appunti del dott. Claudio Italiano
La nefropatia diabetica nella sua forma clinica evidente è caratterizzata da proteinuria con emissione di > 300 mg/24 di proteine, riduzione del filtrato glomerulare ed ipertensione arteriosa. La nefropatia o glomerulosclerosi diabetica contribuisce all’insufficienza renale cronica avanzata nella misura del 15% circa dei soggetti per anno in Italia, mentre negli altri paesi nel 30% dei casi. La prevalenza è del 20-30% nei pazienti con diabete tipo 1 dopo 10-20 anni dall’esordio, mentre nel 10% circa dei casi nei pazienti con diabete di tipo2.
La nefropatia diabetica clinicamente manifesta è preceduta da una fase di nefropatia incipiente caratterizzata dalla presenza di microalbuminuria, definita come escrezione di albumina compresa tra 30 e 300 mg/24. I pazienti con diabete di tipo 1 con microalbuminuria hanno una maggior frequenza di ipertensione arteriosa con filtrato glomerulare ancora normale. Con la comparsa di proteinuria il filtrato glomerulare inizia tuttavia a decadere con una velocità variabile nei diversi pazienti, che può arrivare fino a 10-12 ml all’anno. Tale lesione, cioè la nefropatia, microangiopatica, si associa quasi sempre alla retinopatia, ma anche a cardiopatie, come la ipertrofia ventricolare sinistra. La morbilità e la mortalità per cardiopatia ischemica ed altre complicanze vascolari sono particolarmente elevate.
La manifestazione diabetica non coinvolge il rene solo mediante l'interessamento glomerulare (la manifestazione classica in questo caso è 1) la glomerulosclerosi nodulare o malattia di Kimmelstiel-Wilson), da correlare con la microangiopatia diabetica, cioè le lesione dei piccoli vasi correlati alla sofferenza che si instaura nelle alterazioni del metabolismo. La maggior parte degli esperti, tuttavia, imputa i suddetti fenomeni alla glicazione di alcune proteine essenziali per l'integrità dei capillari, glicazione che porterebbe all'ispessimento della membrana basale della parete di quest'ultimi e a un rallentamento del flusso sanguigno interno, con logiche ripercussioni negative sull'ossigenazione e il nutrimento dei tessuti coinvolti.
La nefropatia diabetica si manifesta anche con 2) danneggiamento della struttura della midollare renale (necrosi papillare renale) e infine 3) causa la pielonefrite acuta. La necrosi papillare è causata da una microangiopatia renale che induce un fenomeno di ischemia con conseguente necrosi della struttura papillare, che già in condizioni fisiologiche non riceve una quantità di sangue molto elevata (meno del 10% del sangue che arriva al rene).
La papilla necrotica va incontro spesso a distacco e manifesta una condizione del tutto indistinguibile dalla colica renale. Invece la pielonefrite acuta è una condizione infettiva del parenchima renale. Infatti il diabetico presenta una tendenza molto maggiore del non diabetico a sviluppare un'infezione batterica nell'apparato urinario, sia per la presenza di glucosio nelle urine (presente solo quando il glucosio nel plasma supera la soglia renale di 180–200 mg/dl), che risulta essere un ottimo terreno di coltura per i batteri, sia anche perché è spesso riscontrata nel diabete un'alterazione nello svuotamento gastrico e vescicale, con conseguente ristagno urinario e quindi maggior tendenza a infezioni.
Ruolo dell'iperglicemia
Le alterazioni genetiche a carico di PKCβII, dell'endotelina e dell'angiotensina
hanno un ruolo fondamentale nella patogenesi della malattia. Tuttavia,
l'evento principe di tutta la patogenesi è l'iperglicemia propria del diabete,
che si estrinsecherà nella glomerulosclerosi diffusa a carattere nodulare (malattia
di Kimmestiel-Wilson). Il meccanismo che causa il danno glomerulare è di
natura metabolica: l'iperglicemia costante comporta un carico di glucosio che è
sovrabbondante rispetto al normale fabbisogno delle cellule glomerulari e delle
cellule che costituiscono le pareti arteriolari; gli eccessi di glucosio vengono
pertanto incanalati verso vie alternative (quelle oggetto di studio sono la
via dei polioli, la via delle esosamine, la glicazione
non-enzimatica delle proteine e la produzione dei prodotti avanzati della
glicazione o AGEs). La conseguenza finale è una glucotossicità a
livello delle cellule vascolari (tale glucotossicità è oltretutto
responsabile di tutte le complicanze microvascolari del diabete: retinopatia,
nefropatia e neuropatia). Le modificazioni glomerulari sono dapprima solamente
funzionali (e pertanto reversibili) e poi divengono strutturali (irreversibili).
Le modifiche osservate sono di due ordini: aumentata permeabilità
(incapacità di filtrazione ovvero modifica della qualità dell'ultrafiltrato);
ridotta perfusione glomerulare (ovvero riduzione della quantità assoluta di
filtrato glomerulare).
Si osservano inizialmente modificazioni dei podociti e perdita della
loro capacità di collaborare alla barriera di filtrazione: si osserva
pertanto aumentata permeabilità della barriera di filtrazione. Nell'ultrafiltrato
compariranno dapprima molecole a basso peso molecolare come l'albumina
(normalmente non filtrata) e si parlerà di proteinuria selettiva; con il
progredire delle lesioni podocitarie comparirà una proteinuria sempre più franca
e non-selettiva (con ultrafiltrazione di proteine dal peso molecolare via via
crescente). Altrernativamente alla classificazione in "selettiva" e
"non-selettiva", è preferibile descrivere le condizioni come microalbuminuria e
macroalbuminuria (definite in base alla quantità di albumina contenuta nelle
urine delle 24H).
Parallelamente alla lesione podocitaria si instaura un danno microvascolare con
ispessimento della membrana basale glomerulare (conseguente alla glicazione
delle proteine, con riduzione del turn-over delle strutture fondamentali che
garantiscono la filtrazione). Il risultato netto è una riduzione delle cariche
elettriche negative sulla superficie della membrana, che favorisce il passaggio
di albumina (proteina dotata di carica negativa) nell'urina. La forte
partecipazione del TGF-β e del VEGF favorisce anche la permeabilizzazione
dell'endotelio vascolare, con ulteriore incremento della proteinuria.
Vi è una marcata ialinosi, così come un'arteriosclerosi delle arteriole afferenti ed efferenti; possono essere presenti fibrosi interstiziale e atrofia tubulare. Soltanto l'espansione della matrice mesangiale sembra essere correlata all'evoluzione verso l'insufficienza renale terminale.
In tutti i pazienti alla diagnosi di diabete e per un anno come screening occorre richiede un esame delle urine con ricerca della proteinuria (va bene anche con Albustix). La dimostrazione di proteinuria ha valore diagnostico per una nefropatia clinicamente manifesta. Si dovrà allora procedere alla valutazione quantitativa della proterinuria ed alla misurazione dei paremetri di funzionalità renale, cioè alla creatininemia, alla clearance della creatinina, cioè alla capacità che ha il rene di depurare l’organismo dalle scorie azotate, espressione ciò di potenza e di salute del rene. Se le proteine sono indosabili, allora è bene richiedere un esame di finezza, che è la microalbuminuria; inoltre il rapporto albumina/creatinina in un campione a caso di urine, meglio al mattino è un’altra indagine utile; oppure la ricerca dell’albuminuria nelle 24 ore.
L'uso di
farmaci SGLT2 inibitori, specie nel
soggetto diabetico, ma anche nel cardiopatico non diabetico scompensato. Gli
SGLT2-i, che già avevano dimostrato di contrastare la progressione della
nefropatia diabetica verso il grado più avanzato di insufficienza renale, a
livello cardiaco determinano una riduzione sia del pre-carico, a seguito di
natriuresi e diuresi osmotica, sia del post-carico, attraverso la riduzione
della pressione arteriosa – di circa 4 mmHg – secondaria alla riduzione della
sodiemia e del volume circolante e all’inibizione del sistema simpatico. Tra gli
studi di maggiore rilevanza meritano di essere citati l’EMPAREG-CV OUTCOME e
CANVAS, condotti rispettivamente con empaglifozin e canaglifozin in pazienti
diabetici e, in soggetti non diabetici, DAPA-HF e DELIVER, con dapaglifozin, ed
EMPEROR-Preserved e Reduced, che hanno documentato l’efficacia di empaglifozin,
in aggiunta alla terapia standard, nell’intero spettro di frazione di LVEF.
Dieta, è consigliabile non eccedere sull’apporto di proteine che devono essere di 0,8 g/die per kg peso, cioè per un soggetto di 70 kg di peso 0,8 x 70= 56 g/die; in caso di riduzione del filtrato si potrà ridurre ulteriormente a 0,6 g/kg die; oggi, tuttavia, circa questi aspetti ci sono studi contrastanti.
altri link in tema:Nefrologia renale acuta