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Diabete mellito tipo 2 ed inibitori SGLT2

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Che cosa sono gli SGLT2i?

I cotrasportatori di glucosio sodio-dipendente (o sodio-glucosio trasportatore linked, SGLT) sono una famiglia di trasportatori di glucosio che si trovano nella mucosa intestinale (enterociti) del piccolo intestino (SGLT1) e nel tubulo prossimale del nefrone (SGLT2 in nel tubulo contorto prossimale PTC e SGLT1 in PST). Essi contribuiscono al riassorbimento renale del glucosio. Nei reni, il 100% del glucosio filtrato nel glomerulo viene riassorbito lungo il nefrone (98% in PCT, via SGLT2).

In caso di concentrazione di glucosio troppo altao nel plasma (iperglicemia), il glucosio viene escreto nelle urine (glicosuria); perché SGLT diventa saturato dal monosaccaride e rimane filtrato.

Il glucosio è sempre riassorbito da un nefrone sano. Ci sono tre diverse specialità in questo gruppo di farmaci che inibiscono tale meccanismo di trasporto. Essi agiscono a livello renale bloccando appunto il riassorbimento del glucosio.

Noi sappiamo che il rene regola l'omeostasi  dell'intero organismo e riassorbe il glucosio che è stato filtrato interamente, a prescindere da quote eccessive che superano il valore del TM o tubular maximum, in genere fino a valori di glicemia di 150 mg/dl tutto il glucosio è assorbito per intero.
Inibitori SGLT2 lavorano nei seguenti modi:

 • Ridurre la quantità di glucosio viene raccolta reni modo che viene eliminato nelle urine.
 • Ridurre la quantità di glucosio nel sangue.
 
I farmaci della famiglia degli  inibitore SGLT2 sono:
Dapagliflozin: Forxiga
Canaglifozin:  Invokana
Empagliflozin: Jardiance

 
Tutti questi farmaci vengono assunti una volta al giorno; uno dei problemi A causa del loro modo di lavorare, poichè si determina glicosuria, è possibile avere infezione delle urine, dunque un test colturale positivo per le urine controindica la somministrazione di questo farmaco poichè vi è il rischio di infezioni genitali e del tratto urinario e di vaginiti nelle donne.

SGLT2i e nuovi concetti, la protezione cardiaca

Ci si è chiesto: come posso dare cardioprotezione e protezione nei MACE o eventi cardioembolici maggiori (ictus cerebri)?

Esistono varie ipotesi ma nessuna, fin qui nel 2020 accreditati.

  Azione diuretica degli SGLT2i/azione emodinamica, in pratica questi farmaci potrebbero favorire la diuresi, senza agire sul livello del sodio, come fa la furosemide, ma agendo sul livello del glucosio, elimando zuccheri e liquidi
Azione sul metabolismo del cuore, costringendo il miocardio a sfruttare altri substrati invece che il glucosio
Produzione di adipo-chemochine attive sul cuore
Riduzione della fibrosi cardiaca (fibrosi miocardica)
Acido urico
Miglioramento della funzione renale e risvolto cardiologico
Correnti ioniche a livello del cardiomiocita (correnti del sodio)
Aumento dell'ematocrito e benefica ossigenazione sul cardiomiocita
Ma soprattutto aumento del beta-idrossi-butirrato (substrato alternativo) (Hollow KM et al).

Infatti il cuore può utilizzare differenti classi di substrati energetici:
- Carboidrati
- Grassi
- Aminoacidi
- Corpi chetonici

Dopo l'impiego di SGLT2 inibitors si modifica la disponibilità di glucoso ed il cuore è costretto ad utilizzare il butirrato, che è un substrato molto più fisiologico. Infatti il glucosio è impiegato nelle condizioni di stress ma è responsabile di un cattivo uso dei substrati energetici, responsabile di danno coronarico, per stress ossidativo endoteliale.

Nel cuore esistono dei trasportatori accoppiati al trasporto di sodio SGLTs  (Na+/Glucose co-transporter che richiedono energia per funzionare, contro  i glucotrasportatori facilitati o GLUTs (glucose transporters family) che non richiedono energia.  Nuove evidenze indicano che la perdita di capacità di adattamento del miocardio al cambio di utilizzo dei substrati potrebbe rappresentaree l'inizio della disfunzione cardiaca. Gli SGLT-2i potrebbero agire a questo livello: questa capacità è la flessibilità metabolica del cuore giovane. A questo livello potrebbero agire gli SGLT2 i, bloccando le tappe che conducono alla disfunzione cardiaca. Il cuore potrebbe avere una over expression-GLT1, su cui agiscono questi farmaci bloccanti che rimodulano i trasportori di glucosio e proteggono il cardiomiocita. 

SGLT-2 inibitori: esempio d impiego, paziente target.

Paziente, 42 anni, con diabete di tipo 2,  in sovrappeso con una storia di infezioni vaginali da candida con livelli elevati di glucosio. Può assumere il farmaco con cautela, poiché c'è il rischio di infezione: la paziente dovrà aumentare la sua assunzione di liquidi, curarsi di attuare un'igiene intima accurata, asciugare la regione genito-urinaria dopo la minzione, ed attuare ogni altra misura per prevenire infezioni da lieviti. In questi casi va impiegato  il dosaggio più basso per incrementare in seguito i dosaggi.

Opportuno prima di impiegare il farmaco conoscere la storia e rischi del paziente.

Se il paziente soffre di osteoporosi non dovrebbe assumere questa categoria di farmaci per un evidente rischio di fratture. Se il paziente è ipoteso, non vanno impiegati questi farmaci perché si avrebbe riduzione della pressione arteriosa per l'effetto diuretico che essi determinano. Se il paziente presenta valori di emoglobina glicata elevati si può impiegare il farmaco con successo: si è visto che in breve tempo si ottiene la riduzione della emoglobina glicata. 

Per quanto concerne il dilemma se essi possano essere impiegati nel paziente nefropatico con insufficienza renale cronica, pare che gli inibitori SGLT-2 trovino indicazione in questa categoria di soggetti (paziente con lieve insufficienza renale) dove determinano ripresa della diuresi e riduzione dell'uricemia.  Secondo gli 'autore Atsunori Kashiwagi, MD, PhD, di Kusatsu General Hospital di Shiga, tra i pazienti con insufficienza renale lieve, i pazienti trattati con ipragliflozin hanno avuto una riduzione media di HbA1c dello 0,56% a 6 mesi, a fronte di una variazione di 0,26% tra quelli placebo. Ma nessuna differenza nella riduzione di HbA1c è stata osservata tra i pazienti con insufficienza renale moderata; nei pazienti che hanno ricevuto il trattamento attivo con un decremento del 0,28% e quelli trattati con placebo in calo del 0,09%, per una differenza media aggiustata del 0,17%.

Ipragliflozin è un inibitore SGLT2 orale approvato in Giappone per il trattamento del diabete di tipo 2 che agisce bloccando reuptake di glucosio nel rene. A causa del suo meccanismo d'azione, vi è una certa preoccupazione che l'efficacia e la sicurezza di ipragliflozin potrebbero essere compromessi in pazienti con insufficienza renale. Pertanto, è stato condotto uno studio randomizzato multicentrico in adulti con diabete ed insufficienza renale moderata (velocità di filtrazione glomerulare stimata tra 60 e 90 ml / min / 1,73 m2) o moderata (da 30 a 60 ml / min / 1,73 m2) insufficienza renale. Durante i 6 mesi di fase in cieco dello studio, i pazienti hanno ricevuto 50 mg di ipragliflozin o placebo ogni giorno. Inoltre hanno seguito il loro programma di dieta e esercizio di routine e ha continuato a qualsiasi regime ipoglicemizzante orale.

Dopo 24 settimane, tutti i pazienti hanno ricevuto il trattamento attivo per ulteriori 28 settimane. Nella prima fase, 118 pazienti sono stati assegnati al gruppo ipragliflozin e 46 al gruppo placebo. A 24 settimane, il cambiamento medio di HbA1c nel gruppo di trattamento attivo è stata -0,42% rispetto al -0,17% nel gruppo placebo, per una differenza media aggiustata del -0.25% (p = 0,004). La variazione media del peso corporeo nel gruppo ipragliflozin era -1,87 kg rispetto a -0,06 kg nel gruppo placebo.  Variazione del peso corporeo era significativamente maggiore nel gruppo ipragliflozin rispetto al gruppo placebo in pazienti con insufficienza renale sia lieve e moderata, i ricercatori hanno trovato.

Ma, per quanto concerne HbA1c, la diminuzione della glicemia a digiuno era significativamente maggiore nel gruppo ipragliflozin solo tra i pazienti con insufficienza renale lieve, a -16,2 mg / dl rispetto al -3.2 mg / dL.

Nessuna differenza è stata osservata per le persone con insufficienza renale moderata.

Tra i pazienti con insufficienza renale lieve, eventi avversi gravi sono stati riportati nel 8,2% dei pazienti trattati con ipragliflozin e del 4,3% di quelli trattati con placebo, mentre per danno moderato, i tassi erano 5,2% e il 4,3%. A 24 settimane, il cambiamento medio di HbA1c nel gruppo di trattamento attivo è stata -0,42% rispetto al -0,17% nel gruppo placebo. Velocità di filtrazione glomerulare stimata diminuita nel gruppo di trattamento attivo nelle prime settimane ma ritornato ai valori basali alla fine della prima fase dello studio.

L'inibitore selettivo SGLT2 sperimentale è risultato essere  sicuro e maneggevole nelle persone con insufficienza renale lieve

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