Nefropatia diabetica

appunti del dott. Claudio Italiano  

Definizione

cfr anche  cura della nefropatia diabetica

La nefropatia diabetica nella sua forma clinica evidente è caratterizzata da proteinuria con emissione di > 300 mg/24 di proteine, riduzione del filtrato glomerulare ed ipertensione arteriosa. La nefropatia o glomerulosclerosi diabetica contribuisce all’insufficienza renale cronica avanzata nella misura del 15% circa dei soggetti per anno in Italia, mentre negli altri paesi nel 30% dei casi. La prevalenza è del 20-30% nei pazienti con diabete tipo 1 dopo 10-20 anni dall’esordio, mentre nel 10% circa dei casi nei pazienti con diabete di tipo2.

 

Storia naturale.

La nefropatia diabetica clinicamente manifesta è preceduta da una fase di nefropatia incipiente caratterizzata dalla presenza di microalbuminuria, definita come escrezione di albumina compresa tra 30 e 300 mg/24. I pazienti con diabete di tipo 1 con microalbuminuria hanno una maggior frequenza di ipertensione arteriosa con filtrato glomerulare ancora normale. Con la comparsa di proteinuria il filtrato glomerulare inizia tuttavia a decadere con una velocità variabile nei diversi pazienti, che può arrivare fino a 10-12 ml all’anno. Tale lesione, cioè la nefropatia, microangiopatica, si associa quasi sempre alla retinopatia, ma anche a cardiopatie, come la ipertrofia ventricolare sinistra. La morbilità e la mortalità per cardiopatia ischemica ed altre complicanze vascolari sono particolarmente elevate.

Eziopatogenesi.

La manifestazione diabetica non coinvolge il rene solo mediante l'interessamento glomerulare (la manifestazione classica in questo caso è 1) la glomerulosclerosi nodulare o malattia di Kimmelstiel-Wilson), da correlare con la microangiopatia diabetica, cioè le lesione dei piccoli vasi correlati alla sofferenza che si instaura nelle alterazioni del metabolismo. La maggior parte degli esperti, tuttavia, imputa i suddetti fenomeni alla glicazione di alcune proteine essenziali per l'integrità dei capillari, glicazione che porterebbe all'ispessimento della membrana basale della parete di quest'ultimi e a un rallentamento del flusso sanguigno interno, con logiche ripercussioni negative sull'ossigenazione e il nutrimento dei tessuti coinvolti.

La nefropatia diabetica si manifesta anche con 2) danneggiamento della struttura della midollare renale (necrosi papillare renale) e infine 3) causa la pielonefrite acuta. La necrosi papillare è causata da una microangiopatia renale che induce un fenomeno di ischemia con conseguente necrosi della struttura papillare, che già in condizioni fisiologiche non riceve una quantità di sangue molto elevata (meno del 10% del sangue che arriva al rene).

La papilla necrotica va incontro spesso a distacco e manifesta una condizione del tutto indistinguibile dalla colica renale. Invece la pielonefrite acuta è una condizione infettiva del parenchima renale. Infatti il diabetico presenta una tendenza molto maggiore del non diabetico a sviluppare un'infezione batterica nell'apparato urinario, sia per la presenza di glucosio nelle urine (presente solo quando il glucosio nel plasma supera la soglia renale di 180–200 mg/dl), che risulta essere un ottimo terreno di coltura per i batteri, sia anche perché è spesso riscontrata nel diabete un'alterazione nello svuotamento gastrico e vescicale, con conseguente ristagno urinario e quindi maggior tendenza a infezioni.

Glomerulosclerosi nel diabetico

Ruolo dell'iperglicemia
Le alterazioni genetiche a carico di PKCβII, dell'endotelina e dell'angiotensina hanno un ruolo fondamentale nella patogenesi della malattia. Tuttavia, l'evento principe di tutta la patogenesi è l'iperglicemia propria del diabete, che si estrinsecherà nella glomerulosclerosi diffusa a carattere nodulare (malattia di Kimmestiel-Wilson). Il meccanismo che causa il danno glomerulare è di natura metabolica: l'iperglicemia costante comporta un carico di glucosio che è sovrabbondante rispetto al normale fabbisogno delle cellule glomerulari e delle cellule che costituiscono le pareti arteriolari; gli eccessi di glucosio vengono pertanto incanalati verso vie alternative (quelle oggetto di studio sono la via dei polioli, la via delle esosamine, la glicazione non-enzimatica delle proteine e la produzione dei prodotti avanzati della glicazione o AGEs). La conseguenza finale è una glucotossicità a livello delle cellule vascolari (tale glucotossicità è oltretutto responsabile di tutte le complicanze microvascolari del diabete: retinopatia, nefropatia e neuropatia). Le modificazioni glomerulari sono dapprima solamente funzionali (e pertanto reversibili) e poi divengono strutturali (irreversibili).
Le modifiche osservate sono di due ordini: aumentata permeabilità (incapacità di filtrazione ovvero modifica della qualità dell'ultrafiltrato); ridotta perfusione glomerulare (ovvero riduzione della quantità assoluta di filtrato glomerulare).
Si osservano inizialmente modificazioni dei podociti e perdita della loro capacità di collaborare alla barriera di filtrazione: si osserva pertanto aumentata permeabilità della barriera di filtrazione. Nell'ultrafiltrato compariranno dapprima molecole a basso peso molecolare come l'albumina (normalmente non filtrata) e si parlerà di proteinuria selettiva; con il progredire delle lesioni podocitarie comparirà una proteinuria sempre più franca e non-selettiva (con ultrafiltrazione di proteine dal peso molecolare via via crescente). Altrernativamente alla classificazione in "selettiva" e "non-selettiva", è preferibile descrivere le condizioni come microalbuminuria e macroalbuminuria (definite in base alla quantità di albumina contenuta nelle urine delle 24H).
Parallelamente alla lesione podocitaria si instaura un danno microvascolare con ispessimento della membrana basale glomerulare (conseguente alla glicazione delle proteine, con riduzione del turn-over delle strutture fondamentali che garantiscono la filtrazione). Il risultato netto è una riduzione delle cariche elettriche negative sulla superficie della membrana, che favorisce il passaggio di albumina (proteina dotata di carica negativa) nell'urina. La forte partecipazione del TGF-β e del VEGF favorisce anche la permeabilizzazione dell'endotelio vascolare, con ulteriore incremento della proteinuria.

Vi è una marcata ialinosi, così come un'arteriosclerosi delle arteriole afferenti ed efferenti; possono essere presenti fibrosi interstiziale e atrofia tubulare. Soltanto l'espansione della matrice mesangiale sembra essere correlata all'evoluzione verso l'insufficienza renale terminale.

nefropatia diabetica: il glomerulo stipato di materiale ialino e sovvertito nella strutturaNefropatia diabetica (proliferazione delle cellule mesangiali ed espansione della matrice) Nefropatia diabetica (proliferazione delle cellule mesangiali ed espansione della matrice) Nefropatia diabetica (proliferazione delle cellule mesangiali ed espansione della matrice)

La nefropatia diabetica inizia con iperfiltrazione glomerulare (aumento della velocità di filtrazione glomerulare); la velocità di filtrazione glomerulare si normalizza con l'instaurarsi di danno renale precoce e di ipertensione lieve che peggiora nel tempo. Compare allora microalbuminuria, cioè escrezione urinaria di albumina in un range di 30-300 mg/die. A queste concentrazioni, l'albumina urinaria è definita microalbuminuria perché non può essere rilevata dall'analisi routinaria delle urine con dipstick, che in genere richiede >300 mg/die. La microalbuminuria progredisce verso la macroalbuminuria (proteinuria > 300 mg/die in un tempo variabile, in genere nel corso di anni. La comparsa di sindrome nefrosica (proteinuria ≥ 3 g/die) precede lo stadio terminale della malattia renale, in media, di circa 3-5 anni, ma questo intervallo è molto variabile.

Diagnosi

In tutti i pazienti alla diagnosi di diabete e per un anno come screening occorre richiede un esame delle urine con ricerca della proteinuria (va bene anche con Albustix). La dimostrazione di proteinuria ha valore diagnostico per una nefropatia clinicamente manifesta. Si dovrà allora procedere alla valutazione quantitativa della proterinuria ed alla misurazione dei paremetri di funzionalità renale, cioè alla creatininemia, alla clearance della creatinina, cioè alla capacità che ha il rene di depurare l’organismo dalle scorie azotate, espressione ciò di potenza e di salute del rene. Se le proteine sono indosabili, allora è bene richiedere un esame di finezza, che è la microalbuminuria; inoltre il rapporto albumina/creatinina in un campione a caso di urine, meglio al mattino è un’altra indagine utile; oppure la ricerca dell’albuminuria nelle 24 ore.

Trattamento

Anche in questo caso, l’ottimale controllo dello scompenso glicometabolico è alla base della cura della nefropatia diabetica e può ridurre del 39% il rischio di sviluppare danno glomerulare e dunque microalbuminuria; se viceversa si "aggredisce" la malattia diabetica con insulinoterapia, allora il successo sarà nel 54% dei casi. Secondo i dati dell’UKPDS, uno studio sui pazienti diabetici che ha fatto la storia della medicina, il controllo del diabete è alla base del successo nel controllo della nefropatia. Controllo dell’ipertensione; si attua impiegando dei farmaci come gli ace-inbitori; in genere si preferisce il ramiprilato o, secondo lo studio on-target, il telmisartaN ; in verità anche altri sartani hanno dimostrato un ottimo controllo della proteinuria ed hanno attuato protezione nel glomerulo renale, per esempio l’irbesartan, al dosaggio di 150 e 300 mg/die; più è controllata la pressione e migliore è l’effetto protettivo sul rene, vi è un consenso in questo caso circa gli obiettivi da conseguire e, cioè, che il diabetico debba tenere la sua pressione più bassa rispetto ad un soggetto non diabetico; i valori ideali sono sicuramente < a 130 mmHg per la sistolica e < 85 mmHg per la diastolica. Anzi un controllo severo della ipertensione è alla base di successo per la prevenzione degli accidenti cerebrovascolari, ictus, dell’ischemia del miocardio ed, ovviamente, del danno sull’occhio e sul rene.
Dieta, è consigliabile non eccedere sull’apporto di proteine che devono essere di 0,8 g/die per kg peso, cioè per un soggetto di 70 kg di peso 0,8 x 70= 56 g/die; in caso di riduzione del filtrato si potrà ridurre ulteriormente a 0,6 g/kg die; oggi, tuttavia, circa questi aspetti ci sono studi contrastanti.

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