Neoplasie ossee dell'osso

 

appunti del dott. Claudio Italiano

cfr Le metastasi ossee, I tumori del tessuto osseo, i sarcomi

Le neoplasie ossee si suddividono in tumori primitivi e tumori secondari. Queste ultime lesioni sono certamente più  frequenti rispetto alle lesioni primitive, poichè differenti tumori, com'è risaputo, possono metastatizzare nel tessuto osseo (secondarismi ossei).

TUMORI OSTEOGENICI

 Passiamo ora invece ai tumori propriamente dell’osso e qui tutto quello che abbiamo detto per la cartilagine va completamente ribaltato. Quando noi parliamo dei tumori francamente del tessuto osseo dobbiamo pensare nei 4/5 dei tumori a un tumore maligno. Come poi vedrete il tumore maligno apparentemente viene descritto come un’unica entità; e per definizione dovremmo parlare del tumore osteogenico, dell’osteosarcoma ma come vedremo le modalità di accrescimento e anche la costituzione cellulare dell’osteosarcoma non sono cosi univoche come possono sembrare. Tralasciamo per il momento le modeste quote di tumori benigni, dei quali il più significativo è l’osteoma osteoide e concentriamo la nostra attenzione sull’osteosarcoma.

OSTEOSARCOMA

Secondo solo al mieloma in ordine di frequenza

 Produzione di matrice osteoide ad opera di cellule neoplastiche
 Presenza di stroma sarcomatoso
 Raro prima dei 5 anni; incidenza massima tra i 10 e i 25 anni
 Forme isolate o multifocali

SEDE  80% dei casi nella metafisi delle ossa lunghe e in ordine decrescente:

 Estr. inf. Femore
 Estr. sup. tibia
 Estr. sup. omero
 50% dei casi nel ginocchio
 Ossa del bacino
 mandibola
L’osteosarcoma è il secondo per incidenza, precede il condrosarcoma; è un tumore che ha delle caratteristiche peculiari, sia per quello che riguarda l’età: è tipicamente dell’età scolare, infantile (esiste anche un osteosarcoma dell’età adulta ed ha anche delle caratteristiche aggressive ma sono forme piuttosto rare generalmente connesse ad altri eventi). Altro elemento importante, è rappresentata dalla assoluta necessità di individuare una matrice osteoide neoformata: senza tale matrice osteoide non è possibile parlare di osteosarcoma. Ulteriore elemento importante per la sua identificazione è la spiccatissima preferenza per le ossa lunghe e soprattutto per alcune regioni, si dice che normalmente l’osteosarcoma per oltre il 50-60% dei casi si concentra nell’area del ginocchio (intendendo cioè l’estremità metafisaria del femore, l’estremità prossimale della tibia, il piatto tibiale e la rotula). Pazienti molto giovani che si lamentano di dolore osseo nella regione del ginocchio dovrebbero mettere in allarme il medico; subito a seguire in ordine di frequenza viene l’omero e in particolare la testa dell’omero al di sotto della quale ci possono essere delle localizzazioni.

Il tumore cresce partendo dall'interno dell’osso, si sviluppa dall’interno verso l’esterno con un aspetto caratteristico e purtroppo disastroso come si vede nella microfotografia alla vostra sinistra, dove si può notare da quell’aspetto bianco (interno dell’osso) che c’è un’infiltrazione che si chiama "a sole raggiante" come se le filiere di cellule neoplastiche fossero raggi solari in realtà sono le filiere di cellule neoplastiche che attraversano a tutto spessore il periostio e si vanno ad infilare nel tessuto circostante nelle strutture fasciali e muscolari. Oppure al contrario questo accrescimento determina un alone periosteale, questo guscio diventa sempre più sottile e ciò comporta un’interruzione dell’omero e quindi ad una frattura patologica (a volte primo segno della manifestazione dell’osteosarcoma). Il compito principale di fronte all’osteosarcoma conoscendo l’attività proliferativa e anche la tendenza penetrativa dell’osteosarcoma è quello di intervenire in modo tale da evitare che il tumore si faccia strada già a livello periosteale ma a maggior ragione all’interno della cavità articolare. Pensate cosa può accadere al ginocchio se il tumore colpisce fino a  infiltrare le strutture meniscali; in questo caso è evidente che purtroppo si può solo tentare di ridurre con la terapia radio-ablativa e anche con la terapia oncologica provando quindi a ridurre la massa. L’effetto finale sarà però un’amputazione ampia dovuta al coinvolgimento articolare, seguita da un confezionamento protesico. Non si tratta dell’asportazione di un astuccio osseo dove non ti poni il problema di collegare le parti con un materiale protesico. Per cui bisogna evitare di far diventare l’osteosarcoma extra-compartimentale, di farlo arrivare cioè alle articolazioni o di far infiltrare i tessuti molli.  L’estensione della neoplasia è di gran lunga superiore a quello che con l’imaging possiamo osservare, l’osteosarcoma analogamente a quanto visto con il sarcoma di Ewing dimostra un evidente disaccoppiamento tra imaging tradizionale e manifestazione anatomica reale. Dal punto di vista istologico ci dobbiamo aspettare che nella stragrandissima maggior parte dei casi è rappresentato da osteoblasti, cellule che sostanzialmente costituiscono il tessuto osseo e infatti la quasi totalità dei casi molto più del 50 % l’osteosarcoma è rappresentato da osteoblasti.

 

 Aspetti macroscopici dell'osteosarcoma

 Grado di distruzione dell’osso
 Tipo di differenziazione istologica predominante
 Consistenza differenziata
 Quadro di diffusione locale:  Penetrazione della corteccia con sollevamento del periostio; Estensione alle epifisi; Estensione alle articolazioni; Estensione ai tessuti molli adiacenti
Esistono però altre varietà decisamente più rare: in particolar modo il CONDROBLASTICO e il FIBROBLASTICO. La diagnosi si pone con l’aspetto morfologico certamente, ma non è cosi perché se ricordate cosa vi ho detto all’inizio non si fa la diagnosi di osteosarcoma se non c’è produzione di matrice osteoide neoplastica, la quale si presenta sempre qualunque sia la varietà dell’osteosarcoma. È proprio questa che ci fa fare la diagnosi, unitamente a tutto il contesto quindi clinica, imaging ecc. Ricordate però che l’aiuto principale è il riscontro di matrice osteoide inattiva non funzionante. Mostrando delle slide: Un classico aspetto dell’osteosarcoma osteoblastico e quindi non ci sorprende perché quelle aree rosse che vedete non sono altro che matrice, e si vede che non è organizzata, che non ha un profilo regolare. Parliamo di zolle separate però tutt’attorno ci sono proprio gli osteoblasti quelli che in qualche modo per come possono producono questa matrice funzionalmente inefficace. Questo invece se non avessimo l’aspetto rosaceo nel mezzo che occasionalmente diventa bluastro perché la matrice tende a mineralizzare (non funziona ma tende a mineralizzare); se noi avessimo soltanto le cellule da analizzare la prima cosa che ci viene in mente è la cartilagine di coniugazione, sembrano delle filiere di strutture cartilaginee. In realtà è una varietà condroblastica ma sempre di osteosarcoma, la natura della matrice osteide viene dimostrata con una colorazione specifica fatta proprio per identificarla e questa colorazione ci dice che tutto quello che si trova interposto tra le cellule è effettivamente matrice osteoide non funzionante. Un osteosarcoma fibroblastico si riconosce per le cellule fusate più o meno allungate, ma la diagnosi  la facciamo per la presenza di una sostanza rosea amorfa che è l’osteoide neoplastica. Come facciamo a dire che è neoplastica? Mettiamo a confronto in questa sezione di osteosarcoma quello che rimane di un pezzo di lamella in giallo ancora intatta e invece le modalità o meglio l’incapacità di assemblarsi delle fibre nell’ambito della matrice neoformata e quindi questa dispersione. Si vedono al microscopio elettronico a luce polarizzata dei frammenti di queste fibre collagene che evidentemente non riescono a assemblarsi tra di loro e non assemblandosi non danno struttura non facilitando una corretta mineralizzazione portando via via alla frattura patologica. É chiaro che il carico non è idoneo per queste ossa e si può documentare anche questo al microscopio elettronico infatti in cima nella fotografia vedete la regolarità con cui prendono rapporto le fibrille collagene con gli osteoblasti normali; mentre nella parte inferiore della terza microfotografia queste fibre collagene sono disposte come vogliono loro, prendono un impianto assolutamente anormale e non si assemblano con quello delle cellule vicine in questo modo di conseguenza non danno una mano a costituire la struttura funzionale efficace.

 

 Altre caratteristiche dell'osteosarcoma

  Metastasi ematogene precoci: polmoni (98%), ossa (37%), pleura (33%), cuore (20%)  Rare metastasi linfonodali (2%)  Sopravvivenza media a 5 anni: 20%  50% 

Fattori prognostici: dimensione, sede, grading, istologia, necrosi, multifocalità, frattura patologica Questi quadri di osteosarcoma sono quadri particolarmente drammatici: dopo la diagnosi di osteosarcoma, in seguito si presentano secondarismi al polmone, a qualche anno dalla diagnosi. Oggi fortunatamente la sopravvivenza all’osteosarcoma è molto migliorata anche perché i farmaci antiblastici ora funzionano molto meglio pur con degli effetti collaterali ma certamente sono migliori di quelli di 25 anni fa. Questi farmaci determinano una maggiore quantità di necrosi del tessuto neoplastico, ma sappiate che a 5 anni dalla diagnosi se non è preso in fase precoce il 50% dei pazienti muore; prima sopravviveva solo il 20% dei pazienti,  ora siamo al 50-60%. Parliamo di un grosso risultato ed è evidente che tanto più precoce è l’identificazione tanto maggiore è il risultato dal punto di vista prognostico.

VARIETÀ DI OSTEOSARCOMI

 SARCOMA POST-IRRADIAZIONE
 PAGET’s SARCOMA
 OSTEOSARCOMA TELEANGECTASICO
 OSTEOSARCOMA CENTRALE DI BASSO GRADO
 OSTEOSARCOMA SUPERFICIALE DI ALTO GRADO
 OSTEOSARCOMA PERIOSTEALE
 OSTEOSARCOME PARAOSTEALE

La malattia di Paget che è un’osteodistrofia dell’età del rachitismo; quello che si vede di più certamente sono gli osteosarcomi post-irradiazione; una volta nei giovani questi tipi di osteosarcomi erano legati al fatto che nelle iperplasie chimiche si procedeva a un’irradiazione delle strutture del torace (erano più frequenti quindi gli osteosarcomi dello sterno e delle coste). Oggi li abbiamo visti e li vediamo ancora a seguire gli incidenti nucleari: l’osteosarcoma ha avuto un picco non solo dell’incidenza ma anche dell’attività di studio a seguito dei due mega incidenti nucleari che hanno fatto sì che non tanto i bambini, quanto i moltissimi addetti e coloro che bonificavano l’aria si sono trovati a contatto con il materiale radioattivo che assolutamente determina anche nell’adulto la trasformazione della matrice osteoide normale in una neoplastica e quindi poi l’anticamera dell’osteosarcoma. Contrariamente a quanto abbiamo visto prima questo tipo di sarcoma (post-irradiativo) matrice ne fa poca, perché c’è moltissimo stimolo proliferativo; poca matrice e molte cellule, le quali hanno un aspetto allungato/fusato molto simili a un sarcoma di alto grado. Tutto questo spiega come mai questi tumori ahimè sono segnati da una grande mortalità. Nelle varietà che abbiamo visto prima, non ve le faccio vedere tutte, ma dobbiamo soffermarci su alcune in particola L’osteosarcoma telengectasico che è il più grave in assoluto. È contraddistinto a alcune caratteristiche: intanto la localizzazione è quasi esclusiva del ginocchio, la seconda motivazione è che dentro l’osteosarcoma teleangectasico il tumore si fa la strada per metastatizzare; all’interno c’è un reticolo di teleangectasie venose che hanno emissarie in uscita e che di fatto diventano le vie d’uscita delle cellule neoplastiche. Sono tumori che precocemente già all’atto della diagnosi hanno delle metastasi polmonari spesso anche plurime e bilaterali proprio per queste vie venose. Vedete che c’è proprio un groviglio di vasi, in basso a più forte ingrandimento vedete queste cellule che di nuovo hanno accanto queste zone/zolle di matrice osteoide; hanno una continuità molto evidente, osservate qua per esempio si vede soprattutto la presenza di questo grosso vaso che attraversa tutto il tumore e che di fatto si raccoglie tutte le cellule dell’osteosarcoma che ci sono li attorno e le porta a distanza.

OSTEOSARCOMA TELEANGECTASICO

  Lesione osteolitica  Porzione prossimale della tibia  Spazi ematici separati da setti contenenti cellule pleomorfe, altamente maligne  Prognosi peggiore  D.D. con cisti ossea aneurismatica

 Questo va distinto da un’altra lesione anch’essa molto vascolarizzata che c’è vicino al ginocchio che comporta un certo danno, danno da rimozione del tessuto osseo stiamo parlando della cisti aneurismatica dell’osso , relativa soprattutto ai giovani però ha una storia di traumatismo precedente. in generale porta a una riduzione soltanto di alcune parti dell’osso e la situazione si può risolvere con la sostituzione con del materiale protesico quindi ad opera di cemento o azoto liquido (quindi azione seppur distruttiva, benigna dal punto divista metodico). Questo è un altro esempio di un osteosarcoma condroblastico, dove sotto c’è sempre la matrice osteoide neoformata; purtroppo in questo caso stiamo guardando un tumore extra-compartimentale e nel passato di questi extra-compartimentali soprattutto nelle persone anziane nelle donne, la cosa che colpiva di più è che già radiologicamente si vedevano delle lesioni che sembravano attaccate all’osso. Parlavamo di lesione periosteale cioè che cresceva tutta intorno all’osso; grosse masse biancastre/lattacee che avvolgevano da una parte e dall’altra ovviamente a partenza dalla porzione interna del canale midollare con il solito accrescimento che poi questo accrescimento diventava un’estensione e in questi tumori la matrice è molta di più. Gli elementi che dobbiamo tenere a mente, che riguardano un po’ la storia biologica, abbiamo detto sono: cercare di coglierlo nella fase in cui è ancora piccolo, nella fase precoce quando è intracompartimentale, perché impedirebbe il coinvolgimento dei tessuti molli, delle articolazioni e ridurrebbe il numero di metastasi a distanza (metastasi prima polmonari ma che via via vanno altrove anche ad altre porzioni di segmenti ossei). Non fa eccezione anche questo segue la via ematica ma colto in fase più precoce e con i nuovi farmaci per fortuna la prognosi a 5 anni va migliorando. Nel quadro della classificazione iniziale (insieme ai tumori a piccole cellule, a quelli condrogenici, a quelli osteogenici) c’era un piccolo capitoletto rappresentato dal cosiddetto istocitoma fibroso maligno, un tumore maligno a partenza dagli osteociti. Oggi questo nome è stato accantonato e si parla di sarcoma pleomorfo. È un tumore che ha un aspetto lattaceo, ha rapporto sia con la m. di Paget sia con l’opzione delle radiazioni ed è anche un tumore caratterizzato dalla distruzione della corticale dell’osso; anch’esso è un tumore della maturità. Vi faccio vedere per l’aspetto istologico, presenta delle cellule che non sono solo fusate, molte mischiate tra di loro e alcune di queste sono plurinucleate. Non è sorprendente trovare cellule multinucleate perché i macrofagi sono spesso multinucleati e stiamo parlando della stessa famiglia. Questo aspetto istologico caratteristico ricorda moltissimo quello che avevamo visto nel mieloma. Vedete come le lamelle sono aerose, tarlate, smangiate; a più forte ingrandimento scopriamo che ci sono molte più cellule giganti e non si tratta di osteoblasti ma di osteociti (svolgono anch’essi una funzione tipica, sono i grandi digestori/spazzini).

SARCOMA PLEOMORFO

 (ex istocitoma fibroso maligno)  1% dei tumori maligni ossei  Lieve prevalenza per sesso maschile e IV decade  Relazione con corpi estranei, infarti ossei, M. di Paget, radiazioni  Metafisi ossa lunghe (60%), cranio, mandibola, sacro  Osteolisi con distribuzione corticale  Qui di nuovo la diagnosi differenziale si fa perché stavolta la matrice osteoide non c’è, non c’è mineralizzazione ma soprattutto abbiamo anche qui la possibilità di utilizzare per gli osteociti un marcatore specifico che è il CD68. In buona sostanza se ci mettiamo in mano alcuni marcatori come CD20, CD68, CD99 riusciamo a dimostrare anche dal punto di vista dell’immunoistochimica anche i tumori relativamente poco frequenti come questo. Questo è per farvi vedere come è ridotta all’osso la classificazione di staging (stadiazione). Perché mentre noi in tutti gli altri tumori misuriamo le dimensioni della neoplasia o i livelli di infiltrazione; qui in realtà quello che ci interessa è dentro l’osso o fuori dall’osso ovvero è compartimentale o extra-compartimentale, possiamo dire sostanzialmente che avremo un tumore che sarà T1 se è dentro l’osso o T2 se è uscito all’osso. L’unica altra cosa che ci interessa, visto che l’N non è rilevante, sono le metastasi M1 se ci sono M0 se non ci sono. La stadiazione clinica poggia di solo questi due aspetti, solo su questo si fa la classificazione dei tumori dell’osso. È rimasta quindi l’ultima parte che riguarda le lesioni più frequenti che senza tema di smentita sono rappresentate dalle metastasi. Questo non è affatto sorprendente; è chiaro che, per la sua distribuzione, il tessuto osseo rappresenta, subito dopo il polmone e il fegato, il terzo distretto di distribuzione/ di arrivo proprio per le caratteristiche del suo microcircolo. Non è sorprendente che ci sia una localizzazione di tumori maligni che possono venire da qualsiasi organo e distretto. È pesante e anche un po’ inutile analizzare tutti i tumori che possono dare in via secondaria metastasi alle ossa perché in realtà nei fatti potremmo dire che tutti i tumori teoricamente lo possono fare. Ci concentriamo per questo solo su alcuni tumori che definiamo appunto osteofili perché hanno una spiccatissima tendenza ad andare verso l’osso e mettiamoci pure che questi tumori ahimè sono anche i tumori più frequenti. Penso al carcinoma della mammella nella donna, al carcinoma della prostata nell’uomo, penso al carcinoma del polmone e poi a seguire il carcinoma del rene e poi della tiroide (almeno alcune forme): come vedete sono neoplasie estremamente comuni, alcune delle quali vengono diagnosticate proprio in forza della primitiva manifestazione della lesione intraossea (soprattutto carcinoma prostatico, renale che danno segno prima con la metastasi e solo successivamente con la neoplasia diretta). Che tipo di segno daranno a livello osseo? Quello che può succedere nella maggior parte dei casi sarà l’osteolisi, l’osteorarefazione: l’osso appare elettro-lucente, diciamo più nero però sappiamo che queste metastasi osteolitiche non sono le uniche esistono delle metastasi in cui aumenta il bianco e non il nero c’è un’osteo-apposizione di tessuto patologico e guarda caso c’è anche in questi casi la possibilità di avere fratture patologiche (nonostante le lesioni vengono definite osteoblastiche). Anche questa volta è sostanza, struttura assolutamente non idonea al carico.

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