sindromi possono facilmente creare problemi di diagnosi differenziale con l'amiloidosi. La prima, la sindrome POEMS, acronimo di polineuropatia, organomegalia, endocrinopatia, gammopatia monoclonale e lesioni cutanee, è definibile come una discrasia plasmacellulare con quadro clinico simile a quello dell'amiloidosi sistemica o localizzata. in assenza dei depositi amiloidi tipici. La seconda. la glomerulopatia da immunotattoidi, è contraddistinta dalla presenza di depositi fibrillari a livello renale ed è caratterizzata da proteinuria progressiva, ematuria microscopia e ipertensione arteriosa. La biopsia renale evidenzia depositi glomerulari contenenti IgG, IgM, C3, C4 e catene leggere λ e κ (immunotattoidi).
La diagnosi di amiloidosi viene posta sulla base della presenza dì depositi di sostanza amiloide nelle preparazioni tissutali colorate con rosso Congo, che emettono una birifrangenza verde-mela al microscopio a luce polarizzata. In caso di sospetto diagnostico riguardante una delle forme sistemiche di amiloidosi (AL, AA, ATTR), si procede all'aspirazione e alla colorazione di frammenti di tessuto adiposo sottocutaneo prelevato a livello addominale, procedura che può essere effettuata con rapidità e sicurezza anche al letto del paziente. Nei pazienti portatori della forma AL, con o senza plasmocitoma, è opportuno eseguire l'elettroforesi su agar-gel del siero e delle urine concentrate; mediante tale metodica, è possibile separare la paraproteina monoclonale dalle restanti componenti del siero e metterla a reagire con antisieri specifici per le catene leggere catene leggere λ e κ , IgM, IgA e IgG (immunofissazione), identificandone le caratteristiche mediante la colorazione del materiale proteico. Allo scopo di definire la presenza quantitativa di plasmacellule, va eseguita l'aspirazione con biopsia del midollo osseo e successiva valutazione tintofiale del materiale prelevato. Infine, va ricordato che l'esame scintigrafico con impiego della componente P radiomarcata, in grado di legare tutti i tipi di materiale amiloide, è ancora da considerare una metodica allo stadio sperimentale, da non utilizzare pertanto come valutazione di screening routinaria.
I pazienti portatori della forma AL vengono sottoposti a chemioterapia, come in caso di neoplasia plasmacellulare, anche se soltanto nel 10-20% di essi vi è la concomitante presenza di un plasmocitoma. A tale proposito, va segnalata I' utilizzazione di un protocollo di trattamento che prevedeva l' impiego di mephalan, al dosaggio di 0,15 mg/kg suddiviso in due somministrazioni/die e di prednisone, al dosaggio di 0,8 mg/kg suddiviso in quattro somministrazioni/die. La durata della terapia era fissata in 7 giorni, con cicli ripetuti ogni 6 mesi. Tale schema di trattamento può rendere necessario l'impiego di diuretici per limitare la ritenzione di liquidi. Esso va proposto in prima istanza a ogni paziente con la forma AL, pur considerando che una risposta positiva si ottiene soltanto nel 20% dei casi. Tuttavia, va ricordato che, a seguito dell'impiego ciclico di prednisone e mephalan, sono state descritte drammatiche regressioni dell'infiltrazione amiloide e della correlata disfunzione multiorgano.
L’autotrapianto di cellule staminali (ASCT) è stato considerato per diversi anni
il trattamento più efficace per l’amiloidosi AL. Tuttavia, è subito apparso chiaro
che questa procedura è gravata da un’elevata mortalità in questi pazienti.6 Per
ridurre la tossicità dell’autotrapianto è stato proposto di ridurre la posologia
del melphalan impiegata nel condizionamento, ma questo ha portato ad una minore
percentuale di risposta, senza riduzione della mortalità legata alla procedura.7,8
Più recentemente, terapie meno tossiche, come l’associazione di melphalan e desametasone
(MDex) e la combinazione di ciclofosfamide thalidomide e desametasone (CTD) hanno
dimostrato di essere in grado di indurre percentuali di risposta ematologica paragonabili
a quelle che si possono ottenere con l’autotrapianto con dosi ridotte di melphalan
(100-140 mg/m2) a prezzo di una tossicità molto minore.
Uno studio multicentrico francese ha dimostrato che ASCT non è superiore a MDex né in termini di risposta
né in termini di sopravvivenza complessiva. Tuttavia, in questo studio, erano
inclusi sia pazienti a basso rischio sia pazienti a rischio intermedio, nei quali
si impiegava una posologia ridotta di melphalan e la mortalità legata all’autotrapianto
è risultata particolarmente elevata. I dati finora disponibili sembrano indicare
che, in pazienti a basso rischio, altamente selezionati secondo i criteri proposti
nelle presenti linee guida, la terapia con melphalan ad alte dosi (200 mg/m2, MEL200)
è in grado di indurre la più alta percentuale di remissioni complete (circa il 40%).
Tuttavia, la mortalità sembra non comprimibile al di sotto del 6-7% e non sono per
il momento disponibili studi randomizzati di paragone con MDex e CTD in questi pazienti.
In un numero limitato di pazienti con la forma AL. sono state impiegate nuove strategie
di trattamento, con impiego di mephalan a dosaggi elevati, associato a trapianto
allogenico di midollo osseo o a utilizzazione di cellule staminali autologhe, rese
mobili dal fattore di crescita. Mediante tali strategie terapeutiche. dopo un anno
di osservazione, si è ottenuta la remissione completa della discrasia plasmacellulare
e della patologia organo-specifica. Appare evidente la necessità di effettuare studi
a lungo termine tesi a valutare l'efficacia della suddetta modalità di trattamento.
L'efficace prevenzione e trattamento dell'amiloidosi correlata alla febbre mediterranea familiare, con impiego di basse dosi di colchicina (0,6 mg una o due volte al dì), ha rappresentato un notevolissimo sviluppo nella terapia della forma AA. In presenza di amiloidosi associata a un processo infettivo, quale la tubercolosi, è opportuno procedere a un'adeguata definizione della sua presenza e a un aggressivo trattamento. Simile comportamento terapeutico va adottato nei confronti di ogni stato infiammatorio non infettivo, con concomitante somministrazione di colchicina. Dal 1993, per numerose centinaia di pazienti con la forma ATTR, il trattamento è consistito nel trapianto di fegato, con conseguente scomparsa dal circolo della variante anomala della proteina transtiretina e, in alcuni casi, miglioramento della neuropatia. Va rilevato, peraltro, che non si è ancora proceduto a definire le linee-guida relative a tale strategia terapeutica e che non si dispone di dati pubblicati riguardanti i risultati a lungo termine. La Aβ2M è una forma di amiloidosi localizzata molto frequente, che si n'tiene derivi da insufficiente eliminazione attraverso le membrane dialitiche tradizionali della P,microglobulina; a ciò consegue il rilievo di elevati livelli sierici e tessutali di tale proteina. all'origine dello sviluppo del materiale fibrillare. Attualmente, sono stati resi disponibili nuovi tipi di membrane dialitiche sintetiche. altamente permeabili e a flusso elevato (costituite da policarbonato, polimetilmetacrilato, poliacrilonitrile), peraltro molto costose. Sono necessari studi a lungo termine atti a determinare se tali nuove membrane sintetiche siano in grado di prevenire lo sviluppo della suddetta forma di amiloidosi. Infine, ricordiamo l'assenza di una strategia preventiva per ciò che riguarda il morbo di Alzheimer. Allo stato attuale, sono in corso ricerche tese a definire il ruolo dei complessi ApoE-AB nella formazione delle placche neuritiche.