Sarcomi, che cosa sono, come trattare

Incidenza ed epidemiologia

I sarcomi ossei sono più rari di quelli dei tessuti molli; costituiscono solo lo 0,2% di tutte le neoplasie e nel 1996 si sono verificati circa 2500 nuovi casi negli Stati Uniti. Alcune lesioni ossee benigne hanno una potenzialità di trasformazione maligna. Gli encondromi e gli osteocondromi possono trasformarsi in condrosarcomi; la displasia fibrosa, gli infarti dell'osso e la malattia ossea di Paget possono dare origine all'istiocitoma fibroso maligno o all'osteosarcoma.

Classificazione

Tumori benigni

I tumori ossei benigni più comuni, tutti di origine cartilaginea, sono l'encondroma, l'osteocondroma, il condroblastoma e il fibroma condromixoide. Mentre l'osteoma osteoide e l'osteoblastoma sono di origine ossea, il fibroma e il fibroma desmoplastico originano dal tessuto fibroso; l'emangioma è di derivazione vascolare, mentre il tumore a cellule giganti ha un'origine ignota.

Tumori maligni

I tumori maligni più comuni dell'osso sono i tumori che originano dalle plasmacellule. I quattro tumori maligni di origine non emopoietica sono l'o-steosarcoma, il condrosarcoma, il sarcoma di Ewing e l'istiocitoma fibroso maligno. Tumori maligni rari sono il cordoma (che prende origine dalla notocorda), il tumore maligno a cellule giganti, l'adamantinoma (di origine sconosciuta) e l'emangioendotelioma (di origine vascolare).

Osteosarcoma

L'osteosarcoma, che costituisce circa il 45% di tutti i sarcomi ossei, è una neoplasia a cellule fusiformi che produce sostanza osteoide (osso non mineralizzato) oppure osso. In Italia, l'incidenza dei tumori primitivi dell'osso si attesta intorno a 0,8-1 caso per 100.000 abitanti, quindi si calcola vi siano circa 500 nuovi casi di tumori maligni primitivi dell'osso per anno. Tra questi, la percentuale degli Osteosarcomi è attorno al 20-25 %. E’ il tumore maligno primitivo dell'apparato scheletrico più frequente in età pediatrica e giovanile adulta. Nel Registro dei Tumori Maligni Primitivi dell'Osso degli Istituti Ortopedici Rizzoli l’ età mediana dei pazienti inseriti è di 19 anni. Circa il 60% di tutti gli osteosarcomi si verifica in bambini e adolescenti nel secondo decennio di vita, mentre il 10% circa colpisce soggetti nel terzo decennio di vita. In generale, i sarcomi che si manifestano nel quinto e sesto decennio di vita sono secondari a radioterapia o a trasformazione maligna di lesioni ossee benigne, come la malattia ossea di Paget. I maschi sono colpiti con una frequenza da 1,5 a 2 volte superiore rispetto alle femmine. L'osteosarcoma ha una predilezione per le metafisi delle ossa lunghe e i segmenti ossei più colpiti sono l'estremità distale del femore, la tibia e l'omero prossimale. L'unica relazione certa di causa-effetto esiste per l'esposizione a radiazioni. Una precedente e prolungata esposizione a radiazioni in seguito a radioterapia per altre forme tumorali è, infatti, responsabile dell'insorgenza di circa il 4% degli OS. Oltre alle radiazioni, l'altro fattore per il quale sia stato accertato un sicuro coinvolgimento nell'insorgenza dell'OS sono le anomalie genetiche specifiche (mutazioni e/o delezioni) a carico di geni oncosoppressori, tra cui il gene P53 (localizzato nella regione cromosomica 17p13). Infatti, nei pazienti affetti da OS, mutazioni o delezione parziale o completa del gene P53 sono stati rilevati in circa il 30-50% dei casi, indicando come queste alterazioni genetiche giochino un ruolo di primo piano nella tumorigenesi di questa neoplasia. La classificazione dell'osteosarcoma è complessa, anche se il 75% di questi tumori rientra nella categoria "convenzionale o classica", comprendente gli osteosarcomi osteoblastici, condroblastici e fibroblastici. Il restante 25% viene classificato nella categoria "varianti" in base a: 1) caratteristiche cliniche - è il caso dell'osteosarcoma della mascella, dell'osteosarcoma post-radioterapia e dell'osteosarcoma di Paget; 2) caratteristiche morfologiche, come nell'osteosarcoma teleangectasico, nell'osteosarcoma a piccole cellule e nell'osteocitoma fibroso maligno; 3) sede, come nell'osteosarcoma paraostale o periostale. La diagnosi in genere richiede una valutazione sintetica delle caratteristiche cliniche, radiologiche e morfologiche.

Clinica del paziente con tumore osseo

I pazienti si presentano tipicamente con dolore e tumefazione della zona interessata, VES aumentata e fosfatasi alcalina aumenta (cfr enzimi).

Non di rado si possono avere fratture patologiche. All'esame radiologico si osservano:
una lesione distruttiva con aspetto tarlato in genere nella metafisi,
b) una reazione periostale lamellare caratterizzata da spiccie (aspetto "a ustione solare")
c) un manicotto di osso periostale neoformato al margine della massa di tessuto molle (triangolo di Codman).
d) Aree litiche nelle forme litiche
e) Aree condensanti
f) aspetto misto
Per definire il grado di distruzione ossea e il livello di calcificazione del tumore primitivo l'esame di scelta è la TC, mentre per delineare l'estensione intramidollare e nei tessuti molli si ricorre preferibilmente alla RM. Per mettere in evidenza metastasi polmonari si effettuano una radiografia e una TC del torace. Le metastasi ossee sono evidenziate dalla scintigrafia ossea. Quasi tutti gli osteosarcomi sono ipervascolarizzati. L'esame angiografico non è utile per la diagnosi, ma è il test più sensibile per valutare la risposta alla chemioterapia preoperatoria. La diagnosi istopatologica si ottiene mediante un'agobiopsia, quando possibile, o una biopsia a ciclo aperto con incisione appropriata, che non comprometta una futura resezione chirurgica conservativa. La maggior parte degli osteosarcomi ha un alto grado di malignità. Il fattore prognostico più importante per la sopravvivenza a lungo termine è la sensibilità alla chemioterapia. forma a manicotto

La sopravvivenza a 2 anni nei casi trattati con la sola chirurgia è inferiore al 20%. L'efficacia della chemioterapia risulta definita meglio nell'osteosarcoma che nel sarcoma dei tessuti molli. Studi prospettici randomizzati hanno dimostrato che la chemioterapia adiuvante migliora la sopravvivenza dei pazienti. Quindi, il procedimento attuale migliore prevede la chemioterapia preoperatoria, seguita dalla chirurgia conservativa (che può essere eseguita in più dell'80% dei pazienti), seguita a sua volta dalla chemioterapia postoperatoria. I farmaci efficaci sono la doxorubicina, l'ifosfamide, il cisplatino e il metotrexato ad alte dosi, accompagnati da una protezione del midollo con leucovorin. Diverse combinazioni di questi farmaci hanno presentato tutte la stessa efficacia. I farmaci di dimostrata efficacia e largamente utilizzati sono il metotrexate ad alte dosi (HDMTX), l'adriamicina (ADM), il cisplatino (CDDP) e l'ifosfamide (IFO). La combinazione Bleomicina-Ciclofosfamide-Actinomicina-D (BCD), molto utilizzata in un recente passato, é stata attualmente pressoché abbandonata. Non vi sono dati univoci circa l'efficacia del carboplatino, il cui uso è ancora da considerarsi di tipo investigazionale, analogamente all'etoposide, quando utilizzato singolarmente e non in combinazione con cisplatino, carboplatino o ifosfamide. Vi sono evidenze che il metotrexate debba essere utilizzato ad alte dosi (7,5g/m2-12g/m2) e che il cisplatino, somministrato per via intra-arteriosa, non dia vantaggi in termini di sopravvivenza libera da malattia locale o a distanza. Con questa strategia terapeutica la sopravvivenza nell'osteosarcoma degli arti varia dal 60 al 70%. L'osteosarcoma è radioresistente e la radioterapia non ha alcun ruolo in questo tipo di neoplasie. L'istiocitoma fibroso maligno viene considerato nell'ambito degli osteosarcomi e quindi viene trattato allo stesso modo.

Condrosarcoma

Il condrosarcoma, che rappresenta il 20-25% di tutti i sarcomi ossei, è una neoplasia che colpisce gli adulti e le persone anziane, con un picco di incidenza fra il quarto e il sesto decennio di vita. Colpisce preferibilmente le ossa piatte, in particolare il cingolo scapolare e quello pelvico, ma può anche interessare le porzioni diafisarie delle ossa lunghe. I condrosarcomi possono insorgere de novo oppure in seguito a trasformazione maligna di un encondroma o, raramente, della capsula cartilaginea di un osteocondroma. I condrosarcomi hanno un andamento torpido e si manifestano tipicamente con dolore e tumefazione. All'esame radiologico la lesione può presentare un aspetto lobulare con calcificazioni a macchia, punteggiate o ad anello della cartilagine articolare. All'esame radiologico e istologico è difficile differenziare il condrosarcoma a bassa malignità dalle lesioni ossee benigne. Pertanto la diagnosi è influenzata dalla storia clinica e dall'esame obiettivo. L'insorgenza di dolore, la presenza di segni di infiammazione e il progressivo aumento delle dimensioni della massa sono elementi indicativi di malignità. La classificazione istolopatologica è complessa, ma la maggior parte dei tumori rientra nell'ambito nella categoria classica o convenzionale. Come gli altri sarcomi ossei, i condrosarcomi a elevato grado di malignità si diffondono ai polmoni. La maggior parte dei condrosarcomi è resistente alla chemioterapia convenzionale e i principali provvedimenti terapeutici sono costituiti dalla resezione chirurgica del tumore primitivo, delle recidive e delle metastasi polmonari. Tuttavia, vi sono due varianti istologiche per le quali questa regola non è valida. Il condrosarcoma anaplastico è un tumore a basso grado di malignità che può differenziarsi in un osteosarcoma a elevato grado di malignità o in un istiocitoma fibroso maligno, un tumore sensibile alla chemioterapia. Anche il condrosarcoma mesenchimale, una varietà rara formata da elementi a piccole cellule, è sensibile alla chemioterapia e viene trattato come il sarcoma di Ewing.

Sarcoma di Ewing

II sarcoma di Ewing, che costituisce il 10-15% di tutti i sarcomi ossei, è frequente nell'adolescenza e raggiunge il picco di incidenza nel secondo decennio di vita. Colpisce tipicamente la diafisi delle ossa lunghe e possiede anche un'affinità per le ossa piatte. L'esame radiologico può dimostrare la caratteristica reazione periostale "a foglia di cipolla", con una grossa massa di tessuto molle meglio evidenziabile con la TC o la RM. La massa è composta di ripetuti strati di cellule bluastre, piccole e rotonde, e può essere confusa con un linfoma, con il rabdomiosarcoma embrionale e con il carcinoma a piccole cellule. La presenza di p30/32, il prodotto del gene mic-2 (situato nella regione pseudoautosomica dei cromosomi X e Y), costituisce un marcatore di superfice cellulare del sarcoma di Ewing e di altri membri di una famiglia di tumori denominati tumori periferici del neuroectoderma primitivo (perìpheral primitive neuroectodermal tumors, PNET). La maggior parte dei PNET ha origine dai tessuti molli; essi comprendono il neuroepitelioma, il tumore di Askin (della gabbia toracica) e l'estesioneuroblastoma. Un'altra caratteristica delle cellule del sarcoma di Ewing è la presenza di citoplasma ripieno di glicogeno alla colorazione immunoistochimica con l'acido periodico di Schiff. L'anomalia citogenetica classica che si associa a questa neoplasia (e ad altre PNET) è una traslocazione reciproca dei bràcci lunghi dei cromosomi 11 e 22, t( 11 ;22), che crea un prodotto chimerico del gene con funzione sconosciuta, con componenti dal gene fli-1 sul cromosoma Ile dal gene ews sul cromosoma 22. Questa neoplasia è molto aggressiva e pertanto viene considerata una malattia sistemica. Sedi frequenti di metastasi sono i polmoni, le ossa e il midollo osseo. La polichemioterapia sistemica è il principale provvedimento terapeutico, spesso impiegato prima della chirurgia. Molti agenti chemioterapici sono efficaci, tra questi la doxorubicina, la ciclofosfamide e l'ifosfamide, l'etoposide, la vincristina e la dactinomicina. Il trattamento locale del tumore primitivo prevede la resezione chirurgica con preservazione dell'arto o la radioterapia. Se si attua un trattamento efficace, i pazienti con lesioni al di sotto del gomito o della regione mediana della gamba presentano una sopravvivenza a 5 anni dell'80%. Il sarcoma di Ewing è un tumore guaribile, anche in presenza di metastasi evidenti, soprattutto nei bambini di età inferiore ali anni. La chemioterapia ad alte dosi con supporto emopoietico può guarire gran parte dei pazienti con metastasi.

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