Neoplasie ossee, non dell'osso ma nell'osso

appunti del dott. Claudio Italiano

cfr Le metastasi ossee, I tumori del tessuto osseo, i sarcomi

Le neoplasie ossee si suddividono in tumori primitivi (cioè propri dell'osso)  e tumori secondari (cioè che derivano dalla metastatizzazione di altre neoplasie). Queste ultime lesioni sono certamente più  frequenti rispetto alle lesioni primitive, poichè differenti tumori, com'è risaputo, possono metastatizzare nel tessuto osseo (secondarismi ossei). Oggi, rispetto al passato, l’approccio ai tumori ossei, specialmente a quelli primitivi, è notevolmente cambiato: di fronte a un sospetto clinico di neoplasia ossea si procede ad accurata imaging ed all'esecuzione di biopsie incisionali. Le indicazioni alla biopsia trovano riscontro nel fatto che spesso si può attuare una terapia prevalentemente di tipo citoriduttivo, perché talora una “exeresi” (asportazione chirurgica) della porzione ossea affetta dalla neoplasia può comportare notevoli complicazioni, per cui  l’idea è quella di attuare cure che possano ridurre il più possibile il danno sul segmento osseo, cercando di limitare la quota da asportare e soprattutto cercando di rendere compatibile il segmento rimanente con le eventuali strutture di tipo protesico che possono essere impiantate.

Altro aspetto caratteristico delle neoplasie ossee è rappresentato dal fatto che dal punto di vista istogenetico derivano dai componenti propri dell’osso e della cartilagine, mentre in realtà altre neoplasie che sono presenti nell’osso e si sviluppano nell’osso dal punto di vista epidemiologico hanno un rilievo superiore delle neoplasie del tessuto osteocartilagineo propriamente detto. Per cui mentre noi abbiamo la necessità di documentare nelle neoplasie la presenza di matrice cartilaginea o la presenza di una matrice osteoide neoformata, sappiamo che ci sono tutta una serie di neoplasie in cui dobbiamo andare a ricercare altrove i segni clinici della neoplasia in quanto non c’è la produzione né di matrice osteoide né di sostanze di derivazione cartilaginea. Pertanto una lesione ossea va ricercata in una fase quanto più precoce possibile proprio perché molte di queste neoplasie danno dei segni extra ossei/extra-articolari. Un altro elemento fondamentale consiste nel condurre un prelievo in corrispondenza dell’osso e della cartilagine con tecniche particolari:  non potendolo fissare in formalina, occorre piuttosto procedere verso una progressiva demineralizzazione e decalcificazione dell’osso attraverso sostanze decalcificanti una delle più note è l’acido formico all’1% ma anche l’EDTA, per poi allestire delle sezioni istologiche in modo regolare.

Una volta che la diagnosi è stata fatta e la terapia attuata, compresa magari un'exeresi chirurgica che coinvolge porzioni anche significative dell’apparato osteoarticolare, è opportuno procedere a una sorta di mappatura delle lesioni per determinare quanto efficace è stata la terapia. Per esempio, nel caso di un'estesa neoplasia ossea va saggiato  se il trattamento pre-chirurgico (generalmente misto sia radioterapico che antiblastico) ha prodotto una necrosi della neoplasia, con riduzione della massa neoplastica e contestualmente quindi ha ridotto la capacità di dare metastasi.

Altro elemento è la grande aggressività extra-compartimentale e la contestuale dimostrazione di una metastasi a distanza, per cui talora il primo filtro sarà a livello polmonare.

 Classificazione pratica delle neoplasie ossee

 Facendo riferimento al mieloma multiplo, sarcoma di Edwing, linfoma maligno non Hodgkin possiamo affermare che pur non essendo neoplasie ossee a partenza ossea in senso stretto, pur tuttavia cogliamo che di questi 3 tumori  che questi più che essere tumori dell’osso sono tumori nell’osso, nel senso che ci stanno dentro, ci crescono bene. Sono le sedi in cui si manifestano con carattere reciduo.

CLASSISICAZIONE TUMORI A PICCOLE CELLULE:

 Mieloma multiplo
 Sarcoma di Ewing
 Linfoma maligno non Hodgkin

Vediamo adesso il più comune tumore dell’osso in assoluto, ben più comune delle lesioni della cartilagine e del tessuto osseo stesso è rappresentato dal MIELOMA MULTIPLO. Interessa ben più di un terzo di tutti i tumori ossei, addirittura quasi la metà dei tumori maligni che ci sono nell’osso, va conosciuto quindi perché è la più frequente tra le neoplasie maligne dell’osso. Altro aspetto importante ai fini diagnostici è l’età del paziente, delle prime manifestazioni e delle sedi che sono fortemente indicativi; sostanzialmente è difficile pensare che un paziente che ha meno di 40 anni abbia un mieloma, proprio perché quest’ultimo è caratteristico dell’età avanzata (dei 50-60 anni). L’altro elemento estremamente caratteristico è che questo tumore si presenta invariabilmente con delle lesioni osteolitiche, cioè lo svuotamento della struttura dell’osso ed in particolare delle ossa piatte. Di nuovo la sede diventa elemento di riferimento perché le localizzazioni tipiche del mieloma sono la teca cranica, lo sterno, le coste, le vertebre cioè lì dove abbiamo ossa piatte. Gli altri elementi fondamentali sono legati al fatto che, se consideriamo l’istogenesi, la cellula di origine  non ha niente a che vedere con una cellula di origine ossea o cartilaginea, perché il tumore è costituito da una proliferazione monomorfa di plasmacellule. In realtà si tratta di  plasmacellule largamente immature spesso sono elementi plasmocitoidi, plasmablasti ecc. ricordano in qualche modo le plasmacellule, e questa proliferazione produce una serie di effetti collaterali:

a) Le plasmacellule producono una quantità elevata di citochine, di catene leggere di immunoglobuline monoclonali che sono dal punto di vista funzionale assolutamente inefficaci e quindi l’immunità umorale di questi pazienti è ridotta, non funziona ( è uno dei primi segni che spinge il paziente ad andare dal medico, sono pazienti che lamentano infezioni ricorrenti anche banali). Quest’eccesso di immunoglobuline poi viene filtrato in realtà è come se avessimo una proteinuria costante che porta poi alla proteinuria di Bence Jones.

b) L’accumulo di proteine finisce per determinare un’amiloidosi, una deposizione di sostanza amiloide anche in corrispondenza delle lamelle ossee che sono vistosamente alterate e frammentate.

c) Le lamelle alterate determinano un altro elemento d’esordio che è la frattura patologica. C’è infatti la possibilità che questo tumore in assoluto silenzio clinico si svegli improvvisamente con una frattura

d) Essendoci un’immunità umorale non funzionante, i meccanismi dell’immunosorveglianza tendono ad essere completamente alterati: questo è il motivo per cui i pazienti con mieloma multiplo spesso sviluppano una seconda neoplasia. Queste seconde neoplasie in generale sono fastidiose nel senso che sono piuttosto aggressive (es.carcinoma del pancreas, carcinoma delle vie biliari extraepatiche), tumori che già di per sé sono in condizioni di determinare l’exitus del paziente. I rischi di un paziente con mieloma sono quindi numerosi, come voi potete immaginare tutte queste proteine che vengono filtrate dal rene a lungo andare determineranno un’insufficienza renale (quando faremo la patologia renale scopriremo che esiste un rene grinzo amiloidosico perché la quantità in eccesso di amiloide non si ferma solo all’osso danneggiato ma se ne va nel rene determinando prima l’incremento delle infezioni ricorrenti e saprofitiche e poi una seconda neoplasia. Le lesioni si determinano nell’osso proprio per questa iperattività delle plasmacellule che iperproducono sostanze proteiche di natura per lo più immunoglobulinica non efficace che finiscono per stimolare a loro volta una varia gamma di interleuchine tra cui i TNFalpha: tutte queste sostanze svolgono un’azione attivante nei confronti degli osteoclasti, è questo l’anello di congiunzione che ci porta a capire come mai questa lesione si sviluppoi nell'osso. In buona sostanza succede che quell’equilibrio che si deve avere tra il rimodellamento osseo e la giustapposizione di osso, di osteoide e di matrice mineralizzata in realtà si squilibra, c’è una iperattivazione degli osteoclasti che chiaramente determinano un bilancio negativo rispetto al riassorbimento osseo. Questo è il motivo per cui nelle radiografie spesso si apprezzano lesioni osteolitiche che vengono definite anche nummulari, a forma di moneta. Queste lesioni sono dovute all’azione degli osteoclasti che vanno ad erodere le lamelle. La sede più comune è la teca cranica, sempre per l’iperattivazione degli osteoclasti. Nel corrispettivo istologico dovremmo aspettarci un’organizzazione del tessuto osseo, e in realtà vediamo che le lamelle sono soltanto a destra, ormai ridotte in periferia e tutto il resto è sostituito da una proliferazione uniforme di plasmociti. Guardandole a più forte ingrandimento che siano plasmacellule si nota anche di più non tanto e solo per l’aspetto perché è evidente il nucleo che si polarizza e lateralizza nella cellula, viene descritta la cromatina nucleare a ruota di carro ma l’altro aspetto che ci colpisce è che questo citoplasma è blu, violetto fortemente basofilo proprio perché ha questa grossa produzione di sostanze proteiche che finiscono per essere immagazzinate all’interno del citoplasma. Questo eccesso di basofilia del citoplasma è indice neanche tanto indiretto di iperattività sintetica delle proteine che effettivamente corrisponde a ciò che queste plasmacellule fanno. Ovviamente quando il quadro è più diffuso è estremamente semplice, in altri casi può essere più difficile nel senso che soprattutto nelle persone anziane in cui c’è stata una parziale trasformazione del midollo giallo in midollo meno funzionante può capitare di trovare degli elementi in forma di infiltrato sparso (piuttosto che in forma di infiltrato diffuso) in mezzo alla componente di tessuto adiposo giallo ed in questi casi ci possiamo aiutare con un marcatore specifico delle plasmacellule che ci consente di identificarle con un’evidente reattività citoplasmatica che è il CD138. Nell’istologia quello che possiamo vedere di nuovo è non solo la presenza della lamella che ha tutti i margini assolutamente irregolari e frastagliati, ma quello che ci colpisce di più, al di là della quota di plasmacellule che qui sono presenti, sono queste cellule più grosse gli osteoclasti ; cellule attivate che sulla spinta delle plasmacellule si dispongono attorno alle lamelle e cominciano a mangiarsele fino ad arrivare alla frattura; c’è una deposizione di sostanza amiloide;  infatti  la sostanza amiloide si rivela con il rosso Congo,  una colorazione in streaming assolutamente caratteristica dà questo colore rosso aranciato, spesso nelle strutture perivascolari nel tessuto interstiziale c’è una vera e propria deposizione in regione ossea. Ovviamente l’amiloide si può anche dimostrare con la luce polarizzata ma oggi più spesso la diagnosi di amiloide si fa con la biopsia del grasso periombelicale che è molto più facile da prelevare; ed è sufficiente avere delle strutture rosso congo positivo della zona periombelicale, strutture interstiziali per fare diagnosi. È rimasta la curiosità di capire se effettivamente questa iperproduzione di proteine all’interno di queste cellule sia documentata non solo dal punto di vista cromatico con la basofilia ma se si può avere una contezza che ciò è successo dal punto di vista strutturale, per questo si vuole correre ad un’analisi ultrastrutturale di questo tumore (andando a fare la microscopia elettronica non a fini diagnostici ma a fini di approfondimento/di studio o anche a volte per avere la verifica di quello che si sospettava), possiamo cosi vedere che accanto al nucleo c’è un’enorme quantità di RER con moltissimi ribosomi che rappresenta l’officina aperta giorno e notte. A lungo andare questo materiale che si accumula dentro le cellule cerca di farsi spazio, e la cellula gli fa assumere una caratteristica distribuzione a impronta digitale; quindi questi profili del RER è come se si avvolgessero tra di loro a simulare la forma dell’impronta digitale. Cosi facendo diventa necessario procedere a un vero e proprio impacchettamento/impilamento di queste proteine secondo una struttura periotica dando luogo alla formazione di questi cristalloidi geometrici rappresentati da pseudo-triangoli, rettangoli in cui però se guardate bene in basso dentro questo triangolo c’è un’assoluta tecnicità perché via via che vengono portate là dentro queste proteine vengono fatte ripiegare sempre allo stesso modo. Le strutture secondarie e terziarie si assemblano tra di loro e l’esito finale è quello di avere molte più proteine all’interno delle cellule occupando uno spazio minore; ovviamente riusciamo a togliere lo spazio superfluo e impostiamo una logica di periodicità che ci dice che all’interno c’è una grossa quantità di immunoglobuline impacchettate seppur funzionalmente non idonee.

Nel MIELOMA MULTIPLO avremo:

 Picco di immunoglobuline monoclonali
 Proteinuria di Bence-jones
 Deposizione pluridistrettuale di amiloide
 Fratture patologiche
 Aumentata suscettibilità alle infezioni
 Aumentato rischio di seconda neoplasia
Questo è dunque il tumore più frequente e più comune nell’osso. Nell’ambito però dei tumori a piccole cellule ci sono altri tumori anche questi con provenienza tutt’affatto diversa da quella del tessuto osteocartilagineo. Sia il sarcoma di Ewing che il linfoma non Hodgkin sono tumori estremamente rari, a differenza del mieloma che è frequente; sono nell’ordine del 5-6% non di più dei tumori maligni dell’osso. Anche stavolta soprattutto per il SARCOMA DI EWING ci tornano utili le informazioni sull’età, perché cosi come per il mieloma che è in assoluto una neoplasia della maturità, con la stessa certezza possiamo dire purtroppo invece che il sarcoma di Ewing è una neoplasia dei giovani per non dire dei bambini; al di sopra dei 20 anni è praticamente una neoplasia sconosciuta a meno che non sia extra-scheletrico ma questa è una neoplasia ancora più rara. Essendo un tumore dei giovani spesso è accompagnato da una traslocazione dimostrabile a livello cromosomico 11-22; dal punto di vista istogenetico è un tumore neuroendocrino ovvero prende origine dalle cellule della cresta neurale che nella loro migrazione, invece di andare dove dovrebbero, finiscono dentro l’osso. Si tratta di cellule piccole sicuramente ma come vedremo anche queste sono cellule fittamente stipate, cellule che hanno un’elevata frazione di crescita e come tale sono cellule che diciamo non riescono a portarsi appresso una quota di neoangiogenesi tumorale e quindi sono cellule che molto spesso si accompagnano a delle aree di necrosi (quella caratteristica è “a festone”). Il clinico infatti ci chiede dopo il trattamento di verificare quanto si sono estese, quanta parte del tumore sono riuscite queste aree a sostituire. È un tumore praticamente che ha una distribuzione ubiquitaria, riguarda ogni genere di porzione ossea (mentre nel mieloma avevamo visto che prediligeva le ossa piatte), tende però a favorire però la localizzazione nelle ossa lunghe, non solo degli arti inferiori anche dell’avambraccio tanto per dirne uno. Possiamo definirlo quindi una lesione ubiquitaria, diffusa a rapido accrescimento. Qui abbiamo un primo elemento di valutazione (che vedremo anche più avanti nell’osteosarcoma il tumore maligno dell’osso propriamente detto) che conferisce un ulteriore importante significato, ed è l’indagine di imaging perché in fondo in questi casi soprattutto all’atto della prima diagnosi l’imaging diventa non solo per noi ma anche per i clinici, per tutti un aspetto morfologico macroscopico. In qualche modo dobbiamo immaginare e rappresentare l’aspetto macroscopico di questa neoplasia attraverso quello che l’imaging ci consente, questo è vero perché altrimenti ogni volta dovremmo avere l’arto in mano, dovremmo avere un depiazzamento o fare un’amputazione, tutte condizioni che si cerca di evitare a maggior ragione perché parliamo di soggetti in età scolare ed adolescenziale. Si lavora per fare in modo che l’exeresi sia la minima possibile ed eventualmente ci sia la sostituzione di quella porzione o con un osso da reimpiantare o con del materiale protesico. Il tumore riesce a infiltrare e superare questo strato di periostio e di nuovo l’osso cerca di limitarlo con un’altra apposizione). Più eventi di questi succedono meno è resistente l’osso e di conseguenza è più facile che avvenga la frattura patologica ma capite anche che se si apetta la frattura patologica quel materiale che c’è sotto il periostio esce dall’osso lo supera quindi il tumore diventa extra-compartimentale.  Peggio ancora è la situazione da questo lato quello che non riuscivamo a cogliere è che da questa porzione cominciano delle vere e proprie discontinuità dell’osso; l’osso è completamente cancellato. Il tumore è partito dall’interno del midollo ma tutto il periostio è stato completamente distrutto e anche le porzioni circostanti sono state portate via; si parla infatti di escissione a blocco, si porta via tutto il distretto con i muscoli attaccati con le fasce attaccate. Perché? È ovvio, il tumore è molto avanzato; sono comunque delle condizioni che non dovremmo vedere perchè questo tumore si dovrebbe diagnosticare prima di arrivare a questo stadio. In caso contrario, purtroppo,  queste situazioni comportano estese mutilazioni e come voi intuite sono difficilissime da far accettare ai bambini ai ragazzi, figuratevi ai familiari. Il nostro compito deve essere ridurre il quanto possibile l’asportazione. Dunque le cose principali che abbiamo detto sono:

 Il disaccoppiamento tra l’imaging e il quadro reale che poi emerge

Necessità di verificare con molta attenzione queste aree di necrosi

che sono l’effetto di una scarsa vascolarizzazione quindi di un difetto della vascolarizzazione.  Vedete come la lesione che all’inizio sembrava piccola all’interno del canale poi si espande diventando una lesione polipoide che infiltra diffusamente tutto il tessuto circostante e vedete anche nell’altra foto tutte quelle porzioni che sono più scure all’interno dei corpi vertebrali dimostrano la diffusione poliostotica (sostituzione di tessuto osseo con il tumore). Possiamo trovare le cellule piccole fittamente stipate con una modesta quota vascolare e l’altro elemento interessante è la presenza di questi elementi piccoli con queste necrosi nastriformi, a fascia, a banda proprio perché la struttura vascolare non riesce a stare appresso al tumore che è fatto da cellule rotonde, piccole e tutte uguali che molto spesso contengono al loro interno dei granuli di glicogeno. Questi granuli noi li possiamo anche documentare attraverso una colorazione isto-chimica che è la FAS reazione che vi da guardando la diapositiva con uno sviluppo in verticale in cima si vede l’equivalente ematossilina-eosina, al centro di quel campo ci sono almeno 4 o 5 mitosi achiliche che dicono quanto è aggressivo il tumore e sopra invece il corrispettivo colorato in FAS e dentro le cellule c’è questo piccolo spolverio di colore rosso-magenta che non sono altro che i granuli di glicogeno. Si vede di più nelle varietà che abbiamo dall’altro lato in cui le cellule assumono in partenza questo aspetto a cellule chiare e poi in realtà il rosso ci dice che ci sono questi granuli dentro. Volendo fare una verifica sull’aspetto prettamente strutturale che ci siano questi granuli dentro vediamo in questa diapositiva che i piccoli puntini neri non sono altro che dei micro-aggregati di glicogeno che sono quelli appena dimostrati con il colore rosso. Oggi tra l’altro questo tumore lo identifichiamo molto bene perché per questo tumore neuroendocrino maligno abbiamo un marcatore che è rappresentato dal CD99. Abbiamo l’opportunità per molti di questi tumori senza arrivare alla necessità di condurre un’indagine ultrastrutturale che è una cosa molto più costosa, che necessità anche parecchio tempo etc. possiamo fare direttamente se abbiamo il sospetto il CD99, ovviamente nell’ambito del ragionamento clinico detto prima: il paziente giovane, localizzazione nelle ossa lunghe e con queste caratteristiche di un danno radiologico apparentemente minimo e poi con una serie di marcatori tra cui CD99 e cosi via. Resterebbe da analizzare per completare l’argomento dei tumori a piccole cellule il LINFOMA NON HODGKIN. Ora è evidente che qui parliamo di linfomi primitivi dell’osso anche se il 99% dei linfomi sono primitivi dei linfonodi, sono linfomi nodali. Non siamo nella localizzazione ossea di un linfoma in generale ma è una primitiva localizzazione ossea. Il paziente non ha null’altro se non la lesione ossea. È sempre a piccole cellule ma stavolta non è neuroendocrino non è fatto da plasmacellule ma è fatto dai linfociti B ed anche questo non è affatto sorprendente perché la gran parte dei linfomi (anche quelli nodali) è rappresentata dai linfociti B e il linfoma dell’osso non fa eccezione. L’aspetto caratteristico di questi tumori è che molto spesso hanno un esordio strano ed inusuale come ad esempio la compressione midollare perché si realizza una vera e propria osteolisi di una o più porzioni delle vertebre e l’altro aspetto caratteristico è quello macroscopico che noi definiamo a pesce bollito o “fishflesh” perché ha un aspetto molle, biancastro, lattaceo che contrasta fortemente con la natura rigida robusta del tessuto osseo specifico. Caratteristicamente cosa fa un linfoma? E' come se cancellasse l’osso:  ricorda molto da vicino un osteomieloma; perché il tumore ha un’azione di aggressione diretta e al solito un’iperproduzione di citochine che al solito mettono in movimento il riassorbimento osseo per cui queste porzioni di osso si riducono e si estende solamente il clone neoplastico e che sia un clone neoplastico bidiffuso. Anche in questo caso abbiamo un marcatore che è il CD20, un qualcosa che certamente si va ad aggiungere a quello che è un sospetto clinico una dimostrazione radiologica uno studio istologico morfologico tradizionale per completare la diagnosi.

Trattamento chirurgico
Il trattamento chirurgico delle lesioni di colonna deve prevenire (osteosintesi preventiva) o trattare (osteosintesi con chiodi o placche +/- cemento; protesi tumorali) le fratture patologiche. Nelle lesioni con crollo dei corpi vertebrali tecniche mininvasive quali la cifoplastica sono indicate per ripristinare l'altezza del corpo vertebrale ed evitare ulteriori crolli. Se vi è invece interessamento del midollo può essere indicata la laminectomia e la stabilizzazione vertebrale. Localizzazione di mieloma in D12 con collasso del corpo vertebrale; trattamento con cifoplastica.Localizzazione di mieloma in D12 con collasso del corpo vertebrale; trattamento con cifoplastica. Localizzazione di mieloma in D12 con collasso del corpo vertebrale; trattamento con cifoplastica.

Radioterapia
La radioterapia va sempre associata alla chirurgia ed è il trattamento di scelta delle lesioni solitarie che non siano a a rischio di frattura patologica. La radioterapia è anche utile perché agisce sul dolore o riesce a ridurre la compressione su strutture vitali quali visceri o midollo.

Chemioterapia:
La chemioterapia sistemica (ciclofosfamide, melphalan e cortisone) è indicata nelle lesioni multiple con interessamento sistemico. Nei pazienti più giovani viene attualmente utilizzato un trattamento ad alte dosi con autotrapianto di midollo.

LINFOMA MALIGNO NON HODGKIN

  7% dei tumori ossei maligni
 Lieve prevalenza nel sesso maschile
 Interessamento vertebrale con compressione midollare
 Osteolisi ed osteosclerosi
 Macroscopicamente fish-flesh
 Origine B-cellulare
 Pattern diffuso
 Pleomorfismo cellulare (immunoistochimica)
 

In questo modo abbiamo sgombrato il campo da questa prima parte di classificazione oggettivamente di comodo per cui ci siamo dovuti allontanare dal criterio che più ci interessa che è isto-genetico, per cercare di mettere insieme cose diverse tra di loro tumori che hanno istogenesi completamente diversa ma che sono rappresentati da piccole cellule con una distribuzione a carattere omogeneo e diffuso.

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