Neoplasie condrogeniche

 

appunti del dott. Claudio Italiano

cfr Le metastasi ossee, I tumori del tessuto osseo, i sarcomi

Le neoplasie ossee si suddividono in tumori primitivi e tumori secondari. Queste ultime lesioni sono certamente più  frequenti rispetto alle lesioni primitive, poichè differenti tumori, com'è risaputo, possono metastatizzare nel tessuto osseo (secondarismi ossei).

TUMORI CONDROGENICI

 Passiamo allora ad analizzare quali sono le caratteristiche dei tumori più propriamente cartilaginei e poi quelli più propriamente ossei e qui c’è subito una prima grossolana distinzione dei primi. In realtà non sono molte le entità nosografiche io mi limiterò a trattare le lesioni maligne.

 BENIGNI (60%):
 OSTEOCONDROMA
 CONDROMA
 CONDROBLASTOMA
 FIBROMA CONDROMIXOIDE

 MALIGNI (40%):

 CONDROSARCOMA PRIMITIVO
 CONDROSARCOMA SECONDARIO
 CONDROSARCOMA DE-DIFFERENZIATO

 Qui la prima grossa distinzione è nei criteri generali che riguardano la benignità o la malignità della lesione; i tumori cartilaginei ed ossei si comportano in due modi completamente diversi; i tumori cartilaginei per ben oltre la metà sono rappresentati da lesioni assolutamente banali cioè benigne (i condromi) che sono presenti in tutte le età della vita e che assumono un rilievo solo quando danno particolari problemi solo al follow-up. Danno dei problemi solo se sono polisindromici, vuol dire che generalmente questi condromi sono molti non ce n’è uno solo, sono multipli oppure riguardano delle ossa un po’ particolari ad esempio le piccole ossa della mano, le ossa del metacarpo o quelle falangee che ovviamente poi richiedono un’attenzione particolare anche per non ridurre l’attività funzionale di questi distretti e poi perché in realtà forse soltanto per questi è descritta una sindrome (es. S. di Maffucci, S. di Oliver). Sono delle sindromi che ad un certo punto possono consentire che questi condromi diventino condrosarcomi, evolvano in condrosarcomi; invece la varietà maligna dei tumori condrogenici è rappresentata dal condrosarcoma che va declinato in una forma primitiva (cioè comincia condrosarcoma d’inizio) ed in una forma secondaria (appunto post-sindromica). Quello che determina più interesse, più curiosità ma anche più allarme è il cosiddetto condrosarcoma de-differenziato. In realtà non stiamo facendo altro che declinare un tumore il condrosarcoma che nella gran parte è un tumore primitivo e lo stiamo in qualche modo graduando. Il nostro desiderio principale è quello di trovarci a fronteggiare un condrosarcoma di basso grado, in cui le manifestazioni morfologiche e citologiche ricordino il più possibile il corrispettivo della cartilagine ialina o di coniugazione perché questo ci dice insomma lo spostamento rispetto alla differenziazione e in questo tessuto specializzato è uno spostamento modesto. È pure vero il contrario nel senso che se questo tumore non è asportato completamente e la motivazione è legata al fatto che questo sia un tumore ubiquitario ma molto spesso sia un tumore dello scheletro assile (un tumore ad es. a localizzazione nel bacino: non è possibile in questo caso asportare complementamente tutte le lesioni e togliere pezzi di ileo o di ischio in tutta facilità. Sostanzialmente si interviene con un curettage rimuovendo la parte neoplastica con una sostituzione ad opera di azoto liquido, di cemento,  qualcosa che in qualche modo consenta l’attività funzionale. Quindi è altrettanto vero che non è inusuale che su queste lesioni ci sia una prima seconda o terza recidiva, sono tumori che magari durano nel tempo e purtroppo quando cominciano le recidive in realtà la differenziazione si modifica nel senso della de-differenziazione, i tumori tendono ad essere citologicamente sempre più aggressivi; finiscono per diventare condrosarcomi di alto grado e alla fine potremmo dire che diventano  sarcomi di alto grado. Le cellule perdono la loro caratteristica aggregazione a gruppetti e diventano cellule fusate magari con una matrice condroide di accompagnamento come è giusto che ci sia, ma sostanzialmente si passa a tumori de-differenziati. Anche in questo caso, anche il condrosarcoma oltre all’attenzione per lo scheletro assile (pur essendo ubiquitario), l’altro elemento che ci interessa è che si tratta di un tumore che si sposta verso l’età adulta; non c’è un condrosarcoma del bambino, non è descritto. Qui di nuovo se si va un po’ avanti negli anni, se si superano i 50 anni il condrosarcoma rientra nell’ambito delle neoplasie osteocartilaginee non rare; si dice che dopo il mieloma ci sia appunto questo condrosarcoma quindi è una neoplasia da tenere in considerazione.  Dal punto di vista macroscopico ha un caratteristico accrescimento a blocchi, a lobuli un po’ come fa la cartilagine normale e addirittura anche il colorito è simile, parliamo di un bianco traslucido/lucente legato appunto a questo aspetto mixoide. Spesso come si vede in questa parte inferiore di questa fotografia c’è assetto grigiastro/azzurrognolo che però non è altro che l’effetto traslucido che dà la cartilagine articolare in vivo nelle persone normali (aspetto cinerino anche nel normale). Ovviamente più aggressivo è, più esteso è, più la massa tende a diventare preda di fenomeni regressivi e assume l’aspetto bianco/lattaceo.

ISTOLOGIA

 Il tumore può apparire all’inizio pseudo capsulato come si vede sopra in quella banda di collagene, fatto di cellule piccole la cui caratteristica principale (pensando soprattutto ai condrosarcomi di basso grado) è quella di disporsi in piccoli blocchi di cellule, 3-4 cellule immerse in una matrice mixoide che ricordano molto da vicino i gruppi isogeni della cartilagine normale. Tutto sommato guardando non è che hanno tutte queste atipie, non hanno tutte queste mostruosità, sono forse più ipercromiche guardando bene non hanno una polarità; hanno una disposizione un po’ a casaccio, in modo irregolare spesso non sono a gruppi ma cellule isolate nel contesto di questa matrice neoformata. È chiaro che via via che il tumore cresce o recidiva e si de-differenzia succede che le cellule non sono più a gruppi, non sono più rotondeggianti ma tendono a diventare isolate assumono questo aspetto fusocellulare/allungato; cominciano a comparire in periferia delle strie di tessuto, si va a portare verso una forma sempre più de-differenziata spostandosi verso i sarcomi di alto grado.

Condrocita normale ed atipico

 Che queste cellule non siano quelle usuali lo possiamo anche stavolta dimostrare con l’aspetto ultrastrutturale, se osservate in alto c’è un condrocita normale, un condrocita che ha una morfologia assolutamente caratteristica isometrico ipocromico rotondeggiante, all’interno c’è una regolare distribuzione di organuli sia di RER che di mitocondri; invece andando a guardare una cellula di un condrosarcoma,la cosa che ci colpisce è che:

 Il nucleo ha un’irregolarità di profilo con una cromatina a grosse zolle a ridosso della membrana;

 Nel citoplasma c’è quello che si dice il deserto degli organuli. Scompare la capacità differenziativa, si riempie di vacuoli lisosomiali un modo per cui la cellula ci dice che è de-differenziata dal punto di vista della sua struttura e sostanzialmente ci dice anche che tendenzialmente si preparerebbe all’autofagia, alla morte. Questo è il condrosarcoma originario dove è ancora possibile vedere l’atteggiamento a piccoli gruppetti nel contesto di una matrice sostanzialmente mixoide-lassa; invece sulla destra per paragone il fronte di avanzamento di questa recidiva che è rappresentata da un sarcoma di alto grado: la matrice quasi non c’è più, c’è un’intesa proliferazione cellulare, le cellule sono molto più fitte e con questo atteggiamento fusato.

 CONDROSARCOMA

E' terzo per frequenza tra le neoplasie maligne dell’osso, primitivo nel 75% dei casi e secondario ad osteocondromi multipli, familiari. Età di mezzo ed anziani, rapporto M:F / 3:2. Il condrosarcoma è un tumore maligno, produttore di cartilagine; è il secondo tumore osseo maligno in ordine di frquenza e si ritiene possa rappresentare il 10-20% di tutti i tumori del sistema scheletrico. Nell'80% dei casi può essere primario, o secondario se insorgere secondariamente su lesioni si tumori benigni preesistenti o, addirittura, si possono repertare il condrosarcoma insieme a lesioni di basso grado di malignità. In genere le metastasi sono più lente ad attuarsi nel tempo e può capitare che il tumore si accresca fino a raggiungere dimensioni considerevoli ed estendersi tra i tessuti blandi. A cinque anni in genere il 50-75% dei pazienti sopravvive. La forma primaria si può attuare in uomini di 50-60 anni di età, mentre l'osteosarcoma è più facile che si abbia entro i 20-30 anni di età.
La prognosi è variabile e dipende dalla aggressività biologica del tumore. Il trattamento si base deve basarsi su una diagnosi precoce ed esatta attuata su una biopsia multipla ed estesa, attraverso un attento studio della localizzazione del tumore. A seguire il chirurgo deve operare una resezione completa con margini ampli della lesione, estesa ai tessuti ancora integri. La chemio e la radioterapia sono molto efficaci in questo tipo di tumori .
 Le sedi che predilige sono: bacino, spalla, coste, estremità superiori di femore ed omero. Una varietà che è più interessante conoscere e sapere del condrosarcoma e soprattutto perché fa un po’ eccezione rispetto a quello che abbiamo detto prima (ovvero primitivo sia nelle forme di basso che di alto grado che colpisce prevalentemente lo scheletro assile, prevalentemente le persone anziane), abbiamo questa varietà che è il condrosarcoma mesenchimale niente affatto facile da riconoscere. Questo tumore ha delle peculiarità:

  Colpisce i più giovani
 Ha una localizzazione specifica e peculiare spesso nella branca montante della mandibola
 Dà metastasi per vie linfonodali, per cui il quadro di esordio può essere un’adenopatia laterocervicale in realtà spia un condrosarcoma che va differenziandosi all’interno della nostra mandibola.
 

L’aspetto istologico è veramente difficile se non fosse per quei piccoli isolotti più chiari francamente condromi, perché tutto questo è un tumore a cellule fusate stavolta però con una cospicua componente vascolare. Queste cellule fusate si dispongono in maniera circonvoluta intorno a questi vasi un aspetto che noi definiamo “emangiopericitoma-simile” o “emangiopericitoma-like” perché ricorda molto da vicino una lesione che è più tipica delle strutture vascolari legate appunto alla proliferazione esterna. La presenza di quegli isolotti condroidi ci fa proprio da spia per la possibilità di trovarci proprio davanti a un condrosarcoma mesenchimale di una varietà come vi ho detto assolutamente particolare rispetto alla comune forma.

Fattori prognostici

I fattori prognostici più importanti per un condrosarcoma sono:
- Quale tipo di chirurgia è stata attuata e come sono stati trattati i margini delle lesioni. Se vi erano o meno metastasi ed in che grado si sono manifestati e se la chirurgia è stata condotta in maniera completa
- Localizzazione. Le lesioni localizzate nella pelvi sono le peggiori dal punto di vista prognostico, per la tardiva diagnosi e per la resezione molto difficoltosa.
 
- Il grado istologico del tumore è un fattore predittivo importante nel comportamento del tumore se esso sia o meno ben differenziato ed il grado
La determinazione del grado istologico è soggettiva, ma si tenta di avere dei metodi obiettivi che si possano basare su ricercva di sinitesi e del contenuto del DNA, citometria, marcatori molecolari (p53, MIB-1, src o ERB-1) proliferazione cellulare, citogenetica, istomorfometria e classificazione radiografica. Lee et al. osservarono una relazione significativa tra contenuto in DNA, aneuploidia e tasso di metastatizzazione.

Varianti del condrosarcoma.

Grado istologico

- grado 1, La graduazione si basa sulle caratteristiche delle lesioni; per es. i tumori che presentano molta cartilagine sono di basso grado e presentano la minore produzione di metastasi, crescita lenta e massima sopravvivenza, fino al 90% a 5 anni
- grado 2, producono meno cartilagine, sono più aggressivi e possono dare metastasi con più facilità
- grado 3.  Hanno un rischio assai elevato di dare metastasi, a 5 anni la sopravvivenza è del 40-50%. Un tipo di condrosarcome che tiene un rischio molto alto di dare metastasi è il condrosarcome di 3 grado o condrosarcome de-differenziarto. Si tratta di un tipo raro che si genera su una lesione benigna di cartilagine o su un condrosarcoma di basso grado. La prognosi per la sopravvivenza a 5 anni scende al 20-30%.
 

CONDROSARCOMA MESENCHIMALE

 Più comune in giovani adulti, si reperta nella mandibola, coste, ossa lunghe; di colorito roseo, consistenza molle con focolai di calcificazione. Può avere origine dentro l'osso ma anche nei tessuti molli. Possiamo avere istologicamente noduli di cartilagine benigna dentro un fondo di cellule rotonde poco differenziate che sembrano un emangiopericitoma

 Isolotti condroidi in varia fase differenziativa
 Pattern emangiopericitoma-like
 Metastasi (linfonodali; a distanza)

Condrosarcoma De-differenziato


E' un tipo raro di condrosarcoma di alto grado di malignità che origina a partire da un condrosarcoma di basso grado che ha recidivato a livello centrale o periferico e da una semplice lesione benigna cartilaginea. Rappresenta almeno il 15% dei condrosarcomi centrali ed il 4% dei condrosarcomi periferici.
Dal punto di vista clinico si comporta come un tumore maligno di alto grado di malignità con fratture patologiche, dolore, tumefazioni ed estensione ai tessuti blandi. Generalmente in paziente con età maggiori di 50 anni.

Istologia

All'esame istologico si caratterizza per cellule fusiformi che non è facile collegare con elementi di origine cartilaginea, attorno ad aree di condrociti neoplastici, con matrice di cartilagine ialina. Un sarcoma di alto grado a cellule fusiforme coesiste con un tumore condroide di basso grado; istologicamente si apprezzano aree con istiocitoma fibroso maligno, osteosarcoma o fibrosarcoma. Per la diagnosi anatomopatologica precisa si raccomanda di studiare le intere lesioni.

Il condrosarcoma de-differenziato è una lesione neoplastica purtroppo considerata più maligna del condrosarcoma anche per il fatto che può provocare metastasi a distanza con estrema facilità. In una revisione della Mayo Clinic è stato identificato in 8 pazienti su 68 sopravvissuti a 5 anni dopo la diagnosi iniziale. Solo il 5% di essi avevano sopravvissuto. Il trattamento deve essere, infatti, particolarmente aggressivo, avvalendosi di ampie resezioni chirurgiche o radicale e diagnosi precoce.

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