Il significato del gozzo

appunti del dott. Claudio Italiano

Il paziente che si presenta alla visita endocrinologica con una tumefazione della regione anteriore del collo (cfr La visita del paziente con il gozzo) può essere affetto da un gozzo semplice, cioè un ingrossamento della ghiandola tiroidea che non è dovuto a tumore o tiroidite, ma più semplicemente a fatti di ipertrofia, cioè di aumento in volume del parenchima dell’organo come conseguenza di alterazioni della funzione ormonale, cioè della produzione di T3 e T4. (cfr anche gozzo semplice).

Il paziente col gozzo ed il suo medico

Dobbiamo capire quale è il ruolo del medico endocrinologo o non,  perché dobbiamo rendere delle risposte al paziente che si rivolge a noi, risposte che devono essere quanto più possibili corrette e precise. Nel relazionarsi e interfacciarsi con il paziente il medico deve essere estremamente professionale, competente ed avere la capacità di buon senso comune e buona pratica clinica, che ci consenta insieme all’esperienza e alla conoscenza di filtrare le domande che il paziente pone.  Come rispondereste a questa domanda: perché una persona con il gozzo si presenta dal medico, per quali sintomi? O per meglio dire: un gozzo determina palpitazioni? Certamente,  perché  vi è un rapporto tra palpitazioni e gozzo. Il gozzo generalmente si accompagna ad eutiroidismo, cioè funzione tiroidea ed il dosaggio ormonale risultano nella norma. Dunque, niente palpitazioni nel paziente con gozzo. Il paziente si sente soffocare e si presenta dal medico? In genere questa evenienza si presenta nel paziente anziano, portatore di gozzo da tempo, la dove si determina impronta sulla trachea e condromalacia della stessa trachea. Inoltre un gozzo si associa ad obesità? Diciamo che generalmente un soggetto ipotiroideo e con gozzo, può ingrassare, ma certamente il peso non sempre è correlabile con un gozzo, anche perchè spesso gli ormoni tiroidei sono nei limiti. E' più facile che un paziente con ipertiroidismo dimagrisca che il contrario. L’ipotiroidismo fa ingrassare? Non molto, più che altro imbibisce, i tessuti sono pieni di acqua e vi è una condizione di mixedema. Il gozzo si associa ad ipertensione arteriosa? No, di certo, però può darsi che un soggetto ipertiroideo  potrebbe essere iperteso. Il gozzo è spesso una condizione misconosciuta ed un paziente lo scopre per caso se fa una ecografia, o meglio un ecocolordoppler TSA.  Un’altra condizione estremamente frequente che preoccupa il paziente è la presenza di una tumefazione laterocervicale. Perché il globo tiroideo sale nell’atto della deglutizione? Perché è solidale con l’osso ioide quindi il paziente, quando deglutisce, percepisce una massa che "sale e scende", con i movimenti deglutitivi. Anzi, se un medico sospetta un gozzo, attua la manovra della deglutizione e palpa la regione anteriore del collo mentre il paziente inghiotte: se la massa si muove in modo solidale con gli atti deglutitivi, si tratta appunto di un gozzo. Se, viceversa, la massa non sale e scende, allora non è tiroide, ma potrebbe essere un linfonodo nella maggior parte dei casi. Lo stesso accade quando siamo di fronte ad una cisti del dotto tireoglosso:non sale e non scende. E se ho un nodulo del lobo piramidale? Sale e scende come sale e scende la tiroide.
Possiamo dire a questo punto che il gozzo è un ingrandimento tiroideo sia esso di origine infiammatoria che oncologica. Nel primo caso parleremo di tiroidite nel secondo caso di cancro della tiroide. Il gozzo, pertanto, è una condizione asintomatica nella quasi totalità dei casi che può dare solo sintomi meccanici per le dimensioni, non sintomi generali sistemici. Il gozzo semplice ha una funzione associata all’eutiroidismo. In generale noi sappiamo che nel soggetto con distiroidismo, possiamo avere queste condizioni o pattern biochimico (cfr ipo ed ipertiroidismo):

- ipertiroidismo: FT4  alto, TSH basso o bloccato, perchè di ormone ne abbiamo tanto e TSH è bloccato;

- ipotiroidismo: FT4 Basso,  TSH alto con l'intento di stimolare una tiroide pigra a produrre ormone.

Dove si collocano i valori del gozzo endemico?

Non si collocano dove ce lo aspetteremmo ma in modo strano. Infatti l’FT3 è un pochino più alto nel gozzo e l’FT4 è un poco più basso. Come mai? Perché viene prodotta più FT3 perché c’è meno iodio. Siccome c’è meno iodio, la tiroide lo risparmia producendo di più l’ormone che contiene meno iodio, cioè FT3. Normalmente invece la produzione di FT3 a livello centrale, cioè tiroideo è il 20%. per FT3 mentre l’80% è costituito dalla T4. La T4 poi viene scissa per formare T3, ma questo accade in periferia con la desiodasi che trasforma FT4 in FT3. A questo punto la tiroide in condizioni di carenza di iodio cosa fa? Forma più FT3 e meno FT4. tac collo, scansione frontale, notare i lobi tiroidei

Le cause del gozzo

Nel 70-90% dei casi è una carenza nutrizionale di iodio. Gli effetti funzionali sono scarsi, ci possono essere degli effetti meccanici ma sono abbastanza rari e legati a gozzi enormi e l’eutiroidismo è una condizione di normalità. Esistono dei difetti molecolari che possono comportare nel 10-15% dei casi la presenza del gozzo, cioè in questo 10-15% di casi il gozzo è legato a fattori genetici. In genere è sporadico e familiare, si associa in questo caso ad ipotiroidismo perché il danno molecolare comporta una perdita di funzione della ghiandola. Altri cause di gozzi sono legati a difetti di organi che hanno una aggregazione familiare tipica. Sono legati a difetti del TSH o del suo recettore, a difetti del trasportatore dello iodio attraverso la modifica genomica del NIS, al difetto d’azione della tireoglobulina, alla riduzione della sintesi della tireoglobulina e ad un difetto di desaturazione della tireoglobulina nel momento in cui viene ripescata dal lume tiroideo e idrolizzata. Questa genetica molecolare del gozzo familiare di tipo endemico, lo vedete come ci possono essere mutazioni del gene della tireoglobulina, mutazioni attivanti, la sintesi dell’RNA messaggero, mutazioni missenso della struttura tridimensionale, mutazioni puntiformi che comportano un difetto o un eccesso di sintesi; anche il gene della TPO può essere coinvolto con un vasto spettro di mutazioni con perdita di funzione ma anche il NIS con differenti espressioni fenotipiche, quindi guadagno o perdita di funzione.
Andiamo a quella che è la forma più comune del gozzo endemico in genere interessa più del 10% della popolazione. I fattori alimentari sono quelli noti, c’è una carenza nutrizionale di iodio importante ed è la causa più frequente ma possono essere coinvolti anche il selenio e il fluoro ma possono essere anche coinvolte sostanze naturali (thiouracil), come quelle presente nelle brassicacee, presenti cioè nei cavoli. Alcuni decenni fa nelle zone della provincia di Messina in cui si mangiavano molti cavoli per ragioni di povertà economica nei posti isolati in campagna mangiavano solo i prodotti dell’orto tra cui i cavoli ed i broccoli che contengono sostanze gozzigene.Tramite il NIS lo iodio va all’interno della cellula follicolare, viene trasferito nella cellula, qui viene inserito lo iodio a livello della matrice proteica e riversato nel lume del follicolo. La tireoglobulina quindi viene riassorbita, idrolizzata e messa in circolo nuovamente.
Lo iodio possiamo assumerlo solo tramite l’alimentazione. Il nostro organismo non può produrre iodio, dobbiamo assumerlo con l’alimentazione. Rappresenta il 75% del pm dell’ormone quindi ha un ruolo dal punto di vista ponderale importante e questi sono gli effetti della carenza dello iodio,il cui fabbisogno varia da 1,7 mcg-3 mcg a 4- 6 anni, fino a 150 mcg dell'adulto, e 250 mcg con la gravidanza e l'allattamento.

Gozzo e noduli

Come funziona la tiroide? Sappiamo che la tiroide è sotto il controllo dell'asse ipotalamo-ipofisario: Il TRH stimola la produzione di TSH che stimola, a sua volta,  la produzione di ormone tiroideo e tutto va bene se il substrato essenziale della sintesi dell’ormone tiroideo, cioè lo iodio, è sufficiente. Se non è sufficiente succede che la produzione di T3 e T4 si riduce, il TSH aumenta e il TSH è il più potente fattore di crescita della tiroide che la induce a crescere di dimensioni e, nel tempo, è responsabile della formazione di noduli. Questi noduli possono essere freddi, cioè non funzionano, quindi non producono ormone, oppure possono essere caldi, che sono capaci di utilizzare lo iodio con un turnover molto più rapido, accelerato e che induce a livello ipofisario l’aumento della produzione di ormone quindi paradossalmente nelle zone iodio carenti si possono avere dei casi di ipertiroidismo. All’interno del gozzo nel tempo si formano noduli con autonomia funzionale. Come mai si formano noduli con autonomia funzionale? Questo ce l’ha spiegato una decina di anni fa uno svizzero che si chiama Spiver che ha esposto una tesi per cui la tiroide è formata da cellule che sono geneticamente predeterminate ad avere un controllo sul metabolismo dello iodio, con un turnover dello iodio diverso. Alcune cellule presentano un turnover molto accelerato e si parla di "cellule calde", altre hanno un turnover dello iodio molto basso e sono le cellule “fredde” e poi ci sono dei cloni cellulari che hanno una capacità intermedia tra le calde e le fredde cioè le cellule “tiepide”. Siccome il gozzo nel tempo va inevitabilmente a fare noduli e siccome i noduli si formano da delle cellule madri, le cellule madri possono essere calde, fredde o tiepide. Quindi se si forma un nodulo da un clone cellulare caldo, si determinerà la presenza di un nodulo caldo. Il concetto di nodulo "caldo", dipende dal fatto che un nodulo caldo  alla scintigrafia appare come captante intensamente lo iodio, per cui per convenzione, all'esame il computer rende la sua immagine ipercaptante con il colore giallo o rosso, a differenza del nodulo freddo che alla scintigrafia si colorerà con colori freddi, per es. azzurro o verde o nero.
Questo è un adattamento della ghiandola alla carenza nutrizionale di iodio, aumenta la captazione di di iodio 127, aumenta il rilascio del TSH, aumenta il volume della tiroide e avremo il gozzo, si ha una riduzione del deposito di iodio, riduzione della sintesi di TG, secrezione di T4 ridotta ed aumento di produzione della T3 dalla T4,  per deiodinazione.
Oggi in definitiva la popolazione siciliana consuma per il 50% sale iodato; a livello nazionale siamo sul 60-70% quindi non c’è più gozzo. In realtà nelle aree che abbiamo studiato tanti anni fa, la sensibilizzazione pubblica ha avuto dei risultati apprezzabili perché di fatto il gozzo nelle scuole è scomparso. Una volta c’erano scuole, in punti periferici, in cui c’era il gozzo nel 60-70% dei bambini, gozzo evidente visibilmente e non con le tecniche ecografiche, ma con la palpazione clinica. Il TSH come fattore di crescita induce la crescita del gozzo e la proliferazione dei noduli, che possono essere caldi o freddi e può determinare il cancro. Cioè ci può essere una storia naturale che alla fine porta al cancro. Inoltre il TSH non è l’unico fattore di crescita della tiroide coinvolto in questi meccanismi ma ci sono anche altri fattori la cui combinazione può rappresentare uno stimolo alla crescita tumorale. Per distinguere noduli caldi e freddi, però, mentre un tempo si faceva ricorso alla scintigrafia tiroidea che faceva parte fino a 10 anni fa del work up diagnostico che riguardava il nodulo tiroideo, oggi anche l'ecografia è divenuta una tecnica sofisticata: confrontando l'ecografia con la scintigrafia, se viene diagnosticato un nodulo, questo va studiato se è "freddo" o "caldo", se è vascolarizzato o meno, valutando gli echi scintigrafici. A seguire, se il nodulo è sospetto, per es. maggiore di 1 cm, e con alterazioni nel suo contesto, e per giunta "freddo" allora si esegue un'agobiopsia mirata al nodulo stesso e si studieranno i tipi istologici. In genere si punge il nodulo freddo e non quello caldo, poichè quest'ultimo è un modulo funzionante, che ipercapta il tracciante iodato marcato ed è, dunque, in ultima analisi un nodulo benigno. Facendo la scintigrafia, un tempo, l'endocrinologo aveva la possibilità di evitare di fare l’ago aspirato, scoprendo il nodulo caldo. Raffinandosi nel tempo la tecnica ecografica, questo discorso è venuto a mancare. Andiamo alla pratica.

Come agire se c'è un nodulo

Innanzitutto ci sono delle linee guida internazionali che vanno seguite. I noduli palpabili si riscontrano in circa il 45% degli adulti; dal punto di vista dell’individuazione ecografica si sale a più del 50% nelle donne e circa il 20% degli uomini che abbiano più di 50 anni. Nei reperti autoptici si arriva al 60-70% in relazione all’età. Questo fatto ci fa capire che sostanzialmente il nodulo della tiroide è una patologia benigna; resta il fatto però che circa il 5% dei noduli tiroidei possono essere maligni e molto spesso ci troviamo di fronte a carcinomi tiroidei che sono lesioni di tipo papillare con ottima prognosi; si parla infatti di permanente remissione. Questa accade per il fenomeno dell’attivazione oncogenica che porta dal nodulo tiroideo normale al massimo della sua indifferenziazione, cioè al carcinoma neoplastico, attraverso una serie di mutazioni che possono comportare prima la comparsa di un adenoma follicolare quindi successivamente di un carcinoma follicolare e quindi passa per disattivazione del gene oncosoppressore p53 deterla trasformazione della malattia. Invece le mutazioni di c-ret e ras possono portare alla formazione del carcinoma papillare della tiroide e in questo caso, a causa dell’inattivazione del p53, possono portare alla malattia. Nel 20% dei casi il meccanismo non è responsabile dei noduli caldi della tiroide. Il nodulo caldo può anche originare da una mutazione del recettore del TSR. Infatti le mutazioni puntiformi che attivano il recettore del TSR sono responsabili del 20% dei noduli caldi.  Questa tumorigenesi tiroidea segue lo stesso principio del modello del cancro del colon, in cui si passa da una cellula normale che ha il massimo della differenziazione, che funziona, ad una cellula indifferenziata. Se abbiamo un nodulo tiroideo benigno, oggi le linee guida ci dicono che se abbiamo punto due volte un nodulo tiroideo e le citologie sono nella norma, dobbiamo solo monitorare gli ormoni. Nel periodo di tempo dal 73 al 2002, c’è stato un incremento dell’incidenza dei tumori negli Stati Uniti ma solo dei papillari, quelli follicolari sono rimasti uguali. Mentre nel grafico a destra dice che nell’ambito dei tumori papillari sono aumentati i tumori di piccole dimensioni. Quindi stiamo parlando di un aumento dei tumori papillari piccoli ma perché noi abbiamo affinato le tecniche diagnostiche. Cioè non ci sono nuovi tumori, semplicemente ne troviamo di più perchè è migliorata la diagnostica.  In realtà è vero solo in parte, cioè l’incidenza dei tumori papillari piccoli è aumentata non solo perché se ne trovano di più per la migliore capacità diagnostica ma anche
perché sono aumentati di numero. Altro lavoro storico del '94 sulle neoplasie della tiroide dice che se più tardi vengono trattati i tumori, maggiore è la probabilità di morire di cancro. Quindi questo vuol dire che dobbiamo impegnarci a fare il lavoro giusto nel tempo giusto. Questo è un lavoro che confronta le varie linee guida tra di loro, redatte da varie associazioni. È un lavoro che ha portato 152 linee guida ma alla fine solo 10 di queste erano affidabili. C’è un generale accordo tra i nostri work-up agreement cioè accordo generale sul work-up diagnostico che si fa. Quando arriva un paziente con un nodulo andiamo a vedere all’ispezione se il nodulo è evidente (nel senso che la massa si vede), altrimenti procediamo con la palpazione, seguendo margini, consistenza, forma.
Ma la prima cosa su cui dobbiamo soffermarci è l'anamnesi, per capire se il paziente proviene da una zona endemica, se assume iodio, se ha familiarità per il tumore alla tiroide, se è dimagrito (si ha calo ponderale sia nell’ipertiroidismo sia nel tumore ma in realtà nel caso del tumore la perdita di peso è tardiva, non repentina). Nel 1986 a Cernobyl è esploso un reattore nucleare ed il cancro della tiroide è aumentato nei bambini di 100 volte, per cui le altri responsabili del cancro sono le radiazioni ionizzanti.
 

Endocrinologia: related link su Tiroide

La Tiroide: parte introduttiva La Tiroide: gli ipertiroidismi La tiroide, l'ipotiroidismo Le condizioni di deficit di ormone tiroideo Le tiroiditi La visita del paziente con il gozzo La prognosi nel cancro della tiroide: importanza del tipo istologico I noduli tiroidei, caldi e freddi. I noduli tiroidei: la diagnostica previo agoaspirato.

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