appunti del dott. Claudio Italiano
cfr Le leucemie
Nella LMC l'obiettivo della terapia è ottenere una prolungata e durevole emopoiesi non neoplastica non clonale, il che implica l'eradicazione di tutte le cellule contenenti il trascritto BCR-ABL.
Una risposta ematologica può essere:
a) completa, se la conta dei globuli bianchi <10000/μl, morfologia normale, Emoglobina
e conta piastrinica normali
b) Incompleta se la conta dei globuli bianchi >10000/μl
Risposta citogenetica, % di Percentuale di metafasi midollari con t(9;22)
a) Completa 0
b) Parziale <35
c) Bassa 36-85
d) Assente 85-100
Risposta molecolare Presenza di trascritto BCR-ABL alla RT-PCR
a) Completa Trascritto assente
b) Incompleta Trascritto talvolta presente
Una possibile linea di trattamento per una LMC di nuova diagnosi prevede:
Il trattamento iniziale chemioterapico viene attualmente riservato ai casi in cui è necessario abbassare rapidamente la conta dei globuli bianchi, oppure per attenuare i sintomi o per ridurre una splenomegalia sintomatica. L'idrossiurea, un inibitore della ribonucleotide riduttasi, consente un rapido controllo della malattia. La dose iniziale è di 1-4 g/die e deve essere ridotta fino alla metà a mano a mano che la conta leucocitaria si riduce del 50%. Purtroppo, le remissioni citogenetiche dopo l'uso di l'idrossiurea non sono frequenti.
Il busulfan, un agente alchilante che agisce sui progenitori cellulari precoci, ha un effetto più prolungato. Tuttavia non si raccomanda il suo impiego a causa dei gravi effetti collaterali. Questi sono rappresentati da mielosoppressione, fibrosi polmonare e sindrome simil addisoniana.
L' imatinib o STI 571 (Glivec) ed il Dasatinib sono agenti antineoplastici di nuova concezione che appartengono ad una categoria di nuovi farmaci spesso detti "a bersaglio (target) " o "biologici " o ancora "intelligenti ".
Caratteristiche peculiari e
vantaggiose di questi nuovi farmaci sono:
- l'azione selettiva su particolari substrati delle cellule tumorali,
- la modesta insorgenza di effetti indesiderati anche nel caso di impiego
prolungato nel tempo,
- la possibilità di essere somministrati, in alcuni casi (come nel caso del
Glivec), per via orale mantenendo il paziente in ambito ambulatoriale,
- la possibilità di utilizzo in associazione con terapie tradizionali.
In particolare il Glivec (il cui nome non commerciale è imatinib o STI 571 dove
STI sta per Signal Transduction Inhibition, ossia inibizione della trasduzione del
segnale), è una piccola molecola in grado inibire l'attività sia della tirosin chinasi
associata al recettore c-Kit (espresso dai tumori stromali dell'apparato gastroenterico
inoperabili o GIST) sia della tirosin chinasi che viene attivata quando si verifica
la traslocazione cromosomica del gene Bcr-Abl che è all'origine della leucemia mieloide
cronica.
Potente e intelligente, proprio per la strategia mirata che usa per colpire selettivamente le cellule tumorali, il Glivec ha rappresentato una nuova speranza nella lotta contro alcune malattie per cui non esistevano altrimenti possibilità terapeutiche.
Risale al marzo 2000 la prima volta in cui il Glivec è stato usato sui GIST con risultati tanto straordinari che il caso finì su una delle più autorevoli riviste internazionali di medicina, il New England Journal of Medicine : una donna finlandese trattata con la nuova molecola era guarita in poche settimane. Il Glivec venne approvato nel 2001 negli USA dalla FDA (Food and Drug Administration), con una procedura di registrazione accelerata, che si concluse in poche settimane. L'iter registrativo accelerato, che rappresentò un record di velocità nel panorama delle terapie oncologiche, fu accettato perché il Glivec venne riconosciuto come farmaco salvavita, capostipite di una nuova era.
L'impiego del Glivec è diventato in questi
anni un modello di riferimento, quasi una bandiera nella lotta contro il cancro
e le leucemie. A poco più di cinque anni di distanza, le evidenze disponibili hanno,
infatti, confermato l'importante attività e la buona tollerabilità di questo farmaco
nella stragrande maggioranza dei pazienti trattati.
Il trapianto allogenico è l'unica terapia in grado di guarire la LMC e, quando possibile, è il trattamento di scelta. Esso tuttavia è complicato da una percentuale elevata di mortalità precoce legata alla procedura del trapianto. In genere il successo del trapianto è evidente nel tempo, mentre in prima battuta anche la sola chemioterapia sembra una terapia ottimale per quanto concerne la sopravvivenza a breve termine nei soggetti che non è possibile candidare al trapianto. Se venivano valutati solo i pazienti a basso rischio (con i criteri di Sokal), il vantaggio in termini di sopravvivenza del trapianto allogenico si osservava dopo 6 anni.
L'esito del trapianto
dipende da molti fattori, fra cui:
1) il paziente (cioè l'età e la fase di malattia);
2) il tipo di donatore (singenico, cioè gemello monozigote, oppure allogenico HLA-compatibile,
ovvero consanguineo o non consanguneo).
Interferoni
Quando il trapianto allogenico non è possibile, il trattamento di scelta è rappresentato
dalla terapia con IFNa.
Gli interferoni sono un complesso gruppo di proteine naturali prodotte dalle cellule eucariotiche in risposta a virus, antigeni e mitogeni. Sono state identificate tre distinte specie di interferoni: IFNalfa, -beta, e -gamma. Sebbene per la sperimentazione clinica sia divenuta disponibile un'ampia varietà di interferoni, la maggior parte dei dati è stata prodotta impiegando le preparazioni di IFNa. Gli interferoni hanno potenti effetti biologici di carattere pleotropo che coprono uno spetto di proprietà antivirali, microbicide, immunomodulatorie e antiproliferative.
Gli interferoni si siano dimostrati in grado di ridurre l'espressione di numerosi oncogeni e citochine, ma anche di intensificare l'espressione del fattore 1 di regolazione dell'interferone (un attivatore di trascrizione con attività antioncogenica), di molecole di adesione e dei geni di istocompatibilità.
Gli interferoni hanno anche dimostrato di essere capaci di inibire l'angiogenesi e indurre una risposta immunitaria di tipo cellulare. Sebbene la ricerca di laboratorio abbia rilevato che gli interferoni possono esercitare un ampio spettro di effetti, manca tuttora una chiara conoscenza sui loro meccanismi d'azione. Gli studi iniziali sull'IFNa nel trattamento della LMC erano basati sull'uso di singolo farmaco e di un singolo braccio nel tentativo di determinare la dose efficace, la popolazione di pazienti che avrebbe tratto vantaggio dal trattamento e la tossicità.
Una relazione fra dose di IFNa e qualità di risposta divenne chiara dopo alcuni studi. Si scoprì che la dose efficace era pari a 5 milioni di unità/die per via sottocutanea. Si scoprì inoltre che il trattamento con IFNa era efficace solo se iniziato entro il primo anno dalla diagnosi. L'esperienza con l'IFNa suggerisce che la suddivisione dei pazienti in sottogruppi IFNa-sensibili e IFNa-resistenti è fortemente correlata al tempo trascorso dalla diagnosi e alla prognosi stabilita al momento della diagnosi.
Durante la terapia con IFNa i pazienti sviluppano effetti collaterali sia acuti che cronici. Gli effetti collaterali acuti (sintomi simil-influenzali) compaiono precocemente nel corso del trattamento. La maggior parte dei sintomi simil-influenzali risponde al paracetamolo e la tachifilassi si sviluppa entro 1-2 settimane.
Le reazioni croniche, come affaticamento e letargia, perdita di peso, mialgie e artralgie, insorgono nella metà circa dei pazienti e possono richiedere una riduzione della dose. I pazienti riferiscono anche tosse, gocciolamento nasale e secchezza della cute. Di rado si sviluppano trombocitopenia immunitaria e anemia. Inoltre, la terapia a lungo termine è stata associata a effetti collaterali tardivi di tipo autoimmunitario (come l'ipotiroidismo) e, occasionalmente, a fenomeni autoimmunitari generalizzati. I più importanti effetti collaterali persistenti nei pazienti con LMC trattati con IFNa sono di ordine neurologico.
Tutti i pazienti trattati con IFNa sono soggetti a una qualche tossicità neurologica, di cui il sintomo più comune è la letargia. Fin nel 20% dei casi i pazienti presentano effetti collaterali neurologici tali da compromettere la qualità della vita e ridurre la capacità di svolgere regolari attività come il lavoro a tempo pieno. Inoltre, alle dosi terapeutiche, non è rara negli uomini l'impotenza. Nel tentativo di modificare gli effetti collaterali, si sta sperimentando attualmente il possibile ruolo di farmaci antidepressivi come l'amitriptilina cloridrato. Inoltre, poiché è stato dimostrato che l'IFNa ha effetti simili a quelli degli oppioidi e un antagonista degli oppioidi, il naloxone, modifica i cambiamenti indotti dall'IFNa sia in vitro che in vivo, presso l'M.D. Remissioni ematologiche si ottengono generalmente entro i primi 1-2 mesi dall'inizio della terapia con IFNa.
Alcuni pazienti mostrano tuttavia un quadro di risposta ciclico, con conte periferiche caratterizzate da picchi (progressivamente più bassi) e nadir, per un periodo di mesi. L'incremento delle conte che si verifica durante le fasi cicliche nei primissimi mesi di terapia non dovrebbe essere scambiato per una forma di resistenza alla terapia. Risposte citogenetiche si ottengono entro i primi 12-18 mesi e in studi a singolo farmaco e a singolo braccio esse sono state osservate nel 26% circa dei pazienti. Studi randomizzati fra IFNa e chemioterapia hanno rilevato che entrambe le modalità di trattamento sono efficaci nell'ottenere remissioni ematologiche.
vedi leucemia mieloide cronica